Заочный аудит поставщика – проблемы, риски, возможности

В сфере обращения лекарственных средств нужно быть уверенным не только в качестве своего продукта, но и в качестве используемых сырья и материалов, оказываемых аутсорсинговых услуг (например, перевозка и хранение лекарственных средств), качестве оборудования, расходных материалов, реактивов и пр. Выбор, оценка, квалификация и одобрение поставщиков – это прямое требование правил GMP/GDP.

Автор: Александр Александров, Виалек (статья опубликована в журнале "Фармацевтическая отрасль" № 3(80) 2020)

Например, пункт 1.4 (vi) Части 1 GMP [1] устанавливает, что

фармацевтическая система качества должна гарантировать, что приняты меры по ВЫБОРУ и МОНИТОРИНГУ поставщиков, обеспечивающие соответствие производства, поставок и использования сырья и упаковочных материалов установленным требованиям. Аналогичное требование содержится в пункте 5.27 Части 1 GMP: наряду с закупками и приемкой должны документально оформляться ВЫБОР, КВАЛИФИКАЦИЯ, ОДОБРЕНИЕ и ПОДДЕРЖАНИЕ СТАТУСА поставщиков исходных материалов. Для каждого одобренного поставщика/материала должны быть собраны подтверждающие свидетельства. Необходимо поддерживать актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. Предпринимаемые усилия необходимо соотносить с риском, связанным с использованием материалов.

Получается, всех поставщиков условно можно разделить на три категории – поставщики критических позиций, поставщики важных позиций и другие поставщики (см. рис. 1) и установить подходящую (для каждого из них) модель квалификации и одобрения, исходя из способности заказчика удерживать под контролем риски для качества. Тогда для одобрения одних поставщиков потребуется аудит, для других – решение может приниматься уже после изучения доступной о них информации, текста предоставленного руководства по качеству, мастер-файла и (или) путем признания сертификатов, подтверждающих соответствие деятельности поставщика требованиям тех или иных стандартов (ISO 9001, ISO 13485, ISO 17025, ISO 22000 и т.п.). (см. рис. 2)

Техника и тактика оценки, квалификации и одобрения поставщиков бывает разная. В правилах GMP нет указания как правильно это делать. Выбор всегда на стороне организации, которая проводит аудит. В тоже время в таких вопросах множество граней.

Эта статья посвящена возможности проведения заочного аудита поставщиков критических и важных позиций и его достаточности для квалификации и одобрения поставщиков с учетом действующих требований GMP. Под поставщиком в статье понимаются все участники цепочки поставок (собирательный термин) – производители, дистрибьюторы, посредники, сервисные организации (хранение, транспортирование). Если в контексте это имеет значение, упоминается конкретный субъект, например производитель и (или) дистрибьютор.

Если вернуться к требованиям GMP, то пункт 5.29 Части 1 GMP устанавливает, что

для одобрения и поддержания статуса поставщиков АФС должны проводиться АУДИТЫ производителей и дистрибьюторов АФС для подтверждения их соответствия требованиям GMP/GDP. Вспомогательные вещества и их поставщики должны контролироваться на основе результатов формализованной оценки рисков для качества [2].

Тот же вывод (о необходимости аудита) можно сделать в отношении поставщиков упаковочных и печатных материалов (пункт 5.45 Части 1 GMP; пункт 5 Приложения 8 GMP), аутсорсинговых услуг (7.4-7.5 Части 1 GMP) и программного обеспечения (пункт 3.2 Приложения 11 GMP). Дополнительно может потребоваться аудит поставщиков других материалов, таких как: моющие и дезинфицирующие средства; стерилизуемая бумага для протоколов, стерильные ручки и маркеры для использования в зоне класса чистоты А/В; защитная одежда для чистых помещений; стерилизующие фильтры и пр. – всего того, в отношении чего инспекторы просят предоставить гарантии качества.

Вот только в правилах GMP не установлен формат аудита. Аудит бывает документарный (paper-based), удаленный (дистанционный) и очный (см. рис.3). Первые два часто называют заочным.

Заочный аудит – быстро, дешево; очный – как бы надежно, красиво, но точно более затратно (см. рис. 4). Сегодня, в эпоху развития новых информационно-коммуникационных технологий, каждый формат позволяет достичь поставленной для аудита цели. Здесь разницы нет. Скорее, это вопрос компетентности, «насмотренности» и современности аудитора. Когда и какой вид аудита применить для оценки поставщика – это вопрос с множеством переменных. Заочный аудит не уступает по преимуществам аудиту на месте, у заочного аудита более высокий потенциал в обеспечении гибкости аудита, но и пока остается вопрос признания результатов заочного аудита со стороны уполномоченных органов в ходе инспекций на соответствие GMP/GDP.

Нужно учитывать и тот факт, что аудит может быть смешанным – часть доказательств соответствия собирается в ходе документарной проверки, часть в ходе удаленного взаимодействия и, если нужно, часть на площадке поставщика.

Что такое аудит? Аудит – это вид деятельности, заключающийся в сборе и оценке фактов, касающихся функционирования того или иного объекта, и осуществляемый компетентным независимым лицом, которое, исходя из установленных критериев, делает вывод (формулирует заключение) о соответствии объекта тем или иным требованиям. Методики аудиторских проверок, дистанционных и проводимых непосредственно на месте, регламентируются разными международными стандартами, например ISO 19011:20183 или методические указания ВОЗ [4] по организации удаленных проверок, но чаще всего более детализированными внутренними процедурами системы качества. Каждый аудитор подбирает свой набор аудиторских техник под конкретную задачу (см. рис. 5) как по отдельности, так и в комбинации.

Кто проводит аудит? Аудит может быть проведен самостоятельно держателем производственной лицензии либо через лицо (организацию), действующее от его имени по контракту (см. рис. 6). И как раз вопрос для всех, кто отрицает возможность заочного аудита: чем результат документарного аудита, проведенного самостоятельно, отличается от очного аудита, проведенного аудиторской компанией, на основании отчета которой, вы принимаете решение об одобрении поставщика? Вопрос не в выборе формата, вопрос в другом – для чего нам нужен аудит?

Аудит – это еще не гарантия поставки качественного сырья и материалов, оказания качественных услуг. Однако и входной контроль сырья и материалов также нельзя назвать гарантией. Учитывая выборочный характер входного контроля, он будет эффективен только там, где уровень брака достаточно высок. И наоборот, имея гарантии получения качественного товара, входной контроль нам не нужен.

Входной контроль подтверждает или опровергает гипотезу о соответствии качества закупаемого товара (соответствие спецификации), аудит – соответствие нашим требованиям или ожиданиям к качеству работы поставщика. Аудит, подтверждающий соответствие поставщика, позволяет ослабить входной контроль закупаемого у него товара и даже от него отказаться, доверяя результатам контроля у поставщика. Это подтверждается пунктом 5.35 Части 1 GMP:

производители готовой продукции могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но должны как минимум выполнять испытание на подлинность каждой серии в соответствии с приложением 8 GMP.

Однако для этого необходимо выполнить ряд условий, заявленных в пункте 5.36 Части 1 GMP:

для передачи испытаний сторонней организации должны быть соблюдены следующие требования: (i) особое внимание следует уделять контролю за распределением (транспортированием, дистрибуцией, хранением и поставкой) сырья в целях обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам; (ii) необходимо проводить АУДИТЫ площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов (в том числе и отбор образцов) и пр. ...

C помощью аудита можно проверить способность поставщика производить и поставлять товар и (или) услугу, соответствующие нашим требованиям, определить его способность удерживать качество и (или) уровень сервиса на должном уровне. Пользуясь результатами аудита, можно значительно сократить объем входного контроля и получить огромную экономию ресурсов. Но возможно ли принимать такие решения, ориентируясь на результаты заочных аудитов? Давайте разбираться.

В правилах GMP нет указания на формат аудита. Однако есть ряд связанных с GMP документов, разъясняющих отдельные положения (преимущественно для производителей АФС).

Например, в материалы регистрационного досье необходимо включать Декларацию Уполномоченного лица о соответствии производителя АФС требованиям GMP и согласно руководящим указаниям по ее составлению [5], такая декларация должна основываться на аудите производителя АФС. В соответствии с установившейся надлежащей практикой аудит должен проводиться на производственной площадке, т.н. аудит на площадке (очный аудит). Аудит не может быть заменен сертификатами GMP от соответствующего уполномоченного органа. Или, на вопрос о допустимости применения удаленной проверки, основанной на анкетировании, изучении документации, использовании результатов аналитического контроля и (или) накопленного опыта работы с поставщиком для подтверждения соответствия производителя АФС требованиям GMP, Европейское агентство лекарственных препаратов указывает [6], что

инспектораты Европейской экономической зоны в большинстве случаев не приветствуют «бумажные» <paper-based> аудиты как таковые, поскольку они не обеспечивают такой же уровень гарантий, как непосредственная (очная) оценка <on-site assessments> площадки, но ПРИЗНАЮТ их ЧАСТЬ РИСК-ОРИЕНТИРОВАННОЙ СТРАТЕГИИ. В частности, такие аудиты особенно ПРИМЕНИМЫ при наличии НЕДАВНЕЙ ИНСПЕКЦИИ с положительным результатом и АУДИТОВ с удовлетворительной оценкой в прошлом. Они не могут заменить очные аудиты <on-site audits> производителей АФС, но могут служить полезной промежуточной и временной оценкой в рамках программы аудита производственной площадки.

Как это понять? Например, первичный аудит очный, через два года удаленный (промежуточный), еще через год документарный (снова промежуточный) и через 1-2 года снова очный (повторный). В результате аудит поставщика проводится каждые 1-2 года, но очный аудит – 1 раз в 4-5 лет.

В соответствии с руководящими указаниями ICH Q9 (Часть 3 GMP) факторы, которые нужно учитывать при выборе частоты и формы аудита:

• наличие требования проводить аудит;
• критичность закупаемых позиций;
• текущий статус поставщика (по результатам предыдущей оценки);
• результаты предыдущих аудитов, достаточность выполненных САРА;
• результаты Обзора качества за предыдущий отчетный период;
• наличие изменений у поставщика, и др.

Другими словами, уполномоченные органы не исключают возможность выбора заочной формы аудитов для оценки соответствия производителей АФС для промежуточных и (или) повторных аудитов. И точно нет ни одного указания на форматы аудита для оценки соответствия поставщиков вспомогательных веществ, упаковочных и печатных материалов, поставщиков аутсорсинговых услуг и пр. В то время как международные стандарты [3,4] широко декларируют возможность проведения документарных и удаленных аудитов.

Очный аудит (on-site audit) поставщиков (производителей, дистрибьюторов, посредников) во многих случаях выгоден для производителей лекарственных препаратов не столько с позиции надежной и объективной оценки соответствия (этого можно достичь и другими методами) сколько с позиции возможного налаживания связей, бенчмаркинга, элемента вовлечение/воспитания поставщика, сокращение объема входного контроля и (или) снижения контрактной цены (в случае выявления недостатков). Однако очный аудит несет прямые угрозы для поставщика – шпионаж, отвлечение ресурсов, потеря клиента вследствие недостаточной квалификации аудитора и (или) его предвзятости и др. С заочным аудитом тоже есть проблемы, ключевая из которых потеря конфиденциальности (например, скриншоты документов, записей с экрана, несанкционированная запись видео- и (или) аудио интервью с персоналом и др.). Поэтому довольно часто можно столкнуться с отказом поставщика от проведения очного аудита, либо согласием на прохождение аудита только при наличии гарантий на закупку его товара в больших объемах и (или) на долгосрочный период, либо с просьбой оплатить ему время, которое будет затрачено на аудит, либо предложением обратиться к аудиторской компании, одобренной самим поставщиком. Вариантов много. Особенно это характерно для монополистов, лидеров рынка и (или) держателей закрытой части мастер-файла АФС (ASMF, DMF).

Тем не менее, в руководящих указаниях по заполнению шаблона Декларации Уполномоченного лица [3] о соответствии производителя АФС требованиям GMP заявлено:

если доступ аудитора к месту проведения аудита необоснованно ограничен или не разрешен производителем АФС, необходимо искать альтернативные источники, исходя из соображений общественного здравоохранения.

Другими словами, нужно искать другого поставщика.

Однако заочный (off-site), удаленный (remote) или документарный (paper-based) аудит может быть оправдан с позиции соотношения польза-риск, но такая возможность должна рассматриваться в каждом конкретном случае. В таких случаях уровень контроля должен обеспечивать уверенность в том, что АФС соответствует назначению и не будет негативно влиять на безопасность и эффективность лекарственного препарата. Ожидается, что Уполномоченное лицо будет обосновывать существующие меры контроля на научной основе и документировать оценку риска, ориентируясь на специфику каждого конкретного продукта.

Получается, что если невозможно провести очный аудит производителя АФС, и при этом невозможно найди альтернативного (другого), более сговорчивого производителя этой АФС, можно, как минимум, провести документированный анализ рисков и выбрать для контроля каждой поставки усиленную схему входного контроля (каждая серия, или даже каждый контейнер, увеличенный размер выборки, контроль по всем показателям спецификации, возможно даже дополнительные показатели качества и т.п.).

По результатам любого аудита (очного, заочного) должен составляться аудиторский отчет, в котором будет отражена вся собранная информация, включая выявленные недостатки. Целесообразно использовать единый шаблон отчета, независимо от формата аудита. Исходя из вопросов-ответов ЕМА:

инспектор может смотреть такие отчеты как часть системы подтверждения производства сырья в условиях GMP и ожидает увидеть в них ответы поставщика и данные о закрытии каждого из выявленных недостатков.

Такой интерес со стороны инспектора понятен, ведь поставщик – это продолжение системы качества заказчика.

Заключение

Регуляторный риск выбора заочной формы аудита характерен только в отношении производителей АФС и поставщиков критических аутсорсинговых услуг. Выбирать такой формат нужно с особой осторожностью, учитывая разъяснения Европейского агентства по лекарственным средствам [5,6]. В ходе инспекции производителя лекарственных препаратов инспектор всегда будет интересоваться методами, полагаясь на которые Уполномоченное лицо подписывает Декларацию о соответствии производителя АФС требованиям GMP, которая включается в материалы регистрационного досье. И, если объем и характер собранных доказательств окажутся неубедительными, уполномоченный орган может назначить дополнительную инспекцию для производителя АФС7.

Тем не менее, в исключительных случаях, например, в ситуации объявленной пандемии, вводимых ограничений для перемещения товаров, транспорта и (или) населения, при угрозе для жизни и (или) здоровья аудиторов и т.п., выбор в пользу заочного аудита производителя АФС также может быть обоснован.

Заочные (они же удаленные и (или) документарные аудиты) в большей мере характерны для производителей и (или) поставщиков:

• вспомогательных веществ,
• упаковочных и печатных материалов,
• моющих и дезинфицирующих средств для чистых помещений,
• расходных материалов, используемых в асептической зоне (бумага для протоколов из нетканых материалов, стерильные ручки, маркеры и др.),
• защитной одежды для чистых помещений,
• программного обеспечения,
• сервисных логистических компаний (хранение, перевозка),
• услуг консультантов,
  и др.

В отношении этих категорий поставщиков никаких нормативных ограничений нет. В введении к правилам GMP [1] заявлено:

могут существовать иные приемлемые методы, отличные от описанных в правилах, с помощью которых можно соблюсти принципы управления качеством. Правила GMP не направлены на ограничение развития каких-либо новых концепций или новых технологий, которые прошли валидацию и обеспечивают, по меньшей мере, эквивалентный уровень управления качеством.

А значит выбор всегда остается за организацией, в интересах которой проводится аудит.

Объекты аудита, виды (форматы) и методы аудитов производителей и (или) поставщиков, в соответствии с 4.29 Части 1 GMP, должны быть задекларированы в документации системы качества (политика, процедуры, планы) и часто оформляются, например в виде мастер-файла аудитов поставщиков. Для этой цели дополнительно могут использоваться новая версия международного стандарта ISO 19011:20183 и методические указания ВОЗ [4] по организации удаленных (дистанционных) аудитов. Дополнительно, с учетом пунктов 5.27 и 5.29 Части 1 GMP, целесообразно провести формализованный анализ рисков, связанных с организацией заочных (документарных, дистанционных, удаленных, виртуальных) аудитов.

Ссылки на литературные источники:

1. Действующая редакция принципов и правил надлежащей производственной практики GMP (ЕС).

2. Руководящие указания ЕМА по формализованной оценке риска для вспомогательных веществ от 19.03.2015 г. (Часть 3 GMP).

3. Международный стандарт ISO 19011:2018 «Руководящие указания по аудиту систем менеджмента».

4. Guidance on good practices for desk assessment of compliance with good manufacturing practices, good laboratory practices and good clinical practices for medical products regulatory decisions, annex 9 to WHO Technical Reports No.1010, 2018.

5. Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template”от 21.05.2014 г., www.ema.europe.eu.

6. Вопросы-ответы Европейского агентства лекарственных средств по надлежащей производственной практике (GMP), www.ema.europe.eu.

7. Guidance on the occasions when it is appropriate for competent authorities to conduct inspections at the premises of manufacturers, importers and distributors of active substance and manufacturers or importers of excipients used as starting materials, September 2014, Procedures Related to GMP Inspections, EMA, www.ema.europe.eu.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству