Терапевтические подходы при диффузном кожном мастоцитозе у детей: обзор литературы

Первое описание кожной сыпи, типичной для системного мастоцитоза, у девочки 2 лет опубликовали E. Nettleship и W. Tay в 1869 г. [2]. Несколькими годами позднее был введен термин «пигментная крапивница». В 1879 г. P. Ehrlich впервые описал тучные клетки на основе их уникальной морфологии и характерной окраски [3]. В 1887 г. P. G. Unna обозначил тучные клетки как основной субстрат при кожных поражениях, характерных для пигментной крапивницы [4].

С 1991 года по 2000 г международным объединением специалистов (гематологи, дерматологи, патологи, иммунологи) из Европы и США разрабатывались критерии диагностики и проводилось определение важных биомаркеров. Учитывая совершенствование генетических методов исследований за последние 20 лет, позволило пересмотреть классификацию. В настоящее время актуальной является классификация ВОЗ, обновленная в 2022 году [5].

Диагноз кожный мастоцитоз основан на типичных клинических и гистологических поражениях кожи и отсутствии определенных признаков (критериев) системного поражения. Большинство пациентов с кожным мастоцитозом — дети, у которых наблюдается макулопапулезный кожный мастоцитоз (пигментная крапивница).

Другими, менее частыми формами КМ являются диффузный кожный мастоцитоз и мастоцитома кожи.

Системный мастоцитоз часто встречается у взрослых и определяется мультифокальными гистологическими поражениями в костном мозге (поражён почти всегда) или других внекожных органах (большие критерии) вместе с цитологическими и биохимическими признаками (малые критерии) системного заболевания. Как показывает практика у взрослых системный мастоцитоз протекает хронически, а у детей имеет свойство саморазрешаться к периоду полового созревания [6].

Этиология и патогенез

Этиология патогенеза не установлена.

Тучные клетки (мастоциты) - клетки среднего размера, распологающиеся в периваскулярных пространствах практически во всех тканях, которые легко распознаются благодаря специфическим гранулам при окраске по Гимзе или толуидиновым голубым. Мастоциты являются потомками стволовых кроветворных клеток костного мозга и могут мигрировать через эндотелий в периферические ткани, где проходят окончательные стадии дифференцировки и созревания. Специфическим ферментом, секретируемым тучной клеткой, является триптаза, концентрация которой в сыворотке крови в норме составляет 0-15 нг/мл и коррелирует с количеством мастоцитов и клинической формой мастоцитоза [7].

Другой специфической характеристикой ТК является наличие на поверхности зрелых клеток специфического рецептора CD117 (c-KIT), лигандом которого является фактор стволовых клеток.

CD117 является трансмембранным белком с тирозинкиназной активностью, который в норме экспрессируется на ТК, гемопоэтических клетках-предшественниках, зародышевых клетках, меланоцитах и интерстициальных клетках в желудочно-кишечном тракте,но в процессе дифференцировки его плотность на поверхности клеток снижается, исключая ТК, на которых высокая экспрессия c-KIT сохраняется и в зрелом состоянии [13]. Структура рецептора CD117, который кодирует ген c-KIT, включает внеклеточный, трансмембранный, околомембранный домены и сайт активации тирозинкиназы. Патогенез связан с возникновением соматических мутаций в генах, участвующих в регуляции активации тучной клетки [8].

Патофизиологическое основой данного заболевания является патогенный вариант в гене С-КIT, который находится на плече 4й хромосомы. Ген кодирует KIT — трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью и плейотропными эффектами на различные виды клеток [22]. Большинство гемопоэтических клеток перестают экспрессировать KIT после дифференцировки, тогда как мастоциты сохраняют способность кодировать данный рецептор на протяжении всего своего жизненного цикла [23]. При связывании с фактором стволовых клеток (SCF) происходит димеризация рецептора KIT, которая приводит к активации внутриклеточной тирозинкиназы, что влечет за собой высвобождение из тучных клеток гистамина, протеогликанов, нейтральных протеаз, простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, а также интерлейкинов (IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -8), фактора некроза опухоли альфа и интерферона гамма и определяет клиническую и патоморфологическую картину мастоцитоза.

Клинические проявления кожного мастоцитоза

Клиническая картина КМ имеет возрастные особенности, а также характеризуется стадийностью процесса [22]. Диагностическим признаком поражения кожи является феномен Дарье-Унны. При механическом воздействии на очаг, например, используя умеренное давление и трение с помощью шпателя, отмечается появление отёчности и покраснения в области высыпаний. Диагностическую ценность имеет определение уровня гистамина, серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в крови и моче больных.

Пигментная крапивница является самой частой кожной формой. Высыпания представлены множественными мелкими, округлыми, желтовато-коричневыми или коричневыми папулами, реже пятнами от 1,0 до 2,5 см в диаметре. Элементы могут присутствовать с рождения или появляться в грудном возрасте. Чаще поражается туловище, обычно не вовлекается центральная часть лица, волосистая часть головы, ладони и подошвы.

Диагностика мастоцитоза

Большие и малые критерии кожного мастоцитоза.

- обнаружение кожных поражений, таких как пятна, папулы, бляшки, узелки или мастоцитомы (Диагноз подтверждается после проведения биопсии кожи),

- феномен Дарье-Унны: при трении или другом механическом воздействии на кожные поражения появляются мелкие пузырьки (волдыри), похожие на крапивницу (это также называют пигментной крапивницей).

- повышенный уровень триптазы в сыворотке крови: уровень триптазы, являющейся маркером дегрануляции тучных клеток, превышает норму (более 20 нг/мл),

- аномальная экспрессия CD25 тучными клетками: это признак активации тучных клеток,

- наличие мутации гена KIT D816V: эта мутация часто связана с развитием мастоцитоза и может быть обнаружена с помощью молекулярно-генетических исследований.

Большие и малые диагностические критерии системного мастоцитоза.

- мультифокальные плотные инфильтраты, состоящие из тучных клеток ( кластеры >15% тучных клеток), определяемые при морфологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга или других органов.

- в трепанобиоптатах костного мозга или других органов обнаруживают >25 % тучных клеток, расположенных в инфильтрате, имеющих веретеновидную форму или атипичную морфологию или в мазках, полученных из аспирата костного мозга, более 25 % тучных клеток имеют незрелую или атипичную морфологию,

- выявление активирующей точечной мутации кодона 816 (или другого участка) гена KIT в клетках

костного мозга, крови или других органов,

- тучные клетки костного мозга, крови или других органов, экспрессируют один или более из 3 антигенов: CD2, CD25 и CD30,

- базальный уровень триптазы в сыворотке крови постоянно превышает 20 нг/мл (за исключением случаев мастоцитоза, ассоциированного с клональным заболеванием других клеточных гемопоэтических линий, при которых данный параметр не учитывается [7].

Алгоритм диагностики мастоцитоза [11].

Лечение мастоцитоза

Среди генно-инженерных биологических препаратов для лечения детей с мастоцитозом исследовался омализумаб, который предомонстрировал быструю и долгосрочную эффективность в борьбе с тяжелыми симптомами, связанными с кожными формами мастоцитоза [12].

Также для лечения системного мастоцитоза у взрослых применялся ингибитор янус-киназы мидостаурин [13].

Данный препарат был использован off label у младенца с системным мастоцитозом, сопровождавшимся образованием пузырей, который ранее не поддавался традиционному лечению. После 12 нед. лечения у ребенка наблюдалось значительное клиническое улучшение с полным регрессом буллезных элементов и снижением уровня триптазы сыворотки до близкого к нормальному [13].

Среди ингибиторов тирозинкиназ для лечения детей off label используется иматиниб. Так, он был применен в лечении двухлетнего ребенка с прогрессирующей формой кожного мастоцитоза и показал отличные результаты в виде полного регресса высыпаний в течение 2 мес. терапии [14].

Также препарат был использован у детей с диффузным кожным мастоцитозом в возрасте 3 и 11 мес. При приеме иматиниба наблюдался быстрый положительный эффект без побочных реакций, а после отмены отмечалась стойкая ремиссия в течение 2 лет наблюдений [15]. Выбор данного препарата объясняется неизвестным мутационным статусом KIT и его направленным действием в отношении патогенного варианта D816V (вне 17 экзона) [16]. Поскольку в 44% случаев патогенный вариант у детей обнаруживается вне кодона 816, было принято решение использовать иматиниба мезилат [17].

Заключение

Автор поста: Сабирова Гульназ Дамировна, врач-детский онкогематолог.
Рецензент и редактор поста: Лутфуллин Ильдус Яудатович, врач-педиатр.

Список использованной литературы:

1. Valent P., Akin C., Hartmann K. et al. Advances in the classifi cation and treatment of mastocytosis: current status and outlook toward the future. Cancer Res 2017;77(6):1261–70.

DOI: 10.1158/0008 5472.CAN 16 2234

2. Nettleship E., Tay W. Rare forms of urticaria. Br Med J 1869;2:323

3. Ehrlich P. Beiträge zur Kenntnis der granulierten Bindegewebszellen und der eosinophilen Leukocyten [Contributions to the knowledge of granulated connective tissue cells and eosinophilic leukocytes (In German)]. Arch Anat Physiol 1879;7:166–9.

4. Unna P.G. Beiträge zur Anatomie und Pathogeneses der Urticaria Simplex und Pigmentosa [Contributions to the anatomy and pathogenesis of urticaria simplex and pigmentosa (In German)]. Monatschr Prakt Dermatol Suppl Dermatol Stud 1887;3:9.

5. Valent P., Akin C., Sperr W.R. et al. New insights into the pathogenesis of mastocytosis: emerging concepts in diagnosis and therapy.Ann Rev Pathol 2023;18:361–86.DOI: 10.1146/annurev pathmechdis 031521 042618

6. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Karin Hartmann, MDa,b karin.hartmann@uksh.de ∙ Luis Escribano, MD, PhDc ∙ Clive Grattan, MA, MDd ∙ Knut Brockow, MDe ∙ Melody C. Carter, MDf ∙ Ivan Alvarez-Twose, MDg ∙ Almudena Matito, MD, PhDg ∙ Sigurd Broesby-Olsen, MDh ∙ Frank Siebenhaar, MDi ∙ Magdalena Lange, MD, PhDj ∙ Marek Niedoszytko, MD, PhDk ∙ Mariana Castells, MD, PhDl ∙ Joanna N.G. Oude Elberink, MD, PhDm ∙ Patrizia Bonadonna, MDn ∙ Roberta Zanotti, MDo ∙ Jason L. Hornick, MD, PhDp ∙ Antonio Torrelo, MDq ∙ Jürgen Grabbe, MDr ∙ Anja Rabenhorst, PhDa ∙ Boguslaw Nedoszytko, PhDj ∙ Joseph H. Butterfield, MDs ∙ Jason Gotlib, MDt ∙ Andreas Reiter, MDu ∙ Deepti Radia, MDv ∙ Olivier Hermine, MD, PhDw ∙ Karl Sotlar, MDx ∙ Tracy I. George, MDy ∙ Thomas K. Kristensen, PhDz ∙ Hanneke C. Kluin-Nelemans, MD, PhDaa ∙ Selim Yavuz, MDbb ∙ Hans Hägglund, MD, PhDcc ∙ Wolfgang R. Sperr, MDdd ∙ Lawrence B. Schwartz, MD, PhDee ∙ Massimo Triggiani, MD, PhDff ∙ Marcus Maurer, MDi ∙ Gunnar Nilsson, PhDgg ∙ Hans-Peter Horny, MDx ∙ Michel Arock, PharmD, PhDhh ∙ Alberto Orfao, MD, PhDc ∙ Dean D. Metcalfe, MDf ∙ Cem Akin, MD, PhDl ∙ Peter Valent, MDdd Show less J Allergy Clin Immunol

7. . 2016 Jan;137(1):35-45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034. Epub 2015 Oct 21.

8. Virchows Arch. 2023 Jan;482(1):99-112. doi: 10.1007/s00428-022-03423-3. Epub 2022 Oct 10

9. Sperr W.R., Jordan J.H., Fiegl M., et al. Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: Correlation with mast cell burden and implication for defi ning the category of disease. Int Arch Allerg Immunol. 2002; 128(2): 136–141. DOI: 10.1159/000059404.

10. Kristensen T., Vestergaard H., Møller M.B. Improved detection of the KIT D816V mutation in patients with systemic mastocytosis using a quantitative and highly sensitive real-time qPCR assay. J Mol Diagn. 2011; 13(2): 180–188. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2010.10.004.

11. Briley L.D., Phillips C.M. Cutaneous mastocytosis: A review focusing on the pediatric population. Clin Pediatr. 2008; 47(8): 757–761.DOI: 10.1177/0009922808318344.

12. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению мастоцитоза. Меликян А. Л.*,1, Суборцева И. Н.1, Шуваев В. А.2, Морозова Е. В.3, Лукина К. А.1, Артемьева С. И.4, Львов А. Н.4, Байков В. В.3,Виноградова О. Ю.5, Галстян Г. М.1, Гилязитдинова Е. А.1, Двирнык В. Н.1, Жукова О. В.4, Ковригина А. М.1, Кохно А. В.1,Кузьмина Л. А.1, Ломаиа Е. Г.6, Лукина Е. А.1, Мартынкевич И. С.2, Митина Т. А.5, Потекаев Н. Н.4,9, Судариков А. Б.1,Шатохина Е. А.1,8, Фриго Н. В.4, Савченко В. Г.1 2021; 66(2): 280–311

13. Matito A, Blázquez-Goñi C, Morgado JM, et al. Short-term omalizumab treatment in an adolescent with cutaneous mastocytosis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111(5):425–426. doi: https://doi.org/10.1016/j.anai.2013.08.014

14. Liu M, Kohn L, Roach G, et al. Treatment of systemic mastocytosis in an infant with midostaurin. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(8):2929–2931. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.05.032

15. Akin C. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol.2017;140(2):349–355. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.06.007

16. Bodemer C, Hermine O, Palmerini F, et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816V and other activating c-KIT mutations. J Invest Dermatol. 2010;130(3):804–815.doi: https://doi.org/10.1038/jid.2009.281

17. Morren MA, Hoppé A, Renard M, et al. Imatinib mesylate in the treatment of diffuse cutaneous mastocytosis. J Pediatr.2013;162(1):205–207. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2012.08.035