ОДНО ВЕЩЕСТВО — РАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВА?

То, что одно и то же действующее вещество не подразумевает одинаковые свойства и эффект препаратов разных производителей, хорошо заметно на примере противоэпилептических средств. Там есть отдельная проблема перехода, например, с оригиналов на дженерики (и обратно), что может проявляться в учащении судорожных припадков (снижение терапевтического действия) и увеличении побочных эффектов. В случае с эпилепсией — всё очень серьёзно даже при небольшой разнице, поэтому этот вопрос и обсуждается активно. У NHS есть специальные рекомендации насчёт лекарств, которые должны в первую очередь рассматриваться для назначения в виде оригиналов, а не дженериков, и например, карбамазепин и фенитоин там относят к первой категории (противоэпилептических средств в плане лечения эпилепсии), то есть когда необходимо тщательно рассматривать существующие данные о терапевтической эквивалентности между вариантами. У FDA есть «Orange book», в которой также собраны данные о возможной взаимозаменяемости лс (на русском аналогичной информации нет).

Это то, что стоит иметь в виду про любые дженерики, глядя на картинки о «более дешёвых аналогах». Воспроизводимые препараты могут отличаться от оригинального степенью очистки сырья в процессе получения самого действующего вещества, технологией производства, соотношением стереоизомеров (про это отдельный интересный разговор), составу и строению наполнителей, упаковкой препарата, условиями его хранения и ещё рядом неочевидных моментов. Дело в том, что когда компания выводит новое лс на рынок, существует такая штука — патентная защита. То есть производитель вкладывает деньги в разработку вещества, его доклинические испытания, в исследование его фармакокинетики, эффективности и безопасности. Это колоссальные траты, которые должны окупиться — тут всё понятно. Самое интересное начинается, когда срок патентной защиты подходит к концу, и другие компании получают право на воспроизведение препарата и его продажу. Обычно сами патенты оформлены и доступны в достаточно общей форме: например, многие добавки там не указаны конкретно и подразумевается, что это может быть ряд веществ с некой общей структурой, в стадийности получения патентуемой молекулы тоже может быть опущен ряд нюансов. Говорят, всё это делается для того, чтобы патент максимально широко охватывал возможные сценарии «нелегального копирования». Это же создаёт и лазейки в плане досрочного воспроизведении препарата конкурентами. В общем, как и всегда — не без секретиков.

Моя любимая история — про липитор. Липитор — это торговое название вещества аторвастатин. Само вещество аторвастатин — самый назначаемый и наиболее изученный статин из всего класса ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (ингибируя этот фермент статины снижают синтез холестерина в печени и таким образом, считается, способны уменьшать частоту сердечно-сосудистых осложнений пациентов с ИБС и атеросклерозом). Аторвастатин, под кодовым названием CI981, был синтезировал Брюсом Ротом в 1982 году в лаборатории Warner-Lambert. В компании разработали тактику продвижения нового препарата с упором на сравнительные исследования. И надо сказать, аторвастатин действительно часто показывал эффективность и превосходство, поэтому фишка сработала. В 1996 году Warner-Lambert заключила с фармацевтическим гигантом Pfizer соглашение о совместном выводе препарата на рынок. Этот оригинальный препарат и получил торговое название Липитор (в России называется «Липримар»). К 1997 году общая прибыль от его продаж достигла 126млрд долларов, в 2012 был признан самым продавемым препаратом в истории (а в 2013 Липитор и вовсе вошёл в 10-ку самых продаваемых товаров в мире — наряду с айфоном, книгами про Гарри Поттера и фильмом «Звёздные войны». И в общем, с ним очень много рейтингов).

Глобальный патент Pfizer на исключительное производство Липитора закончился лишь 30 ноября 2011 года и другие компании получили возможность законно производить и продавать дженерики. Загвоздка в том, что, учитывая ошеломляющий успех аторвастатина, в мире уже с конца девяностых принимались попытки воспроизвести этот препарат. Лекарственные средства с действующим веществом «кальциевая соль аторвастатина» существовали ещё задолго до истечения всемирного патента. Дело в том, что аторвастатин в этих препаратах был представлен в аморфном виде, в то время как оригинал имел кристаллическую форму. И в одном, и в другом случае — одно и то же вещество. Но разница между кристаллическим и аморфным вариантами веществ может давать колоссальную разницу в свойствах. Для наглядности, алмаз — кристаллическое строение, сажа — аморфное, в обоих случаях — углерод.

Обладая патентом и на аморфную форму, Pfizer почти сразу отказался от её производства и продвижения как менее стабильной и предсказуемой. Аморфную форму начали активно копировать другие компании по всему миру. Когда FDA проанализировала подобные препараты, оказалось, что они содержат значительно больше примесей: от 2 до 10%, в то время как в липиторе их было менее 1%. А например, какой-то аморфный аторвастатин, зарегистрированный в Словении, распадался в 10 раз быстрее оригинального препарата.

Можно ли при таком раскладе считать, что многочисленные результаты клинических исследований липитора законно переносить на подобные варианты — большой вопрос. Попыток воспроизвести оригинальную кристаллическую форму аторвастатина было очень много, но мало у кого получалось и до сих пор получается. Но не без исключений. В начале нулевых в компании Apotex смогли сделать не просто кристаллический аторвастатин, но кристаллическая решётка которого отличалась от таковой у липитора. Через четыре года судебных разбирательств с Pfizer в 2010 им удалось вывести в Канаде свой “кристаллический” препарат на большой рынок.