Замедленные воспалительные реакции на филлеры на основе гиалуроновой кислоты: обзор литературы и предлагаемый алгоритм лечения

Справочная информация и цели: Существует широкое разнообразие мнений относительно контроля замедленных воспалительных реакций (ЗВР) на филлеры на основе гиалуроновой кислоты (ГК). Множество подходов заставило авторов провести обзор в отношении контроля и лечения ЗВР, а также сформулировать терапевтические руководящие принципы для этой цели.Материалы и методы: Обзор литературы был выполнен через базы данных, такие как PubMed с использованием ключевых слов, включая филлеры ГК и осложнения, отложенные последствия использования филлеров ГК и терапия, реакции мягких тканей и кожные реакции на филлер и контроль. Кроме того, обследование, состоящее из вопросов, касающихся контроля и лечения ЗВР, было направлено 18 врачам с опытом выполнения инъекций филлеров в мягкие ткани в 10 странах. Их ответы и рекомендации были проанализированы и обсуждены участниками дискуссии.

Результаты: Шестнадцать участников дискуссии выступили за антибиотикотерапию в качестве основного лечения ЗВР, в частности, двойную антибиотикотерапию - фторхинолон вместе с тетрациклином или макролидом в течение 3-6 недель. Большинство воздержалось от использования внутриочаговых или системных стероидов, за исключением случаев формирования рубцов или неподдающихся лечению реакций. Внутриочаговая гиалуронидаза была рекомендована 13 участниками дискуссии; однако, некоторые предпочли ожидание с наблюдением в течение 48 часов - 2 недель до ее применения, и в тех случаях, когда антибиотики не привели к улучшению состояния.

Заключение: Был достигнут консенсус и предложен четкий простой пошаговый алгоритм лечения ЗВР.

Введение:

Замедленные воспалительные реакции (ЗВР) на филлеры на основе гиалуроновой кислоты широко обсуждаются на многих конференциях, а также в научной литературе. Недавнее израильское обследование проиллюстрировало значительные различия в их определении и контроле.1 Цель нынешнего исследования состоит в том, чтобы сформулировать четкий простой пошаговый подход к терапевтическому контролю ЗВР.

Методы

Анкета, состоящая из открытых вопросов, касающихся контроля и лечения ЗВР, была направлена 18 врачам с опытом выполнения инъекций филлеров в мягкие ткани в 10 странах. Анкета исследования была одобрена институциональным советом медицинского центра Тель-Авива в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, а согласие участников было представлено в письменной форме. Первые вопросы касались демографических данных, включая специальности отвечающих, количество лет, в течение которых они выполняли инъекции филлеров ГК, количество шприцев на 1 мл, используемых в неделю, и среднее число ЗВР, с которыми они сталкивались, в год. Вторая часть анкеты была направлена на оценку их подхода к лечению ЗВР. Врачам было предложено указать варианты лечения, в том числе пероральные антибиотики, пероральные кортикостероиды, внутриочаговые кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутриочаговая гиалуронидазп, внутриочаговый 5-фторурацил (5-ФУ), терапию кортикостероидами или ингибитором кальциневрина, лазерную терапию и иссечение. Специалистов также просили указать точное название препарата(ов), дозу и продолжительность лечения, а также добавить любые комментарии и советы, которые они могли бы рекомендовать. Наконец, им было предложено указать простой алгоритм с конкретными рекомендациями по лечению. Последние три вопроса касались повторяющихся эпизодов ЗВР, последующих инъекций филлера после таких реакций, а также мер предосторожности, принятых во избежание ЗВР.

Результаты

На вопросник ответили 18 врачей, в том числе 14 дерматологов, 1 пластический хирург и 3 косметолога. Недостающие данные или информация были добавлены путем прямой переписки с конкретными врачами. Среднее количество лет опыта выполнения инъекций филлеров на основе ГК составило 17,88±5,86 (диапазон: 7-29). Среднее количество шприцев с инъекциями ГК (1 мл) в неделю составило 46,83±25,43 (диапазон: 15–90). Среднее количество ЗВР в год составило 6,94±4,59 (диапазон: 2-15).Шестнадцать из 18 экспертов согласились с тем, что антибиотики должны применяться в качестве основной терапии, и 11 из них считают, что требуется двойная антибиотикотерапия, в то время как пять выступили за монотерапию. Среди тех, кто предпочитает монотерапию, основным антибиотиком был тетрациклин, макролид или фторхинолон. Эти антибиотики были выбраны из-за их широкого спектра действия, а также за их противовоспалительные свойства. Кроме того, участники дискуссии, выступавшие за использование одного антибиотика, считали, что двойная антибиотикотерапия может вызвать псевдомембранозный колит. Схемы основной антибиотикотерапии включали доксициклин 100 мг ежедневно в течение 1 месяца, миноциклин 100 мг ежедневно в течение 2-4 недель, азитромицин 500 мг три раза в день в течение 3-6 недель, или амоксициллин/клавулановая кислота 875 мг два раза в день в течение 2-4 недель. Следует отметить, что три респондента подчеркнули сопутствующее использование пробиотиков, когда они назначали долгосрочное лечение антибиотиками. Кроме того, три врача отказались от применения клиндамицина или амоксициллина/клавулановой кислоты из-за риска развития бактериальной резистентности. Участники дискуссии, поддерживающие применение двойной антибиотикотерапии, рекомендовали сочетать фторхинолон (то есть ципрофлоксацин) либо с тетрациклиным (то есть миноциклином), либо с макролидом (например, кларитромицином, азитромицином). Фторхинолоны, макролиды и тетрациклины были рекомендованы из-за их противовоспалительных свойств. Подходы к лечению антибиотиками включали режим приема ципрофлоксацина 500 мг два раза в день и миноциклина 100 мг ежедневно или кларитромицина 500 мг два раза в день в течение 3-6 недель, или азитромицина 500 мг ежедневно в течение 3 дней в неделю (и 4 дня перерыва) в сочетании с левофлоксацином 500 мг ежедневно в течение 5 дней в неделю (и 2 дня перерыва дня) в течение 3-6 недель. Один из участников группы рекомендовал двойную антибиотикотерапию из 14-дневного курса клиндамицина (300 мг три раза в день) с ципрофлоксацином (500 мг два раза в день). Один из участников дискуссии не поддержал использование фторхинолонов из-за риска разрыва сухожилий, а также недавних сообщениях о разрыве аневризмы аорты.

Системное кортикостероидное лечение ЗВР вызвало значительную дискуссию среди участников. Пять из 18 участвующих врачей посоветовали избегать использования кортикостероидов в целом при лечении ЗВР. Наиболее цитируемые причины: маскировка симптомов, инфекция при прекращении приема кортикостероидов, зависимость от системного использования кортикостероидов, а также хорошо документированные побочные эффекты системных кортикостероидов. Только три участники поддержали лечение с низкой дозой (0,5-0,75 мг/кг) или короткий/средний по продолжительности курс системных кортикостероидоа в качестве основной терапии (например, курс преднизона 40 мг ежедневно в течение 7-21 дней с последующим снижением дозы). Десять участников дискуссии считали, что роль системных кортикостероидов в лечении ЗВР зависит от тяжести и степени воспалительной реакции и не рекомендовали их использование при формировании рубцов или при реакциях, не поддающихся лечению. Один из участников дискуссии выступил за только краткосрочное использование 20-40 мг преднизолона в течение 3 дней без снижения дозы, но в сочетании с антибиотиками. Одиннадцать врачей согласились с тем, что использование желудочных протекторов (H2-блокаторы или ингибиторы протонного насоса) показано при введении системной кортикостероидной терапии.

Внутриочаговое введение 5-ФУ отдельно или в сочетании с внутриочаговыми кортикостероидами в качестве основной терапии было поддержано двумя из участников дискуссии, один эксперт отклонил их использование, а остальные 15 рекомендовали их использование каждые 2-4 недели до устранения в сложных случаях. Использование внутриочаговой гиалуронидазы для удаления филлера мягких тканей в качестве основной терапии поддержали 13 из 18 участников дискуссии. Однако трое из них рекомендовали наблюдение от 48 часов до 14 дней до инъекции гиалуронидазы, и использовать ее только тогда, когда начальный курс антибиотиков не привел к улучшению. Два эксперта заявили, что они не повторяют инъекции внутриочаговой гиалуронидазы более двух раз в 2 недели. Те, кто выступили за использование гиалуронидазы, указали, что ее использование поможет разрушить кластер гиалуроновой кислоты и окружающие очаги воспаления для потенциального повышения эффективности антибиотикотерапии. Пять участников дискуссии воздержались от использования внутриочаговой гиалуронидазы в качестве основной терапии для сохранения пользы филлера для мягких тканей. Дозировка гиалуронидазы также обсуждалась среди участников дискуссии. Десять участников рекомендовали использовать 50-250 единиц или более, если это необходимо, в зависимости от размера и числа ЗВР, в то время как пять рекомендовали использовать 30 единиц гиалуронидазы только через 24-48 часов после начала антибиотикотерапии.

Шестнадцать участников дискуссии согласились с тем, что терапия при повторяющихся эпизодах была бы такой же, как и при первоначальном эпизоде. Четыре участники дискуссии предложили перейти от антибиотиков к системным кортикостероидам в случае рецидива эпизода.

Рекомендации участников

Группа участников предложила следующий терапевтический подход для лечения ЗВР. Лечащий врач должен сначала подумать о том, могут ли узелки, появляющиеся после инъекций филлеров на основе ГК, уменьшиться спонтанно, не доставляет ли их размер боль или доставляет минимальную боль, или, наоборот - большие ли они (обычно >0,5 см), болезненные, отечные и эритематозные. Для первых используется подход с наблюдением, тогда как вторые считаются ЗВР и требуют вмешательства. Следует учитывать, что небольшие и непродолжительные отечные узелки часто наблюдаются в связи с кратковременным заболеванием или после него (например, вирусными инфекциями или стоматологическими процедурами) и имеют тенденцию к спонтанному заживлению.Второй шаг в оценке ЗВР - это проверка наличия или отсутствия флуктуаций при пальпации. Для флуктуирующих узелков выполняется ультразвуковое исследование мягких тканей, наряду с разрезом и дренированием. Необходимо взять пробы на посев. После выявления флуктуаций основная терапия ЗВР должна включать антибиотики. В группе экспертов разделились мнения относительно соответствующей схемы антибиотикотерапии, но большинство предпочитает двойную терапию - из фторхинолона (например, ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в день) либо с тетрациклином (например, доксициклином или миноциклином 100 мг в день), либо с макролидом ( например, кларитромицином 500 мг 2 раза в день) в течение 3–6 недель. Важно отметить, что пациенты должны быть проинформированы о недавней корреляции, которая была обнаружена между ципрофлоксацином и аневризмами аорты.Кроме того, ципрофлоксацин не следует принимать с молочными продуктами, и настоятельно рекомендуется лечение пробиотиками, чтобы предотвратить инфекции, вызванные Clostridium difficile в результате длительного использования антибиотиков. Кроме того, пять из участвовавших экспертов рекомендуют избегать использования амоксициллина/клавулановой кислоты или клиндамицина для лечения ЗВР, за исключением случаев инфекций полости рта или стоматологических инфекций.Растворение филлера с помощью внутриочаговой гиалуронидазы может быть отложено на срок от 24 часов до 2 недель после начала лечения антибиотиками, если только не была введена более резистентная ГК (например, Vycross), и в этом случае внутриочаговую гиалуронидазу необходимо вводить как можно раньше. В каждый узелок следует вводить 30–300 единиц гиалуронидазы. Предпочтительно использовать тонкую иглу с малым калибром (например, 18 или 21G), чтобы нарушить инкапсулированную структуру филлера. Последующее растворение с помощью внутриочаговой гиалуронидазы с увеличением дозировки следует повторить через 2–3 недели; однако инъекции гиалуронидазы следует ограничить 2–3 циклами.Внутриочаговые стероиды отдельно или в сочетании с 5-FU и физиологическим раствором/лидокаином можно рассматривать в качестве второго типа терапии. Для предотвращения атрофии следует использовать низкие дозы внутриочаговых кортикостероидов. Группа рекомендует использовать комбинацию триамцинолона (10–20 мг/мл), 5-FU и 1% физиологического раствора или лидокаина в соотношении 1:1:1. Также подчеркивается необходимость осторожности при инъекции кортикостероидов в периорбитальные очаги.Большинство участвовавших экспертов рекомендовали воздерживаться от использования системных кортикостероидов, за исключением случаев чрезвычайно воспалительного или обезображивающего отека и плотных узлов. Когда назначаются пероральные стероиды, рекомендуется доза от низкой до средней и краткосрочный или среднесрочный режим (например, 0,5–0,75 мг/кг/день в течение 7–21 дня с постепенным снижением дозы).

Насколько нам известно, в современной литературе не рассматриваются вопросы о том, как врач должен подходить к лечению рецидивов ЗВР, или риску таких рецидивов. Группа ответила на два дополнительных вопроса, с которыми врачи могут столкнуться в своей повседневной практике. Во-первых, следует ли врачам выбирать другую терапевтическую схему, если пациент возвращается с повторным эпизодом через несколько месяцев после лечения предыдущего эпизода. Вторая проблема - как следует проводить инъекции в будущем: например, следует ли использовать ту же технологию или торговую марку филлера в одном и том же месте инъекции и насколько длительным должен быть интервал относительно начальной реакции? Отвечая на первый вопрос, 16 из 18 членов группы согласились, что они будут лечить повторяющиеся эпизоды так же, как и первоначальные эпизоды. Трое из них, однако, заявили, что они внесут незначительные изменения, такие как начало лечения стероидами, увеличение дозы внутриочаговой гиалуронидазы или использование смеси внутриочаговых стероидов/5FU/лидокаина. Отвечая на второй вопрос, группа единогласно согласилась, что они будут выполнять будущие инъекции, но с оговоркой в пользу выбора другой технологии филлера ГК или филлера без ГК, такого как гидроксиапатит кальция, в то время как три члена группы вместо этого выбрали пересадку жировой ткани. Рекомендуемое время ожидания перед выполнением следующей инъекции составляло от 3 месяцев до 1 года после ремиссии на участках, отличных от тех, где произошла ЗВР, наряду с выполнением процедуры с сопутствующей стероидной терапией. Восемь экспертов посоветовали использовать меньшие количества ГК, не превышая в сумме 1 куб. см или более 0,1 куб. см на тестовый участок для первой повторной инъекции после ЗВР.

Заключение

В литературе существует множество самых разных мнений относительно лечения ЗВР. Наши опрошенные специалисты подчеркивают необходимость создания простого и единообразного алгоритма  для врачей, вводящих инъекции, которые столкнулись с ЗВР.

При наличии флуктуаций: УЗИ, дренаж, пробы на посев

При отсутствии флуктуаций: двойная антибиотикотерапия в течение 3-6 недель

1. Фторхинолон (например, ципрофлоксацин 500 мг х2/день)

И 

2. a. Тетрациклин (например, миноциклин 100 мг 1 раз в день в течение 3-6 недель) 

Или

2. b. Макролиды (например, азитромицин 250 мг 2 раза в день в течение 6 дней, 4 дня перерыв; или кларитромицин 500 мг 2 раза в день) 

Если через 2–3 недели улучшения не произошло

- Внутриочаговая гиалуронидаза , 30-100 ед/узелок - Внутриочаговые кортикостероиды ** (низкая доза, например, 10 мг/мл триамцинолона ацетонида)

- Внутриочаговый 5FU:кортикостероиды:физиологический раствор или лидокаин 1% в соотношении 1:1:1. 

В устойчивых случаях/при появлении рубцов

Преднизон перорально 0,5-0,75 мг/кг/день в течение 7-21 дня с постепенным снижением дозы. 

При рецидиве:

 Биопсия - исключение воспалительных состояний, не связанных с ЗВР, и соответствующее лечение 

Если филлер неизвестен, добавление красителя Альциановый синий для помощи в диагностике биопленки по сравнению с гранулемой инородного тела. 

И

Посев тканей и ПЦР для выявления атипичной бактериальной или небактериальной инфекции и соответствующее лечение 

Иммуносупрессивные средства / лазерная терапия / хирургическое удаление 

* Может назначаться через 24 часа - 2 недели после антибиотикотерапии, а последующее введение внутриочаговой гиалуронидазы можно повторить через 2-3 недели.

** Для лечения ЗВР, связанных с Vycross, внутриочаговая гиалуронидаза считается основным препаратом вместе с двойной антибиотикотерапией. 

*** Можно повторять каждые 3-4 недели. Проявлять осторожность при лечении периорбитальной области.

MAT-40917

Ссылка на оригинальный текст - https://www.dovepress.com/delayed-inflammatory-reactions-to-hyaluronic-acid-fillers-a-literature-peer-reviewed-fulltext-article-CCID