[DrugsNerd] Атипичные психоделики: Часть 1 - DOET
Запилил лонгрид про атипичный психоделик - DOET, который по эффекту в нескольких клинических исследований проявил себя очень уникально в сравнении со всеми известными современными психоделиками.
https://telegra.ph/Atipichnye-psihodeliki-CHast-1---DOET-12-24
В прошлой статье, я критиковал микродозинг ЛСД и многие наверное могли подумать что я негативно отношусь к психоделикам. Спешу обрадовать и сказать что нет.
Итак, начнём немного с истории. На заре зарождения психоделической революции в США, когда страну сразил повальный антимилитаризм среди молодёжи на фоне употребления расширителей сознания, а психиатры и учёные были заинтересованы в практическом применении главного царя всех психоделиков - LSD-25 в изучении потаенных уголков человеческого сознания с возможностью подальшой "перепрошивки" мозга, господин Никсон решил начать самую бредовую акцию времен и народов, которая стала известна "War on drugs". Тогдашние политики (как и сегодняшние) не знали практически ничего о химии, поэтому они просто запрещали конкретные вещества. ЛСД и другие классические психоделики моментально попали под запрет.
Вместе с тем, один очень талантливый химик, Александр Федорович Шульгин, паралельно по-тихому и чисто ради самой науки синтезировал около несколько сотни разнообразных ПАВов фенилэтиламиновой и триптаминовой природы. Конечно, если полистать его книжечки, то на первый взгляд может показаться что абсолютно все вещества которые там есть являются либо психоделиками (агонистами 5-НТ2 рецепторов) либо эмпатогенами (селективными релизерами серотонина). Конечно, заявление, это верное, но "дьявол находится в деталях".
Так вот, когда лсд запретили, а спрос на него запретить не смогли, то умные химики сразу начали искать альтернативы. Параметры, по которым они искали было несколько:
1) Высокая потентность (чтобы можно было поместить на кусочек бумаги)
2) Большая длительность
3) легальность
4) дешевезна синтеза.
Естественно, после анализа наработок Саши в трудах PIHKAL+TIHKAL, был обращен взор на серию DO(X). В принципе, она идеально удовлетворяла все тогдашние параметры, с небольшими оговорками: если в 1 параметре она недотягивала до лсд, то во 2 она перекрывала хоффмановский психоделик даже очень хорошо.
Так вот, тогда же в 70-х среди прогрессивной молодёжи начал распространяться один из первых "легалочек" под брендовым названием STP (Serenity, tranquility, peace). А на деле это оказывался DOM (2,5-диметокси-4-метиламфетамин). Так вот, у этой серии психоделиков, есть один нюанс: их фармакокинетика отличается от лсд. Поэтому, как начало первых эффектов, как и плато так и спуск с него очень сильно растянуты по сравнению с лсд. Понятное дело, что местные космонавты тех времен об этом и подумать не могли, поэтому решали догнаться - чем и обеспечивали себе ад под 26 часов.
Однако, на сегодняшний день, грамотный человек, который хорошо разбирается в фармакологии, может извлечь большую пользу из этого класса психоделиков. Особенно как идеальных кандидатов для микродозинга.
Вернёмся к нашему DOET. Он является структурным гомологом молекулы DOM. В четвёртом положении у него находится этильная группа. Кстати, ещё вот что интересно: последний является амфетаминовой версии 2-CE ("Европа"). А Европа считается самым мощным психоделиком среди семейства 2с с ярко выраженным галлюциногенным эффектом и по субъективной силе и визуальных красках находится на уровне с лсд. Хотя и короче по длительности. Но что же мы можем сказать тогда про наш DOET? Казалось бы, он должен быть намного жёстче как психоделик и быть мозговыносящим для многих психонавтов. И вот тут начинается самое интересное.
Серия клинических экспериментов (раз, два, три) которые проводились на добровольцах показали очень интересную вещь насчёт этого компаунда в плане субъективных чувств. В этих экспериментах используя двойной-слепой метод, добровольцам в госпитале при медицинской школе Джона Хопкинса давали на выбор либо плацебо (10 мг d-амфетамин) либо DOET ( от 1,5 мг до 5 мг). Было показано что при пероральном приёме DOET у испытуемых возникало лёгкое чувство эйфории а также то что можно назвать ("enhanced self-awareness") или если литературно попытаться перевести на русский язык, то будет звучать как улучшение "ультратрезвость". Кроме этих двух ощутимых эффектов, некоторые добровольцы сообщали о том, что у них ускорялся поток мыслей и мышление становилось более творческим, а также два человека сообщило о небольшом усилении ментального воображения. Но поразительным было другое. У пациентов не происходило каких-либо изменений в когнитивной среде, вроде ухудшение концентрации внимания или же когнитивных/визуальных искажений. Иначе говоря, у DOETа отсуствовала психотомиметическая составляющая которая характерна для других психоделиков, вроде той "Европы". Касательно же соматики, то у DOETа отсутствовало влияние на температуру тела, кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Единственный эффект - умеренное расширение зрачков (миадриаз).
При этом стоит отметить то, что DOET как и 2-СЕ, остаётся высокопотентным психоделиком среди семейства DO(X). Если для DOM субъективно минимальной дозировкой является 2,6-3 мг в зависимоти от индивидуальностей физиологии человека, то у DOETа уже вовсю работает в 1,5 мг. Дальше становится еще интереснее. В одном из клинических исследований, ученные попытались опять таки с применением двойного-слепого метода сравнить DOM и DOET. По субъективным оценкам добровольцев, на дозировках от 3 мг и до практически 5 мг DOM очень сильно был похож на DOET. Тогда как в более высоких дозировках начинал проявляться типичный "психотомиметический портрет". С другой стороны, при повышении дозировок DOET даже в 5 раз от изначальной, у испытуемых не проявлялись когнитивные и визуальные искажения которые характерны были для другим психоделиков, в том числе для DOMа выше 5 мг.
Но увы, эти труды были не заслужено забыты как и вся чудесная группа психоделиков из группы DO(X). И даже не смотря на то, что сейчас мы живем во время психоделического ренессанса об этих веществах люди все равно не помнят. Зато всяких шуток и легенд из лурочки про ДОБ многие знают...
Ну ладно, а теперь, я попытаюсь высказать свою личную догадку и гипотезу об фармпрофиле этого психоделика. Как известно, 5-НТ2А рецепторы широко распространены по всему мозгу человека и представлены как гоморецепторами ("чистые" 5-НТ2А рецепторы) так и гетерорецепторами (в нашем случае это 5-НТ2А-mGlu2 рецепторы). Так вот, психоделики, как серотониновые агонисты, способны активировать и гоморецепторные 5-НТ2А и гетерорецепторные которые связаны с глутаматом. При активации первых, особенно в миндаливидном теле и гипоталамусе, начинают проявляться "MDMA-подобные" эффекты (эйфория, подавление тревоги, просоциальность, повышение эмоциональной эмпатии, чувством "сверхтрезвости" и повышенной осознанности) тогда как при активации 5-НТ2А-mGlu2 - "PCP-подобные" (диссоциативые) которые характеризуется деперсонализацией (то что называют смертью "эго"), дереализацией (человеку кажется что он во сне), иллюзиями, псевдогаллюцанациями зрительными ("визуалы") и намного реже слуховые а также паническими атаки. Таким образом получается что психоделики совмещают в себе противоречивые и противоположные свойства "двух начал" которые проявляются у человека под их воздействием одновременно. Однако, чем больше проявляеться "диссоциативная" часть, тем сильнее это повышает вероятность так называемого бэд-трипа. То какая часть будет доминировать у человека зависит от многочисленных параметров: в том числе от внешней среды ("сеттинг") и внутреннего человеческого состояния ("сет").
Казалось бы, исход того как человек будет чувствовать себя под влиянием этой группы ПАВ кажется очень туманным с точки зрения детерминистической логики и слабо поддающийся строго научному анализу, но, по моему скромному мнению, "атипичные психоделики" являются ключик для психофармакологии которые помогут облегчить фундаментальное понимание работы их на нейрохимическом уровне.
Таким образом возвращаясь к DOM и DOET в свете выше сказанных мною вещей, можно сказать следующую вещь. По-видимому уникальность эффектов DOET которые были описаны мной выше заключается в том, что последний проявляет большую степень EC50 по отношению к гоморецепторам 5-НТ2А и практически не активирует 5-HT2A-mGlu2 рецепторы. DOM же уже является относительно более сбалансированным в этом плане и может более сильнее активировать этот гетерорецептор. Но все ещё не так сильно, как это представлено у галогенсодержащих веществ из серии DO(X).
Конечно, в этой статье при разборе предполагаемого уникального фармпрофиля DOET, я сделал небольшое упрощение: проигнорировал факт того, что замещенные амфетамины из DO(X) серии кроме 5-НТ2А активируют ещё и 5-НТ2B и 5-НТ2С рецепторы которые тоже имеют неоспоримое влияние на субъективные эффекты. Например, было показано что активация 5-НТ2С рецепторов под действием DOI у крыс вызывало седацию, а также подавляло эффекты вызванные активацией 5-НТ2А. Хотя с другой стороны, крысы с нокаутированым, тобиш выключенным геном 5-HT2C в эмбриональном периоде, имели очень слабый отклик на введения психоделических препаратов. Так что как видим, картинка на большем масштабе становится слишком туманной.
Таким образом, резюмируя выше сказанное можно сказать, что психоделик DOET является селективным серотониновым агонистом, который активирует 5-HT2A и при этом не активирует гетерорецепторы 5-HT2A-mGlu2.
В следующей статье я вам расскажу о другом полузабытом психоделике с очень нетипичным профилем и эффектами у крыс, который изучался в далеких 90-х как перспективное средство для лечения генерализованного тревожного расстройства личности как перспективная замена ГАМКэргическим препарам из класса бензодиазепинов. Что это за вещество, вы узнаете уже в следующей статье. Пока оставлю это тайной для большей интриги.
Спасибо за внимание! Ваш DrugsNerd.