Дослідники затримують початок аміотрофічного бічного склерозу (АЛС) у лабораторних моделях

Brain, Volume 143, Issue 3, March 2020

Анотація

"Аміотрофічний латеральний склероз - це смертельна хвороба, що є результатом дегенерації моторних нейронів у корі та спинному мозку.

Гіперрезистентність кортикалу є характерною ознакою аміотрофічного латерального склерозу і супроводжується зниженням внутрішньокортикального гальмування.

Використовуючи електрофізіологічні патч-фіксаторні записи, ми виявили, що інтервалурони парвальбуміну є гіпоактивними в пізній до симптоматичної моделі миші SOD1 * G93A при аміотрофічному латеральному склерозі.

Ми виявили, що за допомогою адено-асоційованого вірусу, опосередкованого доставкою хіміогенетичної технології, спрямованої на підвищення активності інтернейронів у шарі 5 первинної моторної кори, ми змогли врятувати внутрішньокоркове гальмування та зменшити гіперзбудливість пірамідних нейронів.

Підвищення активності інтернейронів у шарі 5 первинної моторної кори було ефективним для затримки настання моторного дефіциту аміотрофічного латерального склерозу, уповільнення прогресування симптомів, збереження популяцій нейронів та збільшення тривалості життя мишей SOD1 * G93A.

У сукупності це дослідження дає нове розуміння патогенезу та лікування аміотрофічного латерального склерозу."

Група дослідників під керівництвом вчених з Університету Торонто (U of T) затримала початок аміотрофічного бічного склерозу (ALS) у мишей.

Вони обережно оптимістично оцінюють, що результат у поєднанні з іншими клінічними прогресами вказує на потенційне лікування АЛС у людини.

Загально відома як хвороба Лу Геріга, АЛС викликається переродженням і втратою нейронів, які керують м'язами. Не існує ліків від АЛС, який наразі страждає від 2500 до 3000 канадців.

"Наш експеримент глибоко затримав хворобу, запобігаючи переродженню нейронів в корі головного мозку", - каже Мелані Вудін, професор кафедри клітинної та системної біології (CSB) в штаті Торонто і співавтор дослідження опубліковані нещодавно у Brain .

"Це затягнуло типові симптоми АЛС, такі як погіршення рухових навичок та зниження ваги. Це також збільшило виживаність".

Результат був досягнутий на мишах, які мали ту саму мутацію гена (SOD1), яку виявили у деяких хворих на ALS людини. Дослідники орієнтували нейрони в руховій корі - області мозку, яка контролює м’язи - за допомогою інженерного білка, призначеного для виправлення дисбалансу в нейронах, який називається гіперзбудливістю.

Нейрони спілкуються один з одним за допомогою синаптичної передачі, яка передбачає як вивільнення хімічних нейромедіаторів, так і електричну активність", - пояснює Вудін. "Це спілкування може бути збудливим або гальмуючим. Збудження - це як педаль газу у вашому автомобілі, а гальмування - педаль гальма. Занадто багато газу і ви швидше з дороги; занадто багато гальму, і ви нікуди не їдете. Так , щоб правильно їхати, потрібен баланс між обома ".

У здоровому мозку баланс між збудженням і гальмуванням забезпечує належну роботу мозку - дозволяє нам вирішувати математичні задачі, витягувати спогади та відчувати емоції. Але занадто велике збудження в нейронах мозку може призвести до таких неврологічних порушень, як судоми, епілепсія, невропатичний біль, розлади спектру аутизму, шизофренія та АЛС.

Незважаючи на те, що носії мутації генів людини SOD1 виявляють виражену гіперезбудливість кори за десятиліття до початку ALS, не було зрозуміло, що це причина дегенерації нейронів. "Ми раніше знали, що в області мозку, яка контролює рух, був дуже глибокий дисбаланс між збудженням і гальмуванням", - каже Вудін. "Але це не сказало нам, чи викликала ця гіперзбудливість появу симптомів".

«Тепер ми знаємо, - каже Вудін. "У мишей ALS, що мають мутацію SOD1, підвищена збудливість в руховій корі є причиною виникнення захворювання".

Шлях до потенційного лікування у людини

"Результат важливий, тому що він показує шлях до потенційного лікування у людей", - каже Вудін, який також є деканом факультету мистецтв і наук Торонто.

Оптимізм, що результат може врешті-решт призвести до лікування у людей, підкріплюється тим, що він включає досягнення, які ще мають бути використані разом, але доведені самостійно.

Вудін та її колеги поєднують прогрес у вірусних технологіях з революційною технікою нейронауки під назвою хіміогенетика. Білки, які змінили їх структуру, були введені мишам через вірус і доставлені нейронам у первинній моторній корі.

Хіміогенетика рятує здоров'я молекулярної мережі (рожевого кольору), яка оточує нейрони (зелені) в лабораторних моделях. Вчені застосували методику для затримки виникнення симптомів ALS. Кредит: Університет Торонто

Потрапивши там, їх активували фармацевтичним препаратом, але таким, який не дозволений для використання у людей. Однак інші вчені продемонстрували, що препарат під назвою клозапін, який дозволений для використання у людей для лікування певних психічних розладів, також може активувати білок.

"Відкриття клозапіну було зміною гри для нашої роботи", - каже Вудін. "Це виявило чіткий шлях клінічного перекладу, якого просто не було, коли ми вперше розробили свою гіпотезу".

І хоча в поточному дослідженні використовувалася хіміогенетика, вона в даний час не використовується у людини частково через проблеми в доставці хіміогенетичного «інструменту» до потрібних нейронів. Але новаторство, яке запровадили доктор Лорн Зінман та доктор Агессандро Абрахао, пропонує багатообіцяючу альтернативу.

Зінман і Абрахао проводять тестування неінвазивної процедури для доставки терапевтичних засобів до рухової кори пацієнтів з АЛС. Мозок захищений природним бар'єром, який запобігає виникненню таких хвороботворних мікробів, як бактерії та віруси, але також запобігає терапії - ліки та білки.

За допомогою нової методики бар'єр мозку крові може бути тимчасово та безпечно відкритий для доставки білка в цільові ділянки мозку.

Зінман, співавтор статті, керує клінікою АЛС в Центрі наук про здоров'я в Сонібруку і є доцентом університету Торонто. Абрахао - доцент кафедри медицини в штаті Торонто і доцент в Сонібруку.

"Цей прогрес у зменшенні гіперезбудливості кору може мати великий вплив на лікування АЛС у людини", - каже Зінман. "Потрібно набагато більше роботи, але цей прогрес показує велику обіцянку до шляху припинення цієї хвороби".

За словами доктора Девіда Тейлора, віце-президента з досліджень ALS Canada, "Незважаючи на те, що як верхні моторні нейрони в корі, так і нижні рухові нейрони в організмі вироджуються в АЛС, значна частина досліджень на сьогоднішній день ігнорувала роль верхніх моторних нейронів ».

"Надмірна активність верхніх моторних нейронів може стати важливим фактором захворювання, і робота професора Вудіна зосередилася на новому способі стимулювання сусідніх нейронів, які можуть гальмувати цю ненормальну біологію", - каже Тейлор.

"Ці результати на мишах з АЛС є захоплюючими, і, сподіваємось, це колись може бути стратегією лікування, випробуваною на клінічних випробуваннях на людях".

Список літератури

Sahara Khademullah et al, Cortical interneuron-mediated inhibition delays the onset of amyotrophic lateral sclerosis, Brain (2020). DOI: 10.1093/brain/awaa034
Journal information: Brain