NOTCH

Что известно в мире, что в нового в изучении этого заболевания?

Notch3 является одним из четырех белков Notch у млекопитающих, которые действуют как сигнальные рецепторы, для контроля судьбы клеток в эмбриональной и взрослой жизни, играя важную роль во взрослом организме для поддержания и обновления тканей мезодермальной линии, а неправильная регуляция Notch приводит к многим заболеваниям.

Белки Notch участвуют в регуляции стволовых клеток в разных тканях, в т.ч. гладких мышечных клеток сосудов, таким образом участвуя в ремоделировании артериальных сосудов. Есть данные о связи нарушенной функции Notch3 с гипертонической болезнью.

Notch3-дефицитные взрослые мыши демонстрируют прогрессирующее нарушение функции сосудистой сети головного мозга и сетчатки, которые возникают в результате дегенерации и потери гладкомышечных клеток сосудов в результате апоптоза. Данное явление приводит к потере целостности сосудов, кровотечению и потере функции гематоэнцефалического барьера.

Примеры других неврологических болезней связанных с мутацией других геном семейства Notch

NOTCH1 - болезнь Адамса-Оливера или врожденная аплазия кожи (aplasia cutis congenita), хроническая сердечная недостаточность и некоторые раковые заболевания

NOTCH2NL - болезнь с нейрональными внутриядрышковыми включениями (БНВВ), заболевание приводящее к прогрессивному неврологическому дефициту, характеризуется мышечной слабостью, нарушением чувствительности, мигренью (иногда с гемиплегической аурой).

Верхний ряд МРТ пациента с БНВВ (мутация в гене NOTCH2NL). Обширное симметричное вовлечение белого вещества с характерным феноменом ограничения диффузии на DWI в области кортико-медуллярного перехода.

Нижний ряд МРТ пациента с CADASIL (мутация в гене NOTCH3). Разнородные и сливные участки высокого сигнала от белого вещества и постинфарктные лакуны.

NOTCH3 - CADASIL/ЦАДАСИЛ (Церебральная аутосомно доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией)

NOTCH4 - артериовенозная мальформация головного мозга

Что такое CADASIL?

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоценфалопатией (CADASIL, OMIM # 125310) является одним из наиболее частых наследственных заболеваний мелких сосудов, проявляющихся рецидивирующими инсультами и поражением белого вещества у молодых людей, несмотря на отсутствие традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Классические пациенты с CADASIL развивают мигрень, прогрессирующие поражения белого вещества, ишемические события головного мозга, неврологические симптомы и расстройства настроения, что часто приводит к подкорковой деменции.

Для точного диагноза CADASIL необходимо генетическое тестирование на мутации в гене NOTCH3 или патогистологическое обнаружение гранулярного осмиофильного материала (GOM) в образце биопсии кожи.

CADASIL встречается у около 4/100000 населения, хотя геномные исследования показали, что около 1/300 человек несут архетипические мутации CADASIL, и возможно, что это состояние значительно занижено или имеет более широкий фенотипический спектр, чем предполагалось ранее.

Что мы можем делать уже сегодня?

Инсульты

Обычные профилактические меры, применяемые при инсульте, также применяются у пациентов с CADASIL, включая отказ от курения сигарет; контроль артериальной гипертонии, стараясь не достигать чрезмерно низкого артериального давления; контроль диабета, отмена алкоголя, недопущение ожирения и гиперхолестеринемии с помощью статинов.

Мигрень

Во время приступов мигрени CADASIL можно использовать обычные обезболивающие, особенно фиксированную комбинацию ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты и кофеина. В отдельных сообщениях описывается также эффективность вальпроата натрия в острых случаях. Безопасность триптанов и производных спорыньи должна быть продемонстрирована до внедрения их в клиническую практику из-за риска сужения сосудов и повреждения эндотелия капилляров. Во многих анекдотических сообщениях было зарегистрировано весьма поразительное действие ацетазоламида для профилактики мигрени.

Амитриптилин, бета-адреноблокаторы, флунаризин и топирамат следует применять с осторожностью из-за их влияния на настроение и когнитивные нарушения. Обнаружение более высоких уровней гомоцистеина у пациентов с ЦАДАСИЛом страдающих мигренью, особенно в раннем возрасте начала], предполагает возможность использования терапии, снижающей гомоцистеин, с добавлением витамина B2, В9 для уменьшения тяжести и частоты мигрени, но необходимы дальнейшие исследования.

Клинические исследования которые уже идут на тему  CADASIL, к сожалению, пока оценивается симптоматическое лечение

Что разрабатывается в отношении патогенетического лечения? 

Новые терапевтические подходы оцениваются на моделях in vitro (в пробирке на культурах клеток) и in vivo (на модельных организмах).

Факторы роста: введение гемопоэтических факторов роста (SCF и G-CSF) мышам (модельный организм TgNotch3R90C) после облучения костного мозга было эффективно для:

(1) предотвращения дегенерации гладкомышечных клеток в мелких артериях и потери церебральных капилляров путем ингибирования апоптотического каскада;

(2) уменьшение тромбоза головного мозга;

(3) реализация нейрогенеза, особенно в субвентрикулярной зоне.

Иммунотерапия: антитела (A13 и 5E1) нацеленные на домены NOTCH3, были протестированы на трансгенных мышах (и NOTCH3KO), показав соответственно

(1a) увеличенное покрытие SMA в артериолах сетчатки;

(1b) повышенные уровни NOTCH3ECD / COL18A1 / эндостатина;

(2) восстановление адекватных сосудорасширяющих ответов и миогенного тонуса.

Антисмысловые олигонуклеотиды (АСО): применение АСО исключает мутантные EGFR (т.е. блокирует мутантные участки EGFR) и производит новый «домен (продукт) слияния EGFR» с правильно расположенными последовательностями (т.е. обходя “мутантную” область).

Если у Вас дополнительная информация будем рады добавить ее.