Ендоканнабіноїдна сигнальна система та нові підходи до лікування

За даними дослідження глобальної тяжкості хвороб, що проводилося в 188 країнах світу, скелетно м'язовий біль (СМБ) лідирує серед 10 провідних медичних причин, що обумовлюють низьку якість життя населення.

Серед хронічних видів болю переважають болі при захворюваннях суглобів та хребта, невропатичний біль (НБ) і фіброміалгія, головний біль та мігрень.

Пропонований на сьогодні перелік лікарських засобів не завжди дозволяє домогтись ефективного контролю ситуації у значної кількості пацієнтів, особливо у тих, хто страждає від хронічного болю. Основні недоліки фармакотерапії - не достатня ефективність, непереносимість препаратів, наявність побічних ефектів, які можуть обмежети застосування. Так, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) - добре вивчені і доступні, як засоби «першої лінії» для лікування болю, викликаного пошкодженням або запаленням тканини. Однак вони можуть викликати серйозні, ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і серцево-судинної системи (ССС).

За даними дослідження КОРОНА-2 (опитування 21 185 осіб, що зазнали вираженого СМБ), високий ризик ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту відзначений у 29%, кардіоваскулярних ускладнень - у 23%, комбінований ризик - у 10,8% пацієнтів, які потребують НПЗП. Згідно з останніми рекомендаціями щодо раціонального використання НПЗП, застосування цих препаратів не рекомендується у хворих з дуже високим ризиком кардіоваскулярних ускладнень, зокрема, які перенесли інфаркт міокарда або ішемічний інсульт. З іншого боку, далеко не всі хворі з СМБ є «респондерами» на терапію НПЗП. Так, при остеоартриті, за даними метааналізу серії рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), при тривалому прийомі НПЗП зменшення болю на ≥50% відзначається лише у приблизно половини пацієнтів.

Застосовувані для лікування невропатичного болю та фіброміалгії антидепресанти і антиконвульсанти дозволяють домогтися істотного рівня знеболення (зниження інтенсивності болю на ≥30%), за різними даними, тільки у 18-30% хворих. НПЗП при цьому виді болю практично неефективні.

Препаратами «другої лінії» для лікування СМБ (при неефективності НПЗП або протипоказаннях для їх призначення), а також невропатичного болю і фібромиалгії є опіоїдні анальгетики. Опіоїди при болі, що не пов'язана з онкологічними захворюваннями, використовують відносно рідко в силу наявних юридичних обмежень. У той же час досвід їх широкого медичного використання в США свідчить, що ці препарати не в змозі вирішити проблему хронічного болю. Опіоїди викликають виражені побічні ефекти: надмірна седація, запаморочення, порушення сну, нудота, запори та ін. Існує високий ризик формування залежності, а також передозування, особливо у літніх пацієнтів з когнітивними порушеннями, яка нерідко призводить до летального результату. «Опіоїдна епідемія» викликає обґрунтовані побоювання у медичної спільноти, тому все частіше лунають заклики з боку провідних експертів з лікування болю до стриманого і зваженого підходу при призначенні цього виду анальгетиків.

Наведені факти визначають необхідність пошуку нових, більш ефективних і безпечних засобів для лікування різних типів болю. Серед препаратів, що реалізують аналгетичну активність за допомогою різних механізмів, увагу привертають речовини, що викликають болезаспокійливий ефект, тим чи іншим чином впливаючи на функцію ендогенної канабіноїдної системи (ЕКС).

Історія використання рослин роду Cаnnabis налічує понад 4-х тисяч років. Найбільшу популярність конопля отримала як сировина для отримання продуктів, що викликають психотропні ефекти і при систематичному їх використанні, може привести до формування залежності. Були спроби застосовувати продукти коноплі в лікувальних цілях: при мігрені, судомних станах, блювоті, болю різного походження та ін. Серйозним стимулом до інтенсивного вивчення продуктів з коноплі послужило виділення і визначення хімічної структури основного її психоактивного компонента - тетрагідроканабінолу (ТГК). У подальшому були синтезовані сполуки, подібні за структурою і рядом фармакологічних властивостей з ТГК. Спочатку припускали, що, завдяки високій ліпофільності, канабіноїди викликають біологічні ефекти неспецифічно «вбудовуючись» в клітинні мембрани. Однак уже в кінці 80-х рр. в тканинах мозку вдалося виявити специфічні ділянки зв'язування для ТГК. У 1990 і 1992 рр. були виявлені два типи канабіноїдних рецепторів - СВ1 і СВ2, відповідно. Надалі були ідентифіковані ліпофільні сполуки - ендогенні ліганди цих рецепторів. Основними з них вважають N-арахідонілетаноламід (анандамід) і 2-арахідоноілгліцерін (2-АГ). Канабіноїдні рецептори належать до «суперсімейства» G-протеїн-зв'язаних мембранних рецепторів. СВ1-рецептор має сім трансмембранних доменів.

Найбільш висока концентрація СВ1-рецепторів виявлена в ЦНС. Вони присутні також в периферичній нервовій системі, в тому числі в симпатичних гангліях, на мембранах нервових закінчень, а також в гіпофізі, надниркових залозах, серці, легенях і ін. внутрішніх органах. СВ2-рецептори знаходяться переважно в імунних клітинах, де вони можуть опосередковувати імуносупресивний ефект. Отримано докази присутності СВ2-рецепторів в мікроглії мозку людини і тварин. Каннабіноїдні рецептори пов'язані через Gi-білки аденілатциклази (інгібування ферменту) і мітоген-активована протеїнкіназою (підвищення активності). СВ1-рецептори за допомогою тих же білків регулюють калієві (переважно активація) і кальцієві канали (P / Q- і N-тип; інактивація).

Ендогенні ліганди канабіноїдних рецепторів виконують функції нейромодуляторов і нейромедіаторів. «Класичні» медіатори синтезуються в цитоплазмі нейронів і депонуються в синаптичних везикулах, звідки секретуються за допомогою екзоцитозу при порушенні нервового закінчення під впливом потенціалу дії. На відміну від «класичних» медіаторів ендоканабіноїди утворюються «у міру потреби» (on demand) за рахунок рецептор-стимулюючого розщеплення мембранних ліпідних прекурсорів та звільняються їхніми клітинами негайно після утворення. Інша відмінна риса ендоканабіноїдів: вони діють як «ретроградні» месенджери, тобто звільняються постсинаптичними клітинами в синаптичну щілину і потім діють на терміналі або клітини астроглії, пригнічуючи виділення «класичних» нейротрансмітерів.

В залежності від типу нейронів - глутаматергічних або ГАМК-ергічних - стимуляція СВ1-рецепторів може призвести до активації або пригнічення передачі сигналів в нейронних мережах. Таким чином, ендоканабіноїдна система є універсальним механізмом, який регулює багато функцій організму, в тому числі процеси вищої нервової діяльності, сприйняття і регулювання больової чутливості, реакції запалення, імунітету та ін.

У літературі опублікована досить велика кількість даних, а також метааналізу відносно використання канабіноїдів при хронічних больових синдромах, таких як НБ, фіброміалгія, показана їх ефективність в пригніченні болю при різних ревматичних захворюваннях, триває вивчення канабіноїдів як засобу купірування нападів і профілактики хронічної мігрені. При НБ, як периферичному, так і центральному, проведена досить значна кількість досліджень, щодо оцінки анальгетичної активності канабіноїдів. При периферичному невропатичному болю досліджували в основному пацієнтів з болем внаслідок діабетичної невропатії, три дослідження включали пацієнтів з невропатичним болем різної етіології. Одне з перших досліджень канабіноїдів при НБ поставило метою визначити, наскільки канабіноїди можуть зменшувати біль і сенсорні симптоми у разі резистентності до стандартної терапії, а також кількісно оцінити побічні ефекти.

Дизайн дослідження представляв серію подвійних сліпих РКД з тривалістю терапії два тижні. У дослідженні взяли участь 24 амбулаторних пацієнта: з РС (18 хворих), травмами спинного мозку (4 пацієнта), ушкодженнями плечового сплетення (1 хворий) і ампутацією кінцівки внаслідок нейрофіброматозу (1). У домашніх умовах пацієнти отримували плацебо або екстракти рослини, що містять канабіноїди. Пацієнти щодня реєстрували вираженість болю і сенсорних симптомів, загальне самопочуття і показники токсичності з використанням візуально-аналогової шкали (ВАШ). Після закінчення терапії оцінювали також ступінь інвалідизації (індекс Бартел), настрій і когнітивні функції, а також реєстрували побічні явища. В результаті показана достовірна ефективність канабіноїдів у порівнянні з плацебо, щодо зменшення вираженості больового синдрому. У низки пацієнтів на тлі терапії відзначали зменшення вираженості таких симптомів, як порушення сечовипускання, м'язові спазми, спастичність. Автори прийшли до висновку - канабіноїди можуть бути ефективними в разі резистентності до стандартних видів терапії, а побічні ефекти передбачувані і, як правило, задовільно переносяться, що є приводом для подальшого вивчення канабіноїдів.

Отримано докази ефективності канабіноїдів у пацієнтів з хронічним болем внаслідок онкологічного захворювання, що показано в РКД, проведеному J.Johnson і співавт. (2010). У цій роботі 177 хворих, які отримували «сильні» опіоїди, що не забезпечували належного контролю болю, протягом двох тижнів отримували препарати, що містить ТГК і каннабідол, тільки ТГК або плацебо. У хворих першої групи відзначено статистично достовірне зниження болю (приблизно в 2 рази більше, ніж на плацебо), кількість хворих з поліпшенням ≥30% в порівнянні з вихідним рівнем склало 43% для препарату і 21% для плацебо. У той же час відмінності між пацієнтами в другій групі, де хворі отримували ізольований ТГК, і групою плацебо не досягали рівня достовірності. У США сьогодні на перший план виходить проблема залежності від опіоїдів, спочатку призначених для лікування хронічного болю, а також підвищення смертності, обумовлене передозуванням цих препаратів. Проведене в США ретроспективне опитування 224 пацієнтів з хронічним болем показало, що застосування медичної марихуани дозволило 64% пацієнтам знизити дозу опіоїдів, що зменшило вираженість побічних ефектів і дозволило поліпшити якість життя у 45% хворих.

Таким чином, призначення канабіноїдів - відносно новий напрямок в лікуванні хронічного болю, який активно розвивається за кордоном. Ці препарати можуть бути вдалим доповненням до традиційної анальгетичної терапії при стійких, резистентних до терапії больових синдромах, вони дозволяють в тому числі знизити потребу в опіоїдах. Канабіноїди здатні зменшувати невропатичну, в тому числі центральну біль, біль при суглобових захворюваннях і фіброміалгії, а також виступати в якості засобів профілактики нападів мігрені. У нашій країні жоден із синтетичних канабіноїдів поки не зареєстрований, а для їх медичного застосування необхідна перш за все законодавча база. У деяких країнах канабіноїди широко використовуються у хворих з хронічним болем, але всеосяжних даних про ефективність такої терапії поки недостатньо. Ряд експертів розглядають канабіноїди як перспективні засоби «другої лінії» для додаткової терапії хронічного болю.

1. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.Lancet. 2015 Aug 22; 386(9995): 743–800. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(15)60692-4. 2. Давыдов О.С. Распространенность болевых синдромов и их влия- ние на качество жизни в мире и в России по данным исследования гло- бального бремени болезней за период с 1990 по 2013 годы. Российский журнал боли, 2015; 3–4: 11–18. Davydov O.S. The prevalence of pain syndromes and their impact on quality of life in the world and Russia according to the data of the Global Burden of Disease Study in the period 1990 to 2013. Rossiyskiy Zhurnal Boli. 2015; 40(3–4):11–18 (in Russ). 3. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Сыровегин А.В. Ре- зультаты открытого мультицентрового исследования «МЕРИДИАН» по оценке распространенности болевых синдромов в амбулаторной практике и терапевтических предпочтений врачей. Российский журнал боли. 2012; 3(36-37): 10–14. Yahno N.N., Kukushkin M.L., Churyukanov M.V., Syrovegin A.V. The results of open multicentral study «Meridian» for assessment of pain syndromes prevalence in ambulatory and therapeutic preferences of physicians. Rossiyskiy Zhurnal Boli. 2012; 3(36-37): 10–14 (in Russ). 4. Van Hecke O, Austin SK, Khan RA, Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population: A systematic review of epidemiological studies. Pain. 2014 Apr; 155(4): 654–62. https://doi.org/10.1016/j. pain.2013.11.013. 5. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Эпидемиология нейропатической боли. Боль. 2007; 4(17): 12–16. Danilov A.B., Davydov O.S. Neuropathic pain epidemiology. 2007; 4(17): 12–16. (in Russ.). 6. Ayzenberg I., Katsarava Z., Sborowski A., et al. Lifting the Burden. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey. Cephalalgia. 2012 Apr; 32(5): 373--81. https://doi.org/10.1177/0333102412438977. 7. Здравоохранение в России. 2017: Стат.сб./Росстат. М., 2017, 170 с. ISBN 978-5-89476-448-1. http://www.gks.ru Zdravooxranenie v Rossii. 2017: Stat.sb./Rosstat. M., 2017, 170 s. ISBN 978-5-89476-448-1 http://www.gks.ru 8. Heidari F/, Afshari M, Moosazadeh M. Prevalence of fibromyalgia in general population and patients, a systematic review and meta-analysis. Rheumatol Int. 2017 Sep; 37(9): 1527–1539. https://doi.org/10.1007/ s00296-017-3725-2. 9. Каратеев А.Е., Попкова Т.В., Новикова Д.С. и соавт. Оценка риска желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений, ассоцииро- ванных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в популяции СНГ: предварительные данные эпидемиологического исследования КОРОНА-2. Научно-практическая ревматология. 2014; 52(6): 600–606. Karateev A.E., Popkova T.V., Novikova D.S., et al. Assessment of risk for gastrointestinal and cardiovascular complications associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the cis population: preliminary data of the corona-2 epidemiological survey. Rheumatology Science and Practice. 2014; 52(6): 600–606. (In Russ.) https://doi. org/10.14412/1995-4484-2014-600-606 10. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Рациональное ис- пользование нестероидных противовоспалительных препаратов. Кли- нические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018; 56: 1–29. Karateev A.E., Nasonov E.L., Ivashkin V.T., et al; Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018; 56(Suppl. 1): 1–29 (In Russ.). https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-1-29. 11. Moore R.A., Moore O.A., Derry S., et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta-analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice. Ann Rheum Dis. 2010 Feb; 69(2): 374–9. https://doi.org/10.1136/ ard.2009.107805.