Григорий Чиж

Да что ты знаешь о неблагоприятном стечении обстоятельств? Очерк о химиолучевом лечении мелкоклеточного рака легкого

2026-05-13T12:19:19.450Z

Если идти чисто по стрелкам из гайдлайнов, то пациент оказывается совершенно не кандидат для проведения одновременной (конкурентной) химиолучевой терапии

…в силу отягощенного функционального статуса, коморбидности, тут более уместна опция последовательной химиолучевой терапии - когда мы сначала всанладиваем полные дозы платино - этопозидовых дуплетов, а потом шлифуем все лучевой терапией. Хотя и уровень убедительности данной рекомендации, словно бы, оставляет желать лучшего.

Но насколько следует упарываться в соблюдение гайдлайнов? Действительно ли приоритет одновременной ХЛТ перед последовательной убедительно оправдан и продиктован существующими исследованиями? Можно ли обойтись без этопозида и есть ли ему вменяемая альтернатива? Обо всем этом - далее

Вопрос первый: следует ли нам упарываться в попытку проведения одновременной химиолучевой терапии, несмотря на отягощенный функциональный статус?

Возможно, вы удивитесь, но в отношении доказательной базы одновременной химиолучевой терапии при мелкой клетке все вообще не так радужно и убедительно. Нозология редкая, и чаще всего проявляет себя как диссеминированный процесс, где локальное лечение, в лучшем случае, рассматривается как опция контроля над отдельными очагами либо с паллиативной целью. Но, все же, какие - то данные есть и в отношении неметастатического МРЛ (или МРЛ, который пока не успел стать метастатическим).

Наиболее массивная работа, посвященная изучению сочетания химиотерапии и лучевой терапии при МРЛ, датируется 1992 годом - время, которое многие читатели, как и автор, не застали. Речь про мета - анализ, опубликованный в NEJM и собравший результаты лечения 2573 пациентов с неметастатическим МРЛ.

Из этой работы мы узнаем, что:

комбинирование химиотерапии и лучевой терапии, в целом, способствует снижению риска смерти (RR 0.82 - 0.86 (95 percent confidence interval, 0.78 to 0.94; P = 0.001), чем только применение химиотерапии. Правда, абсолютный прирост к трехлетней общей выживаемости остается грустным - всего 5.4 %.
При этом, убедительно понять, насколько одновременная ХЛТ лучше последовательной (и лучше ли) - не удается: убедительной разницы между двумя опции увидеть не удалось (RR 0.86 (95 percent confidence interval, 0.75 to 1.00). Причем непонятно почему: то ли исследования были слишком уж гетерогенными, то ли маленькая выборка пациентов (т.к. не все исследования включали опцию последовательной ХЛТ), то ли реально последовательная ХЛТ хуже -не понятно.

Однако, более поздняя работа (но все равно безбожно старая) - Japan Clinical Oncology Group Study 9104 - проведенная японцами и опубликованная в JCO в 2002 году с участием двух сотен с лишним пациентов с МРЛ, вносит немного больше ясности относительно пользы от каждой из стратегий ХЛТ:

в обоих случаях достигается весьма сносный локальный контроль и рецидив в зоне ЛТ случился лишь в 18% случаев в обеих группах; в то время как основная доля прогрессирования приобретала сценарий диссеминированного процесса
Нумерически - до поправки на все возможные факторы (по типу возраста, стадии, функционального статуса и проч) - медианы ОВ были в пользу одновременной ХЛТ: 27 против 19 мес; разглядеть статистически значимые различия после проведения мультивариантного анализа, где действительно отмечалось большее преимущество в отношении одновременной ХЛТ

Данные в отношении пожилых пациентов

На этот счет есть малюсенькая работа с участием 30 - ти с лишним пациентов старше 75 лет, где различий между двумя стратегиями ХЛТ не прослеживалось.

Вот вы можете поржать, мол какие можно делать отсюда выводы - но это свежие данные от 24 года; и на этом данные заканчиваются - больше ничего по последовательной ХЛТ для мелкоклеточного рака у нас ничего нет

В чем загвоздка применительно к нашей ситуации?

Неочевидность преимущества одновременной ХЛТ при отягощенном функциональном статусе. JCOGS 9104 вобрал в себя пациентов с ECOG статусом 0 -1 (пациенты с ECOG 2 составляли всего 5% от всей популяции) - и насколько именно у таких пациентов стоит упарываться в одновременную ХЛТ, из исследования не ясно. Неясно также и то, насколько применимы данные к текущим реалиям в виде современных возможностей лучевой терапии (прошло то более двадцати лет). Иными словами, какой - то доказательной базы относительно сочетанной ХЛТ при ECOG 2, по сути, то и нет.

Насколько нужно упираться в цисплатин? Из представленных работ - неизвестно. Относительно различий эффекта цисплатина и карбоплатина при ХЛТ есть ретроспективные данные от 2023 года с приличным количеством людей, показавшая, что разницы в выживаемости между двумя стратегиями радиомодификации - если делать поправку на множество факторов, способных повлиять на прогноз, нет примерно никакой: HR=0.96, p = 0.570, а сами медианы общей выживаемости колеблются в районе 20 - ти месяцев

Вопрос второй: можно ли заменить этопозид в рамках ХЛТ?

Российские реалии. Но, представим, что пациент характеризовался бы куда более сносным функциональным статусом и меньшей коморбидностью, сохранной почкой и удовлетворительным состоянием в целом. В этой ситуации, отталкиваясь от дремучей доказательной базы (того же JCOGS 9104) наиболее правильно было бы рассматривать вариант сочетанной ХЛТ, где в рамках химиотерапевтического режима применялся бы цисплатин - этопозид. Либо карбо-этопозид, отталкиваясь от данных выше. Но, так или иначе, это должен был бы быть дуплет с этопозидом.

Было бы классно жить в мире, где препараты всегда доступны - но для многих коллег этопозид печально известен тем, что время от времени с ним случается дефектура и он оказывается недоступен для многих регионов нашей страны. Возможно ли изменение режима радиомодификации в этом случае?

Долгий поиск хоть каких - то вменяемых данных относительно альтернативы этопозиду (например, возможности применения иринотекана) в рамках ХЛТ не привел меня к какому - то решению. За исключением идеи замены этопозида на иринотекан.

Иринотекан как альтернатива этопозиду? Мне удалось найти не так много данных по этому вопросу:

данные исследования I фазы, где применялась схема цисплатин + иринотекан. Данные, собранные на 12 - ти пациентах….

Что там делали и что ожидать от схемы?

Суммарно проводилось 6 - ть циклов по 28 дней - два цикла в период лучевой терапии и четыре - после, как консолидация.
Схема выглядела таким образом: цисплатин давался в 1-3 и 29-31 дни в дозе 20 мг/м2; иринотекан вводился в дозах 40 мг/м2 → 50 мг/м2 → 60 мг/м2 (т.е. с постепенной эскалацией дозы) 1, 8, 15 - дни каждого 28 - дневного цикла
Эзофагит 2 - 3 ст был у всех 12 - ти человек. Связано ли это с особенностями лучевой терапии, характерными на тот момент (публикация 2006 года), либо с характером радиомодификации - без понятия
По меньшей мере, подобную схему можно пережить, но насколько можно быть уверенным, опираясь на данные, собранные на популяции в 12 человек? Без понятия
Маленькое исследование на 36 человек, где цис - иринотекан применялись на фоне лучевой терапии (СОД - 47 - 54 Гр) в режиме: cisplatin 30mg/m2 + irinotecan 65mg/m2 в 1 и 8 дни 21-дневного цикла, суммарно проводили 4 цикла
67% человек достигли ответа (часть из них полного)
медиана ОВ 19 месяцев
30 % даже пережили трехлетний рубеж

Но это все равно история про сочетание с цисплатином, которое в нашем кейсе оказалось невозможным.

Личные впечатления.

Пара пациентов, в период недавней дефектуры этопозида, мне удалось полечить иринотекан - содержащими схемами в рамках одновременной ХЛТ своими руками. Вместе с иринотеканом 40 мг/м2 мы вводили карбоплатин AUC 1.5 - 2 в еженедельном режиме и столкнулись с значимой гематологической токсичностью, которая побуждала нас к отмене химиотерапии уже где - то в середине лечения.

Почему вообще идет речь о возможном применении иринотекана вместо этопозида? Главная причина в том, что у нас в принципе мало химиотерапевтических препаратов, которые могут сработать при МРЛ, и иринотекан - один из немногих препаратов, показавших приличную эффективность при лечении распространенного МРЛ. По крайней мере, прямые сравнение дуплета цисплатин иринотекан с цисплатин - этопозидом показало, что разницы в эффективности между двумя режимами нет.

И что различия, в большей степени, касаются спектра нежелательных явлений - большей частотой диареи, рвоты в группе иринотекана и чуть большей частотой нейтропении - в группе с этопозидом.

Но, очевидно, что экстраполировать эти данные на сценарий, где единовременно с химиотерапией мы занимаемся лучевой терапией, крайне опрометчиво: данных о сравнительной эффективности и безопасности практически нет

Вопрос третий: а есть вариант использования препаратов платины в моно-режиме в качестве радиомодификации?

Таких данных нет в принципе - поэтому, подобная стратегия - применение цисплатина либо карбоплатина в рамках ХЛТ в моно-режиме - находится за пределами докмеда и остается весьма авантюрной затеей.

Вопрос четвертый: а вы не забыли про ХСН и фракцию выброса в 31%?

Я вот забыл. Между тем, это важная информация в виду того, что мы имеем дело с центральным раком левого легкого. Лучевая терапия, особенно с учетом исходной кардиопатологии, выступает крайне рискованным мероприятием, т.к. по отдельным данным приводит к развитию кардиотоксичности в 20% случаев и в виду существующих проблем на старте чревата:

риском фатальных осложнений со стороны сердца в 21% на двухлетнем рубеже
нефатальным, но симптомным кардиальными осложнениями в 52% случаев на четырехлетнем рубеже

Иными словами, наличие столь отягощенного соматического статуса меня, если честно, побуждает к отказу от лучевой терапии.

Что мы имеем?

Скомпрометированный функциональный статус (ECOG 2) делает неоправданной стратегию одновременной химиолучевой терапии - эта опция как не соответствует гайдлайнам, так и, по сути, не имеет под собой доказательной базы в отношении эффективности и безопасности именно для этой группы пациентов - не говоря уже о том, что эвиденс в отношении этой опции и ее преимущества перед последовательной химиолучевой терапией оказывается куда более шатким, чем могло показаться на первый взгляд
Лучевая терапия в данном случае в целом выступает весьма авантюрной историей в виду левосторонней центральной локализации рака легкого и сниженной, дико сниженной ФВ ЛЖ на старте лечения
Невозможность ввести цисплатин в виду значимо скомпрометированной функции почки, вносит определенные ограничения в отношении комбинации препаратов, которые мы можем использовать - и этот набор ограничен карбоплатином, этопозидом и иринотеканом
Дефектура этопозида, периодически встречающаяся во многих регионах РФ, и вовсе оставляет нам лишь два химиопрепарата - карбоплатин и иринотекан.
Комбинация иринотекана и карбоплатина изучена лишь в контексте паллиативной противоопухолевой терапии. Применимость этой опции в контексте химиолучевой терапии - что последовательной, что конкурентной- не изучена. Совсем. И потому кажется крайне сомнительной

Таким образом, для меня вырисовывается единственная опция для нашего пациента в виде паллиативной терапии с применением карбоплатина с иринотеканом.

Примечательно, что эта опция имеет доказательную базу у пожилых пациентов в виде исследования II/III фазы на выборке в 258 пациентов. В исследовании, где карбо - ири демонстрировал совершенно сопоставимую эффективность с карбо-этопозидом:

Примечательно, что в отношении гематологической токсичности режим с иринотеканом был даже приятнее, чего, к сожалению, не сказать про остальные варианты НЯ - например, диарею

Что касается химиоиммунотерапии - данные CASPIAN и Impower 133 к нашему кейсу не применимы по двум причинам:

невозможность дать этопозид в силу дефектуры
неопределенность выигрыша от химиоиммунотерапии в отношении пациентов с ECOG 2

Однако, в отношении двух представленных факторов есть небольшие данные, которые могут обосновать применение химиоиммунотерапии в нашем случае.:

Химиоиммунотерапия при ECOG 2/у пожилых. Если представить, что дефектура с этопозидом благополучно вот прям в момент, когда вы решили воздержаться от лучевой терапии:

Исследование 2 фазы LOGiK 2003 от 2025 г. , выборка 40 человек старше 75 лет. 89% частоты объективного ответа, медиана безпрогрессивной выживаемости 5.4 мес, половина пациентов дотянули до 16 месяцев; 15% человек столкнулись с фебрильной нейтропенией
Исследование SAVIMMUNE от 2025 года делает оправданным попытку применения режима терапии из исследования CASPIAN (дурва, платиновый дуплет) у пациентов с отягощенным (ECOG 2 - 3) функциональным статусом. Правда, чуда я бы тут тоже не ждал
50 пациентов; побочки 3 степени у 10%. Медиана выживаемости без прогрессирования- 2 месяца, общей выживаемости - 7 месяцев. При этом, 40% дожили до 12 месяцев от начала лечения
Для ECOG 2 медиана составляла 11 месяцев. в то время как ECOG 3 - всего 3 месяца.
Качество жизни на фоне лечения улучшилось к 8 недели от начала лечения

Химиоиммунотерапия с применением иринотекана.

(WJOG13520L) - исследование 2 фазы, 42 человека, большая часть ECOG 1. 65% ЧОО, медиана без прогрессирования 5.7 месяцев, ОВ - те же 16 месяцев. В плане нежелательных ничего сверхъестественного

Химиоиммунотерапия с применением иринотекана.

(WJOG13520L) - исследование 2 фазы, 42 человека, большая часть ECOG 1. 65% ЧОО, медиана без прогрессирования 5.7 месяцев, ОВ - те же 16 месяцев. В плане нежелательных ничего сверхъестественного

Таким образом, наилучшей стратегией, на мой взгляд, в случае данного пациента, выступает паллиативная терапия с применением карбоплатина и иринотекана/этопозида (по мере разрешения дефектуры) с обсуждением возможности:

применения иммунотерапии (дурвалумаб)
возможного применения лучевой терапии в последовательном режиме - если случится чудо в виде существенного регресса опухоли и возможности применения лучевой терапии при условии минимизации воздействия на сердце

Хотя, думается мне, однозначно правильной стратегии тут и нет вовсе

"-Ты такой загадочный" или пара соображений о раке носоглотки

2026-05-05T19:31:42.338Z

Перед тем, как я поделюсь своими соображениями по каждому варианту, дам пару комментариев относительно данного кейса.

Нозология редкая, поэтому проспективных данных по отдельных вопросов немного - в силу чего мне всерьез приходится руководствоваться ретроспективными и сомнительными данными при обосновании своих мыслей и решений
В этом кейсе есть несколько ловушек и неизвестных переменных. Так, я понятия не имею, искали ли в опухолевом материале РНК вируса Эпштейн - Барр или искали ли иммуногистохимически LMP1 на поверхности мембран опухолевых клеток - что весьма желательно, если вы хотите быть уверены в том, что перед вами классический вариант рака носоглотки. Но, сделаю допущение, что мы уверены на все 100 %, что имеем дело с EBV - ассоциированным раком носоглотки.
Статус HPV указан в кейсе не просто так. В неэндемичных для рака носоглотки районах - к которым можно отнести и РФ в том числе - ВПЧ вполне себе может быть этиологическим фактором рачины носоглотки -и прогноз в этом случае, если верить небольшим исследованиям, для таких пациентов складывается хуже, чем для ВПЧ - негативных случаев рака носоглотки. Случаев, которые чаще всего связаны с ВЭБ и имеют совершенно отличную от не-носоглоточного рака биологию.
Если мы уверены, что действительно имеет дело с назофарингеальной карциномой, то индукционная химиотерапия перед химиолучевой/лучевой терапией - по крайней мере, при местно-распространенном поражении (куда T3N1 вполне укладывается) в этой ситуации - отличное решение.

По крайней мере, в отличии от не-носоглоточного рака головы и шеи, индукционная химиотерапия демонстрирует улучшение безрецидивной и общей выживаемости в серии исследований, объединенных в мета - анализ:

Т.е. индукционная химиотерапия при местно - распространенном раке носоглотки - это опция, убедительно влияющая на выживаемость (ОВ, ВБР). Влияющая позитивно

В отношении режима индукционной химиотерапии при раке носоглотки, у нас есть, как минимум, три режима терапии:

– горячо любимый DCF, способный подарить палитру незабываемых впечатлений в виде фебрильной нейтропении (схема высокого риска), тошноты, рвоты, мукозитов и стоматитов

– и чуть менее суровый гемцитабин + цисплатин

Оба режима имеют доказательную базу, оба режима демонстрируют в исследованиях невероятно высокую частоту объективного ответа, близкой к 90% и оба режима, в целом, могут успешно применяться, т.к. прямых сравнений между ними никто не делал, а ретроспективные данные говорят, что, в целом, между ними в отношении эффективности особо и нет разницы - но гемцитабин - цисплатин, все же, реже дарует нежелательные явления 3 -4 степени

.”- А что же за третий режим терапии то?”, спросит внимательный читатель. А третий режим - это адаптация DCF, где убрали убл#дский 4 - х дневный 5 - фторурацил и в рамках исследования с дизайном non - inferiority увидели, что отмена фторурацила пациентам не принесла никакого вреда и не компрометировала выживаемость. Но насколько режим доцетаксел - цисплатин актуален, когда есть гем -цис - я без понятия, не спрашивайте.

Вернемся к кейсу. К вам на прием пришла пациентка 55 лет, по поводу местно-распространенного рака носоглотки. HPV 16 - минус; В анамнезе - 3 цикла индукционной химиотерапии по схеме гемцитабин+ цисплатин. Достигнут частичный регресс - как опухоли, так и почечной функции: СКФ на момент осмотра 45 мл/мин (CKD-EPI)

Дальнейший этап лечения - согласно всем гайдам - это лучевая терапия IMRT (с “хитровымученной навигацией и замороченным подведением пучков в зону опухоли” с применением химиотерапии в качестве радиомодификатора:

Перед нами встает вопрос:

действительно ли нужна радиомодификация с учетом достигнутого частичного регресса опухоли?
Если да - то в каком режиме?

Не претендую на истину в этом вопросе, но мои соображения следующие.

Цисплатин - нужен ли и насколько 100 мг/м2 лучше, чем 40 мг/м?

Отбросим момент, что у пациента СКФ 45 мл/мин и вводить цисплатин при такой функции почек (особенно когда она очевидно ассоциирована с предшествующим химиотерапевтическим лечением) не стоит. Этот момент - выбор режима цисплатина в рамках ХЛТ при раке носоглотке, заслуживает отдельного обсуждения, так как, на самом то деле, все не так однозначно, как кажется.

В отношении двух режимов - трехнедельного и еженедельного - в рамках ХЛТ при раке носоглотки - есть интересные данные:

мета -анализ с участием 1795 пациентов от 2022 года, продемонстрировал сопоставимые данные в отношении 1, 3 и 5 - ти летней выживаемости:

В отношении риска рецидива/отдаленного метастазирования - картина тоже сопоставимая

Но что любопытно - назвать еженедельный режим цисплатина безоговорочно более безопасным для пациента, чем трехнедельный, видимо, тоже нельзя - по крайней мере, в отношении гематологической токсичности третьей степени.

Стоит ли ставить крест на еженедельном цисплатине из - за этого мета-анализа? Я бы не спешил, в виду некоторых ограничений этого анализа: мы говорим об анализе, куда включались маленькие ретроспективные исследования, где были разные дозы лучевой терапии и стадии заболевания.

Тем более, это не единственные данные относительно сравнений этих режимов:

наиболее крупная работа - по совместительству ретроспективный когортный анализ Qian Zhu et al с участием 3,799 пациентов с местно - распространенным раком носоглотки продемонстрировал:
что еженедельный цисплатин ассоциирован с большей гематологической токсичностью - по крайней мере, речь про тромбоцитопению 3 ст
не получилось найти разницу между режимами в отношении общей или безрецидивной выживаемости
но получилось найти разницу в выживаемости без отдаленного метастазирования (HR for DMFS, 0.45; 95% CI, 0.21 - 0.94; P = .028) и немного другую картину по сравнительной токсичности: еженедельный режим реже ассоциировался с мукозитами 3 -4 ст. (OR, 0.52; 95% CI, 0.33 - 0.83; P = .006 ); тошнотой - OR, 0.20; 95% CI, 0.08 - 0.50; P = .001 и рвотой - OR, 0.21; 95% CI, 0.08 - 0.54; P = .001

Поэтому, говорить о безоговорочном преимуществе трехнедельного либо еженедельного режима цисплатина в рамках ХЛТ при радиомодификации действительно не приходится - и, по всей, видимости, если мы выбираем цисплатин, мы можем пойти как по пути трехнедельного, так и по пути еженедельного режима, держа в голове, что у них несколько разный профиль частоты развития нежелательных явлений 3 -4 ст.

В контексте данных Qian Zhu мне ближе еженедельный режим в виду спектра проблем, который поджидает пациентов в ходе лучевой терапии, а именно мукозиты, которые существенно снижают качество жизни, паршиво поддаются лечению и становятся той причиной, по которой пациент в принципе жалеет о том, что однажды связался с онкологами.

Но, так ли в принципе при раке носоглотке нужен цисплатин в рамках ХЛТ?

По всей видимости, на нем можно и не настаивать. в виду существования аж нескольких работ, посвященных прямому сравнению карбоплатина и цисплатина в рамках ХЛТ при раке носоглотки

Первое из них опубликовано в далеком 2007 - м году. Рандомизированное исследование, дизайн non - inferiority, показавшее, что карбоплатин в еженедельном режиме не хуже, чем цис в трехнедельном режиме- по крайней мере, в отношении таких исходов, как:
3 - х летняя общая выживаемость
3 - х летняя выживаемость без проявлений заболевания

радиомодификацию провели в полном объеме 73% в группе карбоплатина, 59% - в группе циса

– после ХЛТ почти 70% в каждой группе получали “адъювантную” химиотерапию, в то время как данных за наличие индукционной химиотерапии ни у кого не было

А вот что различалось чуть более существенно - профиль нежелательных явлений и проблем, с которыми сталкивались пациенты

Вторая работа от 2023 года носит ретроспективный характер и также свидетельствует в пользу того, что мы можем предпочитать карбоплатин цисплатину. По крайней мере, это не скомпрометирует выживаемость, но позволит предотвратить часть случаев прерывания лечения и улучшить переносимость лечения в целом

К сожалению, доступен только абстракт.

Даже если вы - неисправимый апдейт трехнедельных режимов химиотерапии в рамках ХЛТ - для вас тоже есть аргумент в пользу карбоплатина: работа тайских коллег с участием 700 с лишним пациентов, где карбо смотрелся лучше с точки зрения переносимости, но в плане эффективности - оба режима были однохерственны:

А что насчет фтора? Относительно фторурацила при раке носоглотки скажу следуюее:

в отличие от не-носоглоточного рака, каких - то исследований с применением карбо-фтора в рамках режима радиомодификации я так и не нашел; это опция без какого - то эвиденса в принципе, даже негативная
однако, платина и фтор долгое время были опциями “постлучевой” химиотерапии, пока мир не перешел к стратегии индукционной химиотерапии. Поэтому вариант карбо- фтор в нашем кейсе не уместен

Иными словами, я плавно подвожу вас к мысли о том, что в данном кейсе наиболее оптимальным режимом радиомодификации - с учетом исходно существующей СКФ, с учетом имеющейся доказательной базы, свидетельствующей в пользу лучшей переносимости карбоплатина - наилучшим и наиболее подходящим решением будет выступать карбоплатин

Но единственное ли это решение?

Как признаются эксперты Uptodate, недостатком существующей доказательной базы в отношении ХЛТ при раке носоглотки выступает то, что там практически не было пациентов, у которых была индукционная химиотерапия - опция, ставшая сегодня рутиной и стандартом при местно - распространенном заболевании

Другие эксперты усматривают еще одно обстоятельство - то, что весьма серьезная часть данных относительно ХЛТ получена во времена 2-х мерной лучевой терапии, что, мягко говоря, не соответствует текущим реалиям лечения таких пациентов и порождает определенные вопросы относительно применимости имеющегося эвиденса в отношении ХЛТ в принципе.

И это порождает еще один закономерный вопрос: а можно ли воздержаться от радиомодификации, если пациент получил адекватный объем индукционной химиотерапии? Есть данные, свидетельствующие о том, что да.

В 2024 году были представлены данные китайского исследования. где пациентов с некератинизирующей носоглоточной карциномой, получивших три цикла DCF (TPF) рандомизировали в рамках последующего лучевого лечения на две группы:

чисто лучевая терапия без радиомодификации
химиолучевая терапия с применением цисплатина 30 мг/м2

И получили сопоставимые исходы на трехлетнем рубеже

Но стоит ли спешить и отменять всем радиомодификацию после индукционной химиотерапии?

В обсуждаемом исследовании, которое, к слову, кажется,выступает единственным адекватным исследованием по вопросу деэскалации лечения при раке носоглотке, я усмотрел несколько моментов и пришел к некоторым вопросам, которые побуждают относиться к идее отмене радиомодификации более осторожно:

режим радиомодификации в группе контроля - еженедельный цисплатин 30 мг/м2; почему именно 30? Есть ли данные, что он сопоставим по эффективности с 40 или 100 мг/м2? Можно ли считать такой режим радиомодификации оптимальным? Не компрометирует ли это данные в группе ХЛТ?
исследование проведено в эндемичном регионе и можно ли экстраполировать на наш регион, где часть случаев ассоциирована с ВПЧ - вопрос
не требуется ли более длительный период наблюдения?
в качестве индукционной химиотерапии был TPF (DCF). Экстраполируемы ли эти данные на популяцию, получавшие гем-цис? Насколько можно быть в этом уверенным в отсутствии прямых сравнений (я, на самом деле, думаю, что да, но это отличный повод подушнить)
не представлены данные относительно эффекта индукционной химиотерапии в исследуемой популяции - и нет понимания, может ли эффект индукционной химиотерапии, объем имеющегося опухолевого поражения быть в этой ситуации прогностически значимым и определять целесообразность радиомодификации? Можно только гадать, но сказать наверняка - увы

Резюме. Как видите, я тоже умею душнить.

Решением, в котором у меня будет больше всего уверенности в отношении данного кейса, выступает ежедельный карбоплатин в качестве радиомодификатора. Хотя и идея возможности отказа от радиомодификации мне нравится тоже - но просто уверенности в ней пока ещё несколько меньше.

Что думаете вы? К каким решениям вы склоняетесь, когда сталкиваетесь с подобными кейсами?

Гистопатологические паттерны поражения печени при КРР

2026-04-22T16:38:17.975Z

Опухолевые клетки и клетки их микроокружения могут взаимодействовать и !сожительствовать !с тканями печени по - разному. По крайней мере, разные авторы и исследователи сообщали о разной “топографии” опухолевых клеток при метастатическом поражении печени - разном пространственном взаимоотношении с гепатоцитами, разным вариантом “решения вопроса” доступа к сосудистому руслу, разной выраженностью межклеточного матрикса…Долгое время эти наблюдения были разрозненны, пока их не попытались объединить в повторяющиеся паттерны и оценить, как тот или иной паттерн поражения влияет на выживаемость пациентов.

В сегодня - лет я узнал, что выделяют (если это не устаревшая инфа) несколько гистопатологических паттернов поражения печени при КРР:

- десмопластический

- замещающий

-”выталкивающий”

А также два более редких паттерна - синусоидальный и портальный.

Возможно это и оправдано и десмопластический паттерн поражения печени действительно ассоциирован с более длительной выживаемостью при КРР- по крайней мере, такая ассоциация продемонстрирована для десмопластического и замещающего подтипа в далеком 2017 году:

Чуть позднее были получены данные о том, что гистологический паттерн может значимо влиять и на исходы после метастазэктомии печени и, до некоторой степени, прояснять, почему одни живут долго и счастливо, другие - сравнительно быстро прогрессируют и почему в разных публикациях мы видим разброс в ожидаемой пятилетней выживаемости после метастазэктомии (в данной работе 73% против 44%) :

В этом убеждает работа Diederik J Höppener et al от 2021 года, где на популяции в 780 пациентов обрисованной нами популяции (изолированное поражение печени при КРР) продемонстрировал, что выживаемость при десмопластическом подтипе - что безпрогрессивная (А, С), что общая (В,D) куда длительнее и больше, чем при не-десмопластическом:

Безусловно, тут есть факторы, которые могли повлиять на результаты. Так, десмопластический паттерн в этой работе чаще ассоциирован с MSI - high и более иммуногенным микроокружением - “A desmoplastic phenotype was observed in 19.1% and was associated with microsatellite instability (14.6% vs 3.6%, P ¼ .01”.

Однако, что при мультивариантном анализе:

…что при оценке выживаемости в зависимости от разного объема лечения:

Мы видим одну и ту же тенденцию.

Что меня озадачило - так это то, что существенных и значимых различий мутационного ландшафта между двумя гистологическими паттернами - по крайней мере на момент 2025 года - продемонстрировать не удалось - плюс минус одни и те же поломки, встречающиеся с сопоставимой частотой что при десмопластическом, что при не-десмопластическом паттернах:

И это при том, что различия в выживаемости прослеживаются и в этой работе - что намекает автором на мысль о влиянии на прогноз и течение заболевания немутационных механизмов. Но каких? Эпигенетика?

Как оказалось, транскриптомный ландшафт (набор и совокупность мРНК, которые прослеживаются в клетках при разных паттернах поражения) действительно различается

Особенно примечательными оказались различия в отношении транскрипции генов, вовлеченных в реализацию иммунного ответа (процессинг неоантигенов, выброс хемокинов и проч) и вовлеченных ангиогенез; неоангиогенез, судя по всем имеющимся публикациям - это ключевой признак, который характерен для десмопластического паттерна, но при этом совершенно не реализующим себя в рамках замещающего/недесмопластического паттернов: в этом случае формируются коллатерали с синусоидными капиллярами, что делает опухоль бесстрашной перед лицом анти - VEGF - терапии (по крайней мере, в теории)

Что с этим делать? Перспективы, перспективы….

Значение этой информации пока необходимо для понимания того, почему разные пациенты живут по - разному после метастазэктомии печени при КРР, так как адекватной клинической валидации влияния этих паттернов на исходы в контексте взаимодействия с другими факторами опухолевого процесса, еще пока нет (по крайней мере, по мнению ESMO в 2026 году).

Существующие данные о влиянии паттернов на прогноз получены при изучении послеоперационного материала и как имплементировать понимание о подобном роде различий в устоявшиеся (старые,несовершенные, но имеющие валидацию) шкалы и системы, используемые для отбора пациентов к локальному лечению, пока не ясно.

Перспективным видится попытка найти какие - то радиологические фишки, соответствующие десмопластическому паттерну; изучение особенностей первичной опухоли и ассоциации с теми или иными паттернами (т.к. генетический статус, судя по всему, не в полной мере предсказывает то, по какому сценарию будет осуществлено поражение печени). Но очевидно, что судьба пациентов при изолированном поражении печени складывается по - разному и находится в ассоциации со многими факторами. И гистопатологический паттерн поражения печени (и сопряженный с ним транскриптомный ландшафт) является одной из существенных переменных в этом непростом уравнении

Драматические отношения капецитабина, ингибиторов протонной помпы - и автора с незнакомками

2026-04-07T19:39:28.749Z

Вечер начинался для меня весьма томно и тоскливо. Я грустно смотрел в окно и раздумывал над тем, как же противоречивы и неоднозначны данные исследований по тотальному неоадъюванту рака прямой кишки. Охваченный отчаянием от бессилия найти хоть какой - то свет, хоть малейший намек на выход из этого лабиринта, где каждый шаг был подобен сыпучим пескам, поглощающим и удушающим, янакинул свою старую куртку и вышел на улицу, не имея определенного плана на вечер.

Легкие дуновения ветра нежно приветствовали меня по выходу из дома, как бы приглашая к приключениям и неожиданным встречам. Однако, в тот вечер думы о прямой кишке не отпускали мое сознание. Я шел, будучи поглощенным раздумьями о том, как же хочется найти простые ответы на сложные вопросы - и как же иллюзорна сама мысль о том, что это возможно…

Внезапно взгляд упал на странное и ранее незнакомое мне место.

“--Я не видел раньше этот паб…Странная вывеска, интересное название. Fisting room…Выглядит чертовски плохо, что даже хорошо. Мне сюда надо”

Недолго думая, я вошел и увидел ее…Черное обтягивающее платье, пышные изящные ресницы. А какие пышные волосы… с каким бы восторгом я уткнулся в них, нежно проведя по ним рукою…

“- Привет! Вижу, ты одна, и я не мог пройти мимо. Как смотришь на то, чтобы опрокинуть пару шотов лимончелло?”

Стопка, две, пять…Незаметно ее губы оказались прямо передо мною, и я даже не понял, как это вышло - но через пару минут мы уже были на улице, в ожидании такси.

“- Только я должна тебя предупредить, милый…

*- блд! она замужем?У нее вич?Гепатит?Хламидиоз сифилиса?Или сейчас скажет, что она не такая? Конечно бл, не такая, а кто меня сейчас охмутал прямо на барной стойке? Или она мошенница и сейчас втянет меня в крипту? Или она из клофелинщиц? Да что ж такое”

– О чем же?

– У меня есть крайне извращенные увлечения

*пошло и по-дурацки улыбаясь, она плавно наклонилась к моему уху и нежно и тихо прошептала:

– Я назначаю омепразол пациентам, принимающим капецитабин с профилактической целью…Чтобы сберечь желудок на фоне химии…

*От этого я протрезвел. Ощущение, словно кто -то хорошенько втащил мне по затылку.

Она серьезно???

Я мог перенести многое - вплоть до новых кредитов Центробанка, битвы с трансами, был готов ко всему самому худшему - но это оказался пи#дец даже для меня*

-Не думал, что когда - нибудь скажу это…Но сегодня секса не будет, езжай домой, извращенка!!!1!

.________________________

Спустя какое - то время я всерьез задумался, насколько правильно тогда поступил, и насколько вообще справедливо убеждение о том, что пациентам, принимающие капецитабин, не следует назначать ингибиторы протонной помпы. И уж тем более не следует этого делать “на всякий случай, чтобы сберечь желудок”....Может зря я тогда с дамой обошелся, как знать, как сложилась бы жизнь

Фармакокинетика и фармакодинамика противоопухолевых препаратов - область знаний ,в целом, весьма специфичная и многогранная. По крайней мере, для ряда из препаратов прослеживаются не самые очевидные нюансы, которые могут повлиять на результат противоопухолевого лечения не хуже таких факторов. Один из таких - снижение абсорбции капецитабина при применении ингибиторов протонной помпы.

По крайней мере, об этом говорят авторы статьи с громким названием: Drug-drug interactions with proton pump inhibitors in cancer patients: an underrecognized cause of treatment failure, посыл которой заключается в том, что ингибиторы протонной помпы, при всей своей пользе, могут влиять на отдельные физиологические процессы неожиданным образом - неожиданным по своему результату:

изменять состав микробиомного ландшафта ЖКТ, способного “вмешиваться” в результаты применения иммунотерапии чек - поинт ингибиторами
менять скорость элиминации некоторых препаратов - например, метотрексата и пеметрекседа, тем самым обуславливая кейсы тяжелой гематологической токсичности в силу конкуренции ИПП с указанными препаратами за то, чтобы связаться с переносчиком органических анионов (hOAT3) в почечных канальцах
и, конечно же, влиять на абсорбцию ряда препаратов - например, ТКИ и чрезвычайно широко применяемого капецитабина. На последнем остановимся подробнее

Капецитабин и ИПП

На самом деле, данные оказываются не столь однозначным и простым. Пройдемся по основным исследованиям.

Капецитабин, ИПП и адъювант КРР.

Мультицентровое ретроспективное (все, как мы любим) исследование с несбалансированными группами, с участием 606 человек, среди которых 8.9% (52 человека) получали капец и ИПП, Произошло ли с ними что - то ужасное? Выросла ли третья нога? Отвалилась ли почка?

В отношении безрецидивной выживаемости прослеживались лишь нумерические различия на пятилетнем рубеже: 73.8% (95% CI: 59.8–83.6%) и 79.6% (95% CI: 75.9–82.8%) среди принимавших ИПП и не принимавших соответственно (hazard ratio [HR], 1.44; 95% CI: 0.84–2.47; P = 0.185)

В пятилетней выживаемости различий не было никаких - ни нумерических (и там и там по 90%), ни статистически значимых. Но, не могу не отделаться от навязчивого вопроса: можно ли делать какие - либо убедительные выводы на основании ретроспективного анализа исходов 50 с лишним случаев заболевания?

В похожем анализе (популяция КРР II - III стадия, адъювант) с участием 389 пациентов оценивали то, как менялся результат лечения при лечении схемами CAPOX и FOLFOX у пациентов, в зависимости от приема ИПП. Необъяснимо но фак(т) - при лечении FOLFOX - что при приеме ИПП, что без - ничего не менялось. Чего не скажешь про подгруппу с CAPOX:

Причем различия казались на бумаге прям - таки бешенными:

Но вопрос тот же: точно ли ок/норм делать громкие выводы, исходя из ретроспективного анализа малого количества случаев? Тем более, если при мультивариантном анализе влияния ИПП при терапии CAPOX на RFS продемонстрировать у исследователей не получилось?

TRIO-013/LOGiC phase III trial

На это исследование многие авторы ссылаются чаще всего, так как это первая работа, вообще показавшая, что эффективность капецитабина, в теории, может быть скомпрометирована приемом ИПП.

Работа, в которой оценивался CAPOX с или без лапатиниба у пациентов с гастроэзофагеальным раком.

Из 545 пациентов, 229 получали ИПП (42,0%) и были равномерно распределены между группами (CAPOX + - лапатиниб)

– В группе плацебо (a.k.a. CAPOX) у пациентов, получавших ИПП, медиана PFS была хуже - 4,2 против 5,7 месяцев (HR 1,55; 95% ДИ 1,29-1,81, P < 0,001); OS - 9,2 против 11,3 месяцев (HR 1,34; 95% ДИ 1,06-1,62; P = 0,04); и показатель контроля над заболеванием (72% против 83%; P = 0,02) по сравнению с пациентами, не получающими ИПП.

– такая же тенденция сохранилась при многофакторном анализе (PFS (ОР 1,68; 95% ДИ 1,42-1,94; P < 0,001) и OS (ОР 1,41; 95% ДИ 1,11-1,71; P = 0,001)

Самым большим ограничением этого анализа является отсутствие фармакокинетических данных, которые могли бы полностью подтвердить предположение о более низкой концентрации препарата в организме и различиях в результатах лечения пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы, и пациентов, не принимавших их. “- не дохера ли ты от них хочешь?”, спросит кто - то и будет по - своему прав. Но фармакокинетических исследований, которые могли бы дать больше уверенности в этом вопросе, насколько мне известно, так и не было проведено.

Метастатический КРР, фторпиримидины и ИПП: Данные интереснее и крупнее. Зато был обзор 6 РКИ, из которых достали индивидуальные данные пациентов и опубликовали в 2021 году. На этот раз речь о метастатическом КРР, где пациенты получали фторпиримидин - содержащие схемы лечения (как будто у нас для большинства есть нефторпиримидиновые схемы, ору). И данные получились несколько озадачивающие - не в пользу сочетанного с противоопухолевым лечением ингибиторов протонной помпы:

Тут мы и вовсе получаем неожиданную картину, что для капецитабина, словно бы, и нет разницы и что наибольший импакт привносит прием ИПП при терапии с применением 5 - фторурацила. И что, как будто бы, для второй линии лечения, это критичнее, чем для первой. Но так ли это? Не может ли это быть просто следствием количества пациентов, которые в этих РКИ получали капецитабин? И как вообще очередность линий может на это повлиять??

Сами авторы, ссылаясь на опыт предшественников, усматривают объяснение уже не в влиянии празолов на кислотность в желудке - а в фармакокинетике и некоторых фармакодинамических ответвлениях жизни ИПП. В частности, приводится отсылка на данные о роли гиперэкспрессии трансмембранного переносчика hENT1. Насколько это убедительно, с учетом противоречивого эвиденса относительно роли этого переносчика в детерминировании эффекта опухоли на 5 - фторурацил…Хз хз

А если глянуть за пределами ЖКТ? И на эту тему есть мета -анализ от 2025 года, куда включали 14 исследований (ретроспективных и вторичных анализов неисследований), где капецитабин применялся при разных нозологиях - от ЖКТ до рака молочной железы (предвкушаете, какая тут ожидаемая лютая гетерогенность и “высокое” качество данных?)

Разный сценарий применения капецитабина при разных нозологиях; разный характер исследований, включенных в мета - анализ - я, в общем - то, удивлен, что исследователям удалось увидеть хоть какую - то тенденцию в ухудшении исходов при приеме ИПП - по крайней мере, в отношении безпрогрессивной выживаемости.

Что примечательно, лишь в одном из приведенных исследований убедительно прослеживалось негативное влияние приема ИПП на указанную конечную точку.

Что в сухом остатке. Предполагаемое взаимодействие между ингибиторами протонной помпы и капецитабином в основном связано с предположением о том, что повышение уровня pH в желудке под действием ингибиторов протонной помпы может повлиять на расщепление таблетки в желудке и, следовательно, на скорость ее всасывания - однако, убедительных подтверждений этому пока не получено.

И если в момент начала написания этого обзора я был твердо убежден в том, что капецитабин и ИПП - это лютый зашквар и вообще недопустимо, то сейчас, я, скорее, солидарен с Виан Ченгом, который еще в 2019 году обратил внимание сообщества на то, что вероятность взаимодействия между капецитабином и ингибиторами протонной помпы сомнительна. И, если честно, познакомившись с существующими исследованиями, я прихожу к мысли, что и в 2026 году, по меньшей мере, не очень убедительна.

Это еще не дает оснований назначать ингибиторы протонной помпы “для профилактики/на всякий случай” бездумно и без вдумчивого осмысления вопроса “а есть ли вообще к этому показания” - но по крайней мере, уменьшает у меня демонический страх перед старым -добрым омепразолом. И побуждает меня, все таки, перестать отменять его тем пациентам, кому он реально необходим, даже если они поедают капецитабин горстями.

____________________________

мое лицо, когда я осознал, как несправедливо поступил с барышней из того бара:

У процесса канцерогенеза и социума есть много общего

2026-02-03T17:55:59.828Z

Взаимоотношения опухоли и организма очень напоминают мне взаимоотношения внутри социума, т.к. здесь можно найти приличное количество аналогий. Они то нам и помогут в понимании того, как появляется рак и почему он создает столько проблем.

Back to the school: как построен организм. Для читателя, учившегося в школе (особенно, если он посещал ее регулярнее, чем автор лонгрида), не станет открытием тот факт, что наш организм построен из миллиардов маленьких “кирпичиков” - клеток. Клетки, в свою очередь, формируют ткани - например, мышечную ткань, нервную ткань; из тканей, в свою очередь, формируются органы (печень, легкие, мозг), ну а дальше все это помещается в скелетно - мышечный каркас, обматывается кожей и называется человеческим организмом, если упрощенно. Но пока нас интересует наименьшая единица в виде клетки - именно на этом уровне будут происходить ключевые события, влекущие за собой появление рака.

Какими бывают клетки. Клетки в нашем организме бывают совершенно разные. У каждой из них есть свои уникальные черты (фенотип) и функции, которые они выполняют на благо всего организма. Вся жизнь нормальной клетки сводится к тому, чтобы сделать все возможное и невозможное для нормального существования организма - и это можно описать ее жизненным кредо, которое будет резко отличать ее от кредо опухолевой клетки. Безусловно, второй, не менее важной целью для клетки является собственное выживание - но в приоритет, она, как будто бы, ставит интересы организма.

*Принципы жизни клетки универсальны, но у каждого типа клеток свой функционал, позволяющий ей успешно выполнять свою уникальную функцию и играть конкретную роль в жизни организма.

Приведем пару примеров:

– Одни клетки выстилают собой дыхательные пути - от носа до трахеи и бронхов, и обеспечивают защиту от попадания в кровь бактерий, вирусов и нехороших веществ, содержащихся в сигаретном дыме, которые отдельно взятый читатель - нет - нет, да и вдохнет по своей или не своей воле хотя бы пару раз в своей жизни. Речь об эпителии воздухоносных путей.

У них весьма особый функционал: они крепко, словно влюбленная пара за ручку, держатся между собой с помощью молекул межклеточной адгезии - молекул, словно “склеивающих” клетки между собой, устраняя любые дырки между ними, через которых в организм может попасть самая разная гадость.

– Эпителий может выстилать собою и просвет желудочно - кишечного тракта. Там он необходимо для того, чтобы “вылавливать” из пищи все необходимые питательные вещества, перекидывать их в кровь, где они уже пойдут на нужды организме - речь о кишечном эпителии. У этого эпителия есть особое приспособление в виде ворсинок - множественных отростков, которые позволяют клеткам дотягиваться к пище и максимально усваивать из нее все необходимое.

– Телодвижения нашего бренного организма в пространстве, в свою очередь, обеспечивают миоциты - клетки мышечной ткани. Бег (не от ответственности, а, например, за невзначай умчавшемся вдаль автобусом); речь, благодаря которой мы создаем себе кучу проблем; сидение на стуле - любые сознательные и бессознательные движения - результат работы скелетных мышц, которые крепятся к костям и которые состоят из миоцитов. У них еще более вычурный функционал, но говорить о нем сейчас бессмысленно: кто знает, тот знает, а кто не знает - отношения к обсуждаемой проблеме это не имеет.

Иными словами, клетки бывают разные, но неизменным выступает то, что их функционирование осуществляется во благо слаженной работы всего организма.

Но что побуждает клетку вести себя тем или иным образом? У каждой клетки в нашем организме (за исключением, наверное ,эритроцитов, переносящих гемоглобин) имеется инструкция “к жизни и тому. как себя вести”. Инструкции, так не хватающей многим из нас, в том числе автору книги. Речь о дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).

Не вдаваясь в подробности того, что представляет собой в химическом отношении эта структура, скажу лишь, что ДНК заключает в себе информацию о всех возможных белках, которые может построить клетка и которые она может использовать для выполнения своей биологической роли и своей функции в организме.

Клетка умеет читать эту инструкцию и читает при необходимости построения того или иного белка. Она, в теории, может образовать абсолютно любой из возможных белков - все лишь ограничивается тем, какую именно часть ДНК она считывает в ходе своей жизни. Но, несмотря на теоретически безграничные возможности, клетка, в зависимости от принадлежности к тому или иному типу, образует строго определенный набор белков, т.к. не ко всем имеющимся главам этой инструкции у клетки, по факту, есть доступ.

Для каждого типа клеток доступен строго определенный набор генов и белков, которые, при считывании этих генов могут быть построены. Все определяется тем, какую функцию выполняет клетка: например, клетке эпителия не к чему строить волокна, благодаря которым осуществляется мышечное сокращение; в свою очередь, мышечным клеткам ни к чему строить пищеварительные ферменты, т.к. они не задействованы в процессе переваривания и т.д.

Мы можем многое, но до определенного предела. И здесь уместно провести первую аналогию с социумом. В ходе нашей жизни у нас постепенно становится все меньше вариантов дальнейшего развития: наше образование, жизненный опыт, стремления и мечты накладывают определенные границы на то, чем и кем мы можем стать в обозримом будущем и чем мы старше, тем меньше возможны превращения в духе “из строителя во врача”, “из физика - ядерщика в стриптизера”, и т.д. Ну, отдельные попытки, наверное, случаются, но насколько они успешны- вопрос дискутабельный.

Клетки нашего организма сталкиваются с похожей жизненной закономерностью: чем больше они “специализированы” на выполнения какой - то функции, тем меньше у нее возможностей для того, чтобы обрести иной функционал и тем больше она скована в отношении возможности “шагнуть куда - то в сторону”.

Если клетка научилась переваривать пищу с помощью ферментов, она уже не сможет стать мышечной клеткой и наоборот. Клетки слизистой прямой кишки не сможет интерпретировать поступающую извне информацию, в отличие от клеток нашей центральной нервной системы (несмотря на то, что некоторые индивиды пытаются думать не тем, чем следует), думаю, суть ясна.

Такая специализация обеспечивается постепенной утратой доступа ко всему объему генов в ДНК и белков, которые потенциально могут быть в организме построены. Наибольшим доступом к генетической информации обладают клетки зародыша, который сам по себе представляет собой скопление максимально незрелых клеток с максимальными возможностями по превращениям в те или иные типы клеток. Из этой незрелой клеточной массы в итоге и вырастает что - то, похожее на человека - путем размножения незрелых клеток и постепенного превращения каждой из них в строго специализированные клетки, способные выполнять в организме те или иные функции.

Во внутриутробном периоде клетки обладают множеством возможностей по выбору специализации, но к моменту рождения роли клеток уже раскиданы и стать чем - то другим у клетки просто не получится, даже по блату (тут, впрочем, сравнение с социумом заканчивается). Все, что клеткам остается - выполнять свою функцию и размножаться (это когда из одной клетки появляются две).

Но и в отношении размножения у клеток не так много свободы. Темпы размножения и сам факт размножения клеток регулируется внешними “мессенджерами” (цитокинами, гормонами и проч), которые выделяются другими клетками. Эти мессенджеры имеют определенный канал для передачи - рецептор или своеобразная “антенна” - на внешней поверхности клетки либо внутри ее - антенна, которая служит для приема сигнала и его передачи в” центр принятия решений о дальнейшей судьбе клетки ” - в ее ядро, куда и помещена ДНК и регулирующие ее считывание белки.

*К слову, регулирующие считывания ДНК белки играют очень важную роль в развитии рака. Они носят названия транскрипционных факторов - и к ним мы вернемся уже очень скоро.

Из всего, что описано выше в отношении функции нормальной клетки в организме, вам следует запомнить следующее:

– почти у всех клеток в организме есть инструкция к жизни - ДНК

– нормальная клетка живет и функционирует строго в интересах всего организма и образует у себя белки, необходимые для выполнения функции клетки и своего существования. Существования в строго ограниченные сроки

– нормальная клетка не стремится стать “чем - то иным”, кроме как клеткой с уготованной ей специализацией

– нормальная клетка размножается только тогда, когда это нужно организму и когда она получает к этому сигнал извне

А как это работает в опухоли? По большому счету, опухоль также пользуется инструкцией в виде ДНК для образования необходимых ей белков. Опухолевая клетка также использует все те же процессы для своего выживания, что и обычная клетка, но в своей манере, в своем темпе, т.к. обладает некоторыми багами в своей инструкции - в своей ДНК,

Что - то может эту инструкцию повредить, изменить, исказить ее структуру - спонтанно, либо в результате воздействия так называемых канцерогенов. И в результате:

– может получиться белок, “работающий” чрезмерно активно и тогда мы увидим чрезмерную реализацию в клетке определенной. Например, размножения. Бывают мутации, которые побуждают клетку усиленно размножаться за счет того, что белок, реализующий эту функцию, просто “не может остановиться”.

– структура конкретного гена в ДНК может измениться таким образом, что никакой белок в рамках конкретного гена построить не получится. А если этот белок занимался тем, что сдерживал стремление клетки к постоянному размножению, то пиши - пропало, по сути мы получаем мутацию, с высокой вероятностью приводящей к раку.

Накопление нескольких мутаций - от десятка до нескольких сотен - накопление этих искажений и багов в инструкции и процессах ее считывания, собственно, и лежит в основе появления большинства злокачественных новообразований.

*Подобные изменения в структуре ДНК называют мутациями. Что о них вам следует знать:

– они имеют стойкий характер. Если баги в ДНК не удалось пофиксить, они уже никуда не денутся и будут передаваться все новым и новым клеткам при дальнейшем размножении

– не все из них приводят к раку. Бывают патогенные и непатогенные, незначимые мутации - это разделение важно в лечебно - диагностическом процессе, но тут без генетика мы не разберемся (ни вы, ни рядовой врач - онколог)

– мутации бывают наследственными. Это означает, что отдельные мутации могли быть в ДНК клеток вашей мамы или папы, и достаться вам “по наследству”. Но, важно понимать, что наличие определенных мутаций уже при рождении - еще не равно 100% гарантия появления рака в будущем. Речь идет лишь об увеличении рисков его появления в течение жизни и, как правило, о более раннем возможном возрасте его появления у носителей патогенных мутаций

Кто в этом виноват? Справедливости ради, есть определенные факторы, которые при воздействии на организм способны привести к поломкам в ДНК:

– например, канцерогены, содержащиеся в табачном дыму. известно, что это выступает фактором риска многих видов рака - рака легких, пищевода, желудка, головы и шеи и т.д.

– инфекционные канцерогены или микробы, способствующие появлению рака. К наиболее известным и важным относят бактерию Helicobacter pylori, которая ответственна как за появление рака желудка, так и за появление язвы желудка.

Примечательно, что в советское время считалось, что язва желудка - настолько опасное заболевание, что при отсутствии лечения она обязательно может привести к раку желудка. В самой язве желудка действительно нет ничего хорошего, но проблема тут не в самой язве - а в причине, которая ее обусловливает - в бактерии Helicobacter pylori

К другим вариантам инфекции относят вирус папилломы человека, в особенности его отдельные штаммы (16,18,31,33,39 и т.д.), который приводит к появлению рака шейки матки, полового члена, ротоглотки, анального канала - иными словами, к появлению рака в тех местах, которыми люди друг друга любят, что намекает нам на половой путь передачи этого вируса.

Влияние вируса папилломы человека или ВПЧ на жизни клетки, безусловно, чуть сложнее, чем описано выше: у него свой геном, который встраивается в ДНК клеток, приводя к образованию “протоонкогенных” белков, инициирующих появление опухоли, но суть от этого не меняется.

– Бывают ситуации, когда появление мутаций связано с физическим воздействием - например, действием радиации. Сама по себе она опасна тем, что радиационные волны (или частицы) несут в себе огромнейшее количество энергии, которого хватает для видоизменения структуры ДНК, в том числе в виде появления мутаций, которые приводят к раку.

Но, для многих будет удивительным тот факт, что большая часть мутаций в клетках возникает…спонтанно. Процесс размножения клетки и удвоения (репликации) ДНК (необходимого для образования двух полноценных клеток из одной полноценной клетки) не совершенен - и достаточно часто при репликации возникают поломки ДНК, искажения в этой инструкции.

Однако, в большинстве случаев мутации устраняются определенными системами в нашей клетке - системами репарации. Если устранить мутации не удалось, то в клетке запускается программа самоуничтожения, которая направлена на предотвращение появления множества клеток с нехорошими мутациями. Но происходит это не всегда.

Что происходит, если мутаций в ДНК становится слишком много? По мере накопления в “инструкции к жизни клетки - ДНК” становится много ошибок, клетка все меньше подчиняется социалистическим законом “все во благо организма” и все больше начинает жить автономно от окружающих клеток и ставит в приоритет исключительно свое выживание и размножение. Порыв, в общем - то неплохой - так как если нормальная клетка не будет думать о своем выживании и откиснет, организму лучше от этого не станет.

Однако, в опухолевой клетке стремление к размножению и выживанию становится чрезмерным и достигает такого пика, что постепенно она стремится занять в организме все больше и больше места. Сначала в той ткани, где нормальная клетка “превратилась” в опухолевую, а потом и за ее пределами (в виде метастазов).

*Только ли дело в мутациях? Появление большого количества мутаций в ДНК часто сопровождается еще и с поломкой аппарата считывания ДНК, что называют эпигенетической дизрегуляцией. Она выражается в том, что факторы транскрипции (см. ранее) считывают ДНК через одно место - что приводит:
– либо к появлению белков, которых в клетке быть не должно

– либо к появлению в клетке определенного белка в избыточном количестве

– либо к отсутствию в клетках белка, необходимого для того, чтобы привести клетку в чувство и предотвратить появление рака. К слову, часто в опухолевых клетках мы видим все три вышеописанных сценария.

Опухолевая клетка фундаментально отличается от нормальной тем, что она “руководствуется” не соображениями биологической целесообразности для организма, а исключительно своим стремлением к собственному размножению, выживанию и распространению по организму, часто весьма агрессивному и бесконтрольному.

Что происходит дальше? Инвазия, метастазирования, уклонение от атак иммунной системы, неоангиогенез и другие ключевые признаки опухолевой клетки.

Давайте проведем вторую аналогию опухолевого процесса с социумом, которая поможет понять опухолевый процесс чуть лучше, чем просто копипаст умных статей. Будет упрощено, но, надеюсь, максимально понятно.

В нормальном обществе каждый стремится, в той или иной степени, быть полезным для других. Хотя бы из соображений того, что иначе у него не будет денег для своего собственного выживания либо их будет не так много, как хочется. Многие стремятся накопить как можно больше, но легальными и законными способами, не нарушая при этом свободу, здоровье и границы других людей.

Стремясь выжить в социуме, мы работаем в соответствии с тем, что знаем и умеем - в соответствии со своей специализацией (не всегда совпадающей со специальностью в дипломе). И это, собственно, то, что позволяет обществу функционировать и процветать (ну или просто существовать).

А теперь представим, что в социуме появляются люди, которые руководствуются не тем, чтобы быть полезными, а чтобы хапнуть от этого мира как можно больше, но не за счет добросовестной работы, а путем насилия, по праву сильнейшего.

Самый простой путь (на первый взгляд) для асоциальных элементов - насильно отнять ресурсы у других. Сначала у соседей по лестничной площадке, потом у соседей во дворе, ну и дальше, по мере своих возможностей и в соответствии со степенью своей отбитости.

Часть жертв непременно захочет помочь этим маргиналам (из соображений собственной безопасности, чтобы не быть убитыми, либо маргиналы убедят жертву пойти вместе с ними покорять мир), и будут всячески помогать маргиналам - ресурсами, участием в разбоях и разборках, вербовкой новых жертв.

Параллельно с этим маргиналы успевают создавать детей с такой же, как у себя прошивкой (иногда, к слову, еще более отбитой), причем дети маргиналов созревают и растут куда быстрее - в десятки раз быстрее, чем их нормальные сверстники (как вы поняли, за счет заложенной в них от родителей линии поведения, здесь отсылка к неконтролируемой пролиферации (размножению) клетки - как одному из самых важных и ключевых признаков опухолевой клетке

Вы можете спросить “- где же полиция?”, роль которой в нашем организме можно приписать иммунной системе. “-Почему она не ликвидирует маргинальную группировку?”Но, у маргиналов много способов прятаться от полиции: плащ невидимка; высокоточное оружие, которое обезоруживает полицию, а иногда еще и побуждает полицейских закончить жизнь самоубийством; “отравление”, зачумление мест обитания маргиналов, мешающих полицейским сражаться; показания жертв, оправдывающих маргиналов в глазах полиции в духе “- ну он же свой, смотрите”, - иногда настолько, что некоторые полицейские также присоединяются к группировке и помогают им…в общем, эти маргиналы крайне хитрые и приспособленные к жизни в этом мире люди. Примерно так можно описать способность опухоли уклоняться от атак иммунной системы.

Так растет состав этой маргинальной группировки в месте ее зарождения. Маргиналы в этой драме соответствуют опухолевым клеткам, а жертвы среди нормальных людей, которые примкнули к маргиналам - по своей или не по своей воле, составляют опухолевое микроокружение.

Среди них в этом микроокружении и соседи, и полицейские, и строители, которые прокладывают для группировки новые дорожные магистрали (отсылка на неоангиогенез - образование новых кровеносных сосудов вокруг опухоли, позволяющей ей добраться до основных кровеносных сосудов и получать все необходимые вещества для своей жизни и разбоев), а также строящие баррикады, защищающие места их обитания.

Часть из этого состава группировки идет в другие локации (другие дворы, районы. города) и также бесчинствуют, набирая все большую мощь. Распространение группировки в ближайшие районы можно назвать инвазией, и ладно, если бы маргиналы просто приходили в дома и отбирали все, что там есть. Их приход сопряжен с разрушением домов, зачумлением, пожаром, на которые и реагируют полицейские.

К слову, несмотря на то, что маргиналы обычно успешно справляются с задачей по взятию контроля территорий, не всегда это им дается легко. Часто они, все таки, встречают сопротивление (ведь наш организм - крайне неприветливое место) и чем активнее это сопротивление, тем больше разрушений можно ожидать во время и после битвы - пожары, взрывы, обвалы домов…На это не может не реагировать городская, федеральная полиция - и она приезжает на место происшествия. Но, часто ее присутствие только делает ситуацию хуже: полиция не может полностью уничтожить маргинальную группу, но очень стремится это сделать всеми имеющимися средствами, не считаясь ни с какими с жертвами - и пожар лишь разгорается, иногда охватывая все новые и новые территории, даже там, где и группировок то никаких нет.

Тут отсылка к воспалению как системной реакции организма на прогрессирующий опухолевый процесс и который часто сопровождает пациентов с метастатическим раком (IV стадии) и лежит в основе ряда осложнений (коснемся в соответствующей главе).

Миграция части группировки в отдаленные районы можно назвать метастазированием. Проще всего им это сделать по дорожным магистралям, к которым строители проложили свои дороги (из того, что было под рукой).

В отдаленных районах происходит все то же самое, что и в первичной локации, а иногда и жестче, ибо такие отщепенцы часто бывают еще более безбашенными и агрессивные, чем маргиналы, давшие начало группировке - это можно назвать хромосомной или геномной нестабильностью, .при которой качественный и количественный состав ДНК меняется от деления к делению клетки и что видоизменяет поведение опухолевых клеток, иногда делая их более агрессивными, чем их предшественницы.

К слову, миграция отдельных маргиналов возможна еще на раннем, самом раннем и начальном этапе жизни группировки - как правило, это определяется степенью отбитости и ненависти на мир исходных маргиналов. Т.е. совершенно не обязательно дожидаться формирования большой группировки для того, чтобы дать начала новым филиалам. Но, к слову, чем больше объем группировки, тем больше шансов того, что от нее будут отсоединяться отдельные отряды.

Это означает, что ликвидация исключительно первичной маргинальной группировки не всегда решает проблему присутствия маргиналов в регионе - бывает, что после ликвидации первичной группы, взрывы и разрушения, новые разбои и формирование новых группировок возникают уже в других местах, иногда весьма отдаленных (см. главу об адъювантной терапии).

Вы могли бы задуматься “неужели у маргиналов совершенно нет совести и чувства социальной ответственности? Я бы не выдержал и самоуничтожился на их месте от чувства стыда за себя”. Проблема в том, что этот механизм запрограммированной клеточной гибели (апоптоз) у маргиналов отсутствует - либо его получится запустить очень большим количеством стимулов, либо не получится вовсе.

Примерно так мне представляется развитие опухолевого процесса в организме: клетки - маргиналы, которые приобрели в себе ряд поломок ДНК, начинают автономно и бесконтрольно размножаться, попутно забирая ресурсы у окружающих нормальных клеток, распространяясь по окружающей ткани (иногда разрушая все на своем пути) и вовлекая в опухолевый процесс нормальные клетки :

– фибробласты (что образуют межклеточное вещество, необходимое для нормального строения ткани - грубо говоря, чтобы клетки не расползались в разные стороны)

– эндотелиоциты - что формируют новые кровеносные сосуды

– макрофаги, обычно нещадно бьющие любые чужеродные и опухолевые клетки, но в нашем случае - помогающие опухоли выживать и защищаться от иммунной системы и других макрофагов - полицейских, которым еще не задурманили голову

Разрастаясь, масса опухолевых клеток увеличивается до размеров, при котором опухоль уже можно обнаружить: либо случайно, делая обследование по совершенно иному поводу, либо в виде симптомов, которые связаны со сдавлением опухолью окружающих тканей, кровотечением, связанным с распадом самой опухоли или нормальных тканей или прорастанием в сосуды, либо как либо еще, вариантом манифестации рака много.

А бывает и так, что на момент диагностики человек уже живет не только с первичной опухолью (которая появилась самой первой), но и с метастазами - ближайшими к опухоли (например, в лимфатических узлах) либо сильно далеко от нее - вообще в других органах - легких, печени, костях, головном мозге и т.д.

Говорит ли такой “поздний” сценарий постановки диагноза о том, что мы прошляпились, вовремя не обратились и потому у нас теперь четверка? На мой взгляд, чаще всего нет - такой сценарий постановки диагноза говорит скорее о том, что опухоль исходно была достаточно агрессивной, чтобы сравнительно в короткие сроки занять в нашем организме много места и осесть сразу в нескольких органах. Речь тут совершенно не про время - оно, к слову, играет важное значение в успехе нашего лечения и исходе заболевания, но далеко не решающее.

Почему же dMMR/MSI не всегда демонстрирует бешеный ответ на чек - поинт ингибиторы? Часть 2

2026-01-23T10:31:48.266Z

Ложно - положительные результаты тестирования. Я недаром акцентировал ранее на необходимости адекватной интерпретации тестирования на dMMR/MSI, потому как одна из причин, почему мы не видим в отдельно взятом случае dMMR/MSI- рака толстой кишки ответа на иммунотерапию, кроется…в неверной интерпретации результатов тестирования.

Такая ситуация произошла в CheckMate 8HW: 13% пациентов в группе ниволумаб + ипилимумаб, исходно расцененные как случаи dMMR/MSI - рака толстой кишки, на самом деле не имели этого явления в своей опухоли. Их случаи фактически были pMMR/MSS, что выяснилось при центральном пересмотре опухолевого материала пациентов, включенных в исследование.

Проблема, в общем - то, существовала еще до этого исследования - еще в 2019 году сообщалось о вероятности ложно - положительного результата в отношении dMMR в 9% случаев, в силу чего отдельные эксперты в 2019 году заявляли о необходимости двойного исследования перед каждым назначением чек-поинт ингибиторов при метастатическом КРР: на dMMR - с помощью иммуногистохимии, и определение нуклеотидных повторов, специфичных для MSI - с помощью полимеразной цепной реакции. Не всегда и везде это осуществимо, конечно, но выглядит весьма оправданным и как будто бы единственным решением, позволяющим избежать ложно - положительного результата тестирования.

Особенности опухоли. Этот раздел куда интереснее и сложнее. Сложнее, в силу того, что иммунный ответ требует реализации множества процессов и событий для своей инициации: образования неоантигенов, MHC - опосредованного представления этих антигенов иммунным клеткам, активации лимфоцитов, реализации их цитотоксического эффекта и формирование пула клеток иммунологической памяти. И судя по всему, в условиях иммунотерапии это получается по разному.

В контексте обсуждения этого вопроса весьма любопытно взглянуть на поданализ CheckMate 142. Напомню, что это исследование 2 фазы, которое еще раньше, чем CheckMate 8HW, намекало на то, что дуплет ипи - ниво выступает неплохим терапевтическим решением при MSI - КРР.

Недавно был опубликован поданализ эффективности ниволумаба и дуплета в этом исследовании в зависимости от ряда характеристик опухоли и микроокружения, из которого мы можем вычленить новые гипотезы и некоторые теоретические умозаключения относительно природы различной эффективности иммунотерапии в рамках, казалось бы, одной нозологической единицы.

Хотя какая - то ассоциация в отношении дуплета, в сравнении с ниволумабом, прослеживалась в отношении любимого нами, но крайне неоднозначного маркера ТМВ, менее знакомого и хайпового tumor indel burden (TIB - показатель числа инсерций и делеций (indel), сдвигающих рамку считывания в геноме опухоли, предрасполагающих к появлению неоантигенов ) и степень MSI (как они ее определяли, мне не ясно, т.к. в моей голове MSI либо есть, либо нет, ну да ладно).

Что примечательно - так это то, что при отдельных характеристиках микроокружения опухоли наблюдалась несколько большая эффективность моноиммунотерапии ниволумабом, в то время как иммунологические дуплеты, за исключением вышеупомянутых биомаркеров, проявляли однохерственную эффективность вне зависимости от характеристик микроокружения.

Мне это намекает на некоторую гетерогенность внутри MSI - КРР как нозологической единицы и приводит к мысли, что отдельные пациенты могут обойтись моноиммунотерапией (выступающей более экономически доступной и реализуемой), в то время как для другой части пациентов это может быть менее выигрышной историей (вспомнить хотя бы KEYNOTE 177 и результат лечения в KRAS - мутированной подгруппе ).

Также хотелось бы заметить, что реализацию иммунного ответа может заруинить нарушения на любом из перечисленных выше этапов. У вас в опухоли может быть целая куча неоантигенов - но какой от них толк, если иммунная система их не видит/если опухоль “прячет” их от иммунной системы и не показывает их на своей мембране; опухоль может показывать антигены на мембране - но только лимфоциты не способны активироваться в ответ на их распознавания и неспособны позвать товарищей на помощь, так как все лейкоциты в опухоли иногда оказываются “предателями” и помогают защищаться опухоли от иммунной системы, которая способна ее уничтожить или нанести ей значимый ущерб. Иными словами, многое в процессах реализации иммунной системы может пойти не так - давайте же рассмотрим конкретные причины. Ну или хотя бы часть из потенциальных причин, которые сегодня описаны в литературе.

Нарушение процесса представления неоантигенов

В 20 - 28 % случаев при КРР случается мутация гена B2-микроглобулина, необходимого для адекватного протекания процессинга (представления антигена на мембране), подробнее говорили тут; несмотря на противоречивые сообщения относительно роли этого события в контексте иммунотерапии, существующие данные убеждают меня в том, что это один из значимых механизмов первичной и приобретенной иммунорезистентности опухоли.

Шалости сигнальных путей внутри опухолевых клеток и их последствия

Поломка гена KRAS. Один из первых постов на канале был посвящен именно тому, как поломка KRAS влияет на эффективность иммунотерапии, и с того поста в моем представлении об этом вопросе мало что поменялось.

Коротко же напомню, что при мутации KRAS оказывается активной ось KRAS-IRF2-CXCL3-CXCR2, где IRF2 выступает фактором, способствующим привлечению иммунокомпетентных клеток и проиммуногенному микроокружении опухоли, по меньшей мере, за счет:

негативной регуляции гена CXCL3, продукт которого привлекает популяцию миелоидных супрессорных клеток
усиление экспрессии MHC1 и MHC 1 - зависимой презентации антигенов

Белок KRAS, будучи функционально аберрантным в силу мутации, подвергает IRF2 постоянному угнетению и нивелированию его эффектов. Из схемы видно, что подавление IRF2 приводит к активному выбросу цитокинов CXCL3, которые привлекают миелоидные супрессорные клетки, мешающие реализовать иммунный противоопухолевый ответ, даже в условиях терапевтического воздействия чек- поинт ингибитором, т.к. способствуют “преобразованию” цитотоксические лимфоциты в “регуляторные”:

Но, если одной терапевтической молекулы в виде пембролизумаба оказывается недостаточным, чтобы “пробить” подобный блок даже при микросателлитной нестабильности, то вот дуплет в виде ипи - ниво в первой линии, судя по всему, действует лучше - если судить по данным CheckMate 8HW и сопоставить их с KEYNOTE 177:

А что еще отличает MSI КРР от MSS - КРР?

Помимо очевидных вещей по типу низкой мутационной нагрузке (которая, хоть и при всей своей противоречивости, но все же позволяет прояснить некоторые моменты в отношении природы эффективности иммунотерапии), есть еще ряд моментов, которые мне показались важными при знакомстве с этой проблемой. Допускаю, что перечислено далеко не все, но то, что удалось осмыслить, перечислено ниже.

INF-Y - зависимые каскады.

В опухолевых клетках встречается штука, которую отдельные эксперты называют обоюдоострым мечом, так как в отдельных ситуациях INF-Y - зависимый сигналинг может, судя по всему, выступать как фактор противоопухолевой защиты, так и фактор, который способствует выживанию опухолевых клеток и формированию необходимого для опухоли микроокружения, цитирую:

От чего конкретно это зависит? Отдельные авторы находят ответ в том, что “все определяет микроокружение”, но это весьма обтекаемое понятие и никакой конкретики на этот счет нет. Только теоретические умозаключения и данные доклиники. Посмотрим на них?

Что же известно о его роли в контексте MSI - рака толстой кишки? Исследования на клеточных линиях КРР не дают однозначного ответа, так как в зависимости от разных характеристик микроокружения, обработка клеток интерфероном приводила к разному результату - подавлению роста опухоли в одном случае и его усилению - в другой линии клеток.

Zhi-liang Jing et al (авторы выше упомянутой работы) объяснили это IFR1 - зависимой экспрессией молекулы B7H4 - еще одного важного и пока мало обсуждаемого чек- поинта иммунной системы, способного “отправить спать” Т - клетки.

К слову, экспрессия этого чек-поинта описана как фишка MSS - колоректального рака, сопряженная с развитием “холодного” опухолевого микроокружения.

В - катениновый сингалинг.

Экспрессия B7H4, как и иммунорезистентность в целом, может быть одним из следствием аберрантной функции (гиперактивности) WNT- B - катенинового сигналинга, оказавшегося вовлеченным в большинство случаев колоректального рака (по разным данным 70 - 90%), чаще всего в силу мутаций

Согласно ряду наблюдений , B - catenin и его активность в опухолевых клетках и перитуморальных лимфоцитах, сопряжена со снижением доли CD8+ Т-клеток в микроокружении опухоли, что намекает на некоторую иммунорезистентность и потенциальную бесполезность в этой ситуации иммунотерапии. Почему так происходит?

Если идти по конкретным механизмам, то известно, что:

В-катенин снижает уровни хемокинов, способствующих рекрутированию дендритных клеток (DC) в область опухоли (в частности, CCL5)
Препятствование рекрутингу CD103+ дендритных клеток с помощью WNT/β-катенина, вырабатываемого опухолевыми клетками, приводит к нарушению прайминга CD8+ Т-клеток
Повышенная активность WNT5a/β-катенина способствует индукции индоламин-2,3-диоксигеназы 1 в опухолеассоциированных дендритных клетках (через PRARy) и дальнейшего перепрограммирования метаболизма дендритных клеток с гликолиза на окислительное фосфорилирование, что, судя по всему, направляет их функционирование в сторону иммунологической толерантности, если верить доклиническим работам

WNT-лиганды, вырабатываемые опухолевыми клетками, способствуют поляризации макрофагов 2-го типа (M2) - фенотипа перитуморальных макрофагов, “настроенного на то, чтобы помочь опухоли выжить “
сигналы WNT способствуют привлечению Г-МСК в область опухоли, а активность WNT в Г-МСК приводит к последующей аберрантной активации WNT/β-катенина в злокачественных клетках, что способствует метастазированию рака

Что еще примечательно - так это то, что наряду со всем выше описанным, экспрессия WNT - B - catenin - сигналлинга приводит к повышенной экспрессии PD - L1 в опухолевых клетка как еще одного важного механизма иммунорезистентности опухоли. Другое дело, что терапевтическая блокада чек- поинт ингибиторами, в условиях ранее перечисленных механизмов все равно окажется гиблым делом, в силу чего определение PD - L1 - экспрессии пока не нашло предиктивного значения и применения в колоректальном раке.

Почему это важно в контексте обсуждения MSI - КРР? Существование MSI и аберрантная экспрессия B - катенина не столь взаимоисключающие явления, как это видят некоторые авторы.

Оверэкспрессия WNT/B - catenin - каскада возможна и при MSI - КРР; только если при MSS такая экспрессия обусловлена поломками генов APC, то в случае с MSI - КРР еще в конце прошлого - начале текущего века описали развитие мутации гена CTNNB1, который кодирует уже много раз упомянутый В - катенин. Правда, более поздние исследования нашли и показали, что мутация в 3 экзоне гена CTNNB1 характерна больше для MSI - КРР, возникших в рамках синдрома Линча, нежели в спорадических, ненаследственных случаях.

Если говорить о встречаемости этой мутации при MSI - КРР, то такие кейсы описаны и описаны у пациентов, которые оказались резистентными к проводимой иммунотерапии

Правда в этой работе - от 2023 года - речь идет о всего двух пациентов и делать какие - то клинически значимые выводы я бы не спешил. Речь скорее про гипотезы и про то, что было бы неплохо проанализировать резистентные к иммунотерапии случаи КРР c MSI на предмет указанной поломки, которая нет - нет, да и встречается при указанном заболевании, несмотря на принципиально иной биологический путь патогенеза, нежели при APC - ассоциированных случаях колоректального рака.

Тем не менее, приведенные выше данные относительно В - катенина для меня служат убедительным объяснением того:
- почему большинство случаев колоректального рака в отсутствие высокой неоантигенной нагрузки (при MSI, POLE-e мутации) оказываются резистентными к иммунотерапии при “классическом” варианте патогенеза КРР

- почему большинство случаев колоректального рака в отсутствие высокой неоантигенной нагрузки даже при условии высокой экспрессии PD - L1

Выводы ко второй части

Часть случаев неэффективности иммунотерапии при раке толстой кишки с MSI могут быть обусловлены ложно - положительными результатами теста. Даже в хорошо спланированных РКИ такое случается нередко, что уж говорить про несовершенные условия реальной работы во всем мире
MSI - колоректальный рак, судя по всему, гетерогенная группа заболеваний, которые могут различаться друг от друга опухолевым микроокружением. Эти различия, в свою очередь, обусловлены рядом молекулярно - генетических поломок. Наиболее понятные мне самому - поломка KRAS, мутация CTNNB1 в 3 экзоне, мутация гена В2М;
Биология КРР, в котором отмечается гиперэкспрессия WNT-B - катенинового сигналлинга, предрасполагает к “холодному” микроокружению, что проясняем мне самому, почему при MSS (где этот каскад занимает центральное место в патогенезе КРР) иммунотерапия, как правило, не демонстрирует какого - либо существенного эффекта

Если будет что - то еще умное по этому вопросу, вернусь с третьей частью. А пока - продолжение следует

MSI - колоректальный рак, часть 1: вспоминаем базовые моменты

2026-01-19T14:15:22.722Z

Преамбула. dMMR/MSI, на мой взгляд, самый убедительный предиктивный маркер в отношении иммунотерапии чек- поинт ингибиторами, что видно по серии исследований в рамках того же колоректального рака. Часть из них либо демонстрирует при dMMR/MSI либо существенно больший выигрыш перед химиотерапией в рамках лечения метастатического заболевания (KEYNOTE 177. CheckMate 8HW):

…либо демонстрирует высокую частоту полного патоморфологического регресса в рамках лечения локализованных форм рака прямой кишки (NICHE, NICHE 2):

Однако, для вас не будет открытием, что далеко не все случаи dMMR/MSI колоректального рака демонстрируют головокружительный эффект в реальности. Да и в самих исследованиях эффективность была далеко не 100%:

в том же CheckMate 8HW за период наблюдения в первые 36 месяцев спрогрессировали 10% пациентов в группе дуплета ипи-ниво
треть когорты пациентов с пембролизумабом в KEYNOTE 177 оказались первично- резистентными другая треть когорты пембролизумаба столкнулись с прогрессированием после ранее достигнутого ответа

Почему так происходит? Что мешает реализации эффекта иммунотерапии при лечении dMMR/MSI - рака толстой кишки? Попытаемся разобраться

Что такое этот dMMR/MSI

(Да, я понимаю, что про него написано уже везде и всему - но я его, вроде как, еще не разбирал.Коснемся базовых моментов, буквально на две минутки чтения)

Что такое этот dMMR/MSI. Вам хорошо известно, что в клетках существует несколько систем репарации ДНК, которая осуществляет устранение структурных дефектов в ДНК, неизбежно возникающих в ходе жизни клетки.

MMR или MisMatch Repair - это совокупность белков, осуществляющих репарацию ошибочно спаренных нуклеотидов, т.е. присобаченных в ДНК не по принципу комплементарности.

MMR - группа белков, которые сообща устраняют этот дефект и способствуют адекватному протеканию процессов транскрипции - т.е. корректному считыванию генетической информации и корректной постройке полипептидов - той структуры, которая задумывалась природой.

Однако, в силу ряда причин - наследственно - обусловленных, либо спорадических (BRAF V600E - опосредованное выключение экспрессии одного из белков этой системы) эта система иногда не работает.

Бывает так, что один или пара белков в клетках отсутствуют. Такое состояние называют дефицитом/дефектом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов или dMMR.

Однако, часто dMMR расценивают как синоним MSI (микросателлитной нестабильности), в то время как это разные биологические явления. dMMR уместно рассматривать как причину возникающей микросателлитной нестабильности, той необходимой патобиологической основой, необходимой для развития этого состояния в клетках.

Свое название MSI получило как явление в силу того, что наибольшее число дефектов в ДНК при dMMR скапливается именно в участках ДНК, получивших название “микросателлиты” (a.k.a. short tandem repeats (STR) Никто по сей день точно не установил, зачем они нужны.

При этом известно, что даже в отсутствии dMMR в микросателлитных повторах, раскиданных по всей ДНК, мутации в эукариотических встречаются предательски часто.

Однако, при интактной систем MMR большинство из мутаций в микросателлитных повторах в ДНК успешно репарируются. Но, как вы уже поняли, при dMMR мутации в этих микросателлитных участках накапливаются.

Проблема то только в том, что эти микросателлитные участки локализуются как в некодирующих регионах ДНК (коих в ДНК большинство), так и в тех ее участках, которые несут смысловую нагрузку и кодируют важные для клетки полипептиды (экзоны). Сдвиг рамки считывание, преждевременное появление стоп - кодона - и бацхерак - вы либо получаете фукнционально - неуправляемый белок (по роковой случайности выступающий как протоонкоген - KRAS, B-catenin), либо в ходе мутации клетка теряет белок, который мог бы сдержать опухолевый рост (ARID1A, STAT, p53 et al) либо выпадение которых само по себе приводит к накоплению протоонкогенных мутаций и развитию опухоли.

В общем - то, при колоректальном раке так и происходит.

Да и не только при КРР: микросателлитная нестабильность - хорошо описанное явление, которое лежит в основе многих случаев рака, в особенности при синдроме Линча:

Как вы знаете также, в таких случаях в опухолевых клетках высокая мутационная нагрузка, которая сопряжена с возможным образованием неоантигенов. Часть из них может распознаваться иммунной системой и стать поводом, по которому те быстро решат объяснять опухолевой клетке, что ей тут не рады. Ну, по крайней мере, если в этой ситуации помочь иммунной системе с помощью чек- поинт ингибиторов.

Что это означает для нас? Выявление подобной биологической особенности для ряда случаев ЗНО критически важно, так как иммунотерапия для пациентов с dMMR/MSI - случаями ЗНО зачастую представляет собой наилучшее решение. Но тут главное не обо#раться. Для этого следует помнить:

о списке нозологий, где следует исключить наличие этого биологического явления (критически важно это для таких заболеваний, как рак толстой кишки, тела матки, желудка; хотя в теории можно глянуть это в любой солидной опухолине, за исключением меланомы, рака почки и НМРЛ (у них и без dMMR иммунотерапия действует неплохо), т.к. MSI является одним из пан-опухолевых предиктивных маркеров)
об оптимальной последовательности выполняемых диагностических исследований и о том, как адекватно их интерпретировать

Ну а почему, даже получив заключение от патомофрологов/генетиков "опухоль с признаками dMMR/MSI" мы не всегда видим эффект от иммунотерапии чек - поинт ингибиторами - об этом в следующей части

Биология сарком и роль полногеномных тестов

2026-01-07T11:56:49.949Z

Биология большинства мягкотканных сарком (опять же, за исключением джистов) заключается не в существовании точечных драйверных генетических поломок, которые настолько самодостаточны, что способны инициировать канцерогенез и превратить клетки в машину по выживанию и уничтожению всего живого (например, как поломки генов EGFR, ALK в раке легкого, в силу которых порождается протоонкогенный белок, пинающий клетку в сторону того, чтобы та становилась злокачественной.

Вариант конкретных поломок или Simple genetic.

Биология сарком (по крайней мере 30 - 40% случаях) же кроется в крупных геномных, хромосомных перестройках. Таких перестройках, в ходе которых происходит слияние генов и образование какой - то прям лютой химеры, вмешивающийся в экспрессию сразу множества генов.

Примеры подобных слияний вам хорошо известны:

Как мы обсуждали ранее, подобные химеры вмешиваются в экспрессию множества генов и, тем самым, в один момент инициируют реализацию сразу нескольких сигнальных каскадов. В условиях чего, инактивация отдельных участников этих каскадов оказывается просто бессмысленной, т.к. в клетках саркомы одномоментно оказываются активными сразу несколько механизмов выживания.

Для примера - отсылаю на старый материал - короткий очерк о биологии саркомы Юинга. Оттуда я лишь процитирую короткий фрагмент: “...-просто взгляните на список “таргетных” генов, экспрессию которых запускает EWS/FLI - белок”...

И подумайте, насколько целесообразно, в виду этого набора, инактивация отдельных up-regulated - мишеней? Если, во -первых, этих мишеней хренова туча, а во-вторых в клетках при этом выключены важные онкосупрессоры, которые сами по себе вносят немалый вклад в опухолевый процесс.

Мне кажется целесообразным попытка выключения этой самой химеры, которая возникает при строго специфической хромосомной перестройке. Но только вот найти хоть один пример того, когда человечеству это удалось, у меня не получилось.

Вариант отсутствия конкретных поломок или Complex genetic. Еще более сложная и менее понятная история складывается с теми саркомами (например, при недифференцированной плеоморфной саркоме, остеосаркоме или лейомиосаркоме), где строго специфической хромосомной перестройки нет вовсе. Где наблюдаются обширные хромосомные перестройки - но они не являются специфичными и повторяющимися у каждого пациента с конкретным вариантом саркомы.

Соответственно, пытаться в персонализированную медицину тут сложно: мало того, что видов этих сарком целая куча, так еще каждая из них может быть со своими молекулярными приколами у двух пациентов с одним и тем же диагнозом…

И имеет ли смысл говорить о конкретных мутациях, которые вносят свой вклад в этот молекулярный ужас? Как ни странно, да.

Конкретные мутации. Точечных мутаций в саркомах сравнительно мало, а мутационная нагрузка и количество потенциальных неоантигенов, которые могли бы развязать руки иммунной системы, чрезвычайно скромные.

Но было бы неправильно сказать, что точечных мутаций в саркомах нет. Они есть, только, к сожалению, затрагивает чаще онкосупрессоры. Судите сами:

Наиболее частыми выступают поломки р53 и ATRX - обе поломки, чей импакт обусловлен созданием условий для геномной/хромосомной нестабильности и последующей внутриопухолевой гетерогенности с появлением нескольких субпопуляций клеток, которые могут демонстрировать разную чувствительность к нашему лечению и, тем самым, потенциально обусловливать его более скромную эффективность и скромную выживаемость пациентов.

Помимо инактивирующих мутаций, есть вариант с амплификациями. Например, того же MDM2, который приводит к выходу p53 из игры по спасению генома клетки, но за счет убиквитин-опосредованного уничтожения p53, так активно поддерживаемого белком MDM2.

Однако, практически ничего из этого, словно бы, не дает нам мишеней для персонализированной таргетной терапии. Или, все таки, что-то из таргетной терапии на саркомы работает?

Таргетная терапия и саркомы. На самом - то деле, отдельные успехи таргетной терапии при саркомах имеются. Да, это прям конкретные поломки, встречающиеся крайне редко, некоторые из них - лишь при отдельных вариантах сарком; да, это варианты, демонстрирующие подчас самую разную эффективность (зачастую совсем не ту, на которую надеешься), но отдельные, точечные единичные успехи, позволяющие отодвинуть момент прогрессирования на n-ное количество месяцев, имеются:

Оправдывает ли это выполнение полногеномных тестов при саркомах? Да, но не у всех

Если мы говорим о ситуациях, где полногеномные тесты делаются из соображений поиска мишеней для таргетной терапии,то на мой взгляд, в рутинном режиме, для всех пациентов с саркомами на начальном этапе обследования, - это совершенно беспонтовая идея.

Однако, некоторым пациентам NGS оказывается необходим - не не столько из соображений поиска предиктивных маркеров для терапии, сколько из необходимости постановки точного диагноза.

Дабы избежать комментариев в духе “какого черта я решаю за пациента/отнимаю надежду/нагоняю тоску/ “а вот в других центрах, посмотрев на вашу беспомощность, пациенту по-любому что-то предложат и он вылечится”, я лишь приведу основные тейки из консенсуса, составленного исследовательской группой по саркомам под руководством César Serrano. Поехали:

Доказательства, подтверждающие рутинное, неизбирательное (то есть, у всех подряд) применение NGS у пациентов с саркомой, в настоящее время ограничены и не имеет доказательств своей эффективности.
Заниматься молекулярно - генетической диагностикой в отсутствии установленного морфологического диагноза - дохлая затея, ибо “...Обнаружение слияния не является диагностическим признаком само по себе, и молекулярные результаты должны быть сопоставлены с клиническими, рентгенологическими, морфологическими и иммуногистохимическими результатами”.
Решение о целесообразности выполнения NGS остается за патологоанатомом, так как следует рассматривать конкретные поломки не только в контексте терапевтического потенциала, но и в разрезе диагностической ценности: иногда выполнение теста для постановки точного диагноза действительно оказывается необходимым, так как саркома у 30 - 40% пациентов, все таки, обладает специфическими хромосомными перестройками. Только решать, нужно ли делать подобное исследование или нет, это морфолог в рамках обсуждения с мультидисциплинарной командой людей, умеющих в лечение сарком.

Тем не менее, мутационное профилирование крайне редко приводит к пересмотру диагноза и тактики лечения - по крайней мере, в большинстве работ, которые были посвящены изучению этого вопроса

Роль агностического мутационного профилирования, вероятно, незначительна из-за небольшого количества диагностических мутаций, характерных для сарком (CTNNB1 при десмоидных опухолях; H3.3 при гигантоклеточной опухоли; MYOD1 при рабдомиосаркоме), а также из-за возможности использования альтернативных вспомогательных методов для выявления таких агностических поломок.

Правда, жаль что встречаемость поломок, которые называют агностическими, при саркомах предательски редки:

Ну и то, что мне особенно понравилось: “С терапевтической точки зрения мультигенное секвенирование приносит пользу лишь при некоторых подтипах саркомы. Пациенты и лечащие врачи могут назначить мультигенное секвенирование, не следуя этим рекомендациям, если пациент проинформирован о крайне низкой вероятности получения пользы от этого исследования, если оно не повлечет за собой дополнительных расходов для системы здравоохранения и не приведет к применению препаратов не по назначению, без достаточных на то оснований”

К каким выводам я пришел для себя

Саркомы - та нозология, где критически важна экспертность людей, которые с ними работают.

Очевидно, что единичные пациенты (если мы не берем в расчет ГИСО) - например, пациенты с PEC-омой, воспалительной миофибробластической опухолью, в теории, в наших реалиях могут иметь опции для таргетной терапии. Но, прежде чем отправлять материал на какие - то сложные геномные тесты, хорошо бы быть максимально уверенным в поставленном диагнозе.

Очевидно, что в этом можно быть уверенным только в том случае, если морфологической диагностикой занимались в референсном центре.

Пациентов с саркомами в принципе лучше аккумулировать в референсные центры, так как это улучшает результаты их лечения - и чем больше этот центр, чем больше поток пациентов через него проходит, тем лучше для пациента.

2. Молекулярно - генетическая диагностика (по типу NGS или конкретных терапевтических панелей в духе Foundation One и проч) может быть оправдана в отношении единичных пациентов (они обрисованы выше). Однако, выполнение теста не должно служить отсрочкой для начала стандартного (“неиндивидуализированного”) лечения, которая у части пациентов, все-таки, может сработать.

3. Мы пока еще преступно мало знаем о биологии этой сложной группы заболеваний. Но то, что нам известно, вызывает у меня горькое сожаление и разочарование.

Когда следует остановиться?

2025-11-28T20:14:26.872Z

"-Григорий Алексеевич, вы знаете, он так тяжело переносит лечение. Да и с делами у него не клеится как -то, и с учебой, и с работой. Он совсем падает духом, унывает... Может вы сможете его как - то подбодрить? Сказать, что все будет хорошо?"

Отпустив всех пациентов, я уставился в стену и пытался собрать мысли в кучу. Меня охватила неимоверная тоска и чувство, близкое к скорби, когда я пытался мысленно поставить себя на место бедного парня, что долгое время, весьма ощутимую часть своей жизни, борется с заболеванием, которое так несправедливо пытается отнять у него все - здоровье, время и жизнь.

Просьба дамы подбодрить его близкого человека, борющегося с опухолью уже чрезвычайно долго, неожиданно поставила меня в тупик и навела на крайне тягостные размышления. И весьма неприятный диалог с самим собой

"- Мы оба понимаем, что, в конечном счете, мы проиграем эту битву. Парень не дурак и лучше меня осведомлен о прогнозах своего заболевания. С моей стороны фраза в духе "все будет хорошо" будет выглядеть настолько лицемерно, дешево и пошло, что я просто перестану уважать себя, если буду бросаться подобными обещаниями.

Могу ли я вообще что - то обещать, кроме того, что сделаю то, что от меня зависит, чтобы хоть как то ему помочь? Мы ведем борьбу с предлеченным и неуклонно прогрессирующим заболеванием. Эту дрянь, что неуклонно разрастается, не берет совершенно ничего из того, что есть сегодня в России и все, что мы можем добиться - это тормознуть процесс на какое - то время. Тормознуть, но никак не уничтожить. Тормознуть опухолевый процесс и дать этому парню еще немного времени...

Что я бы делал в этой ситуации и как бы себя чувствовал? Хватило бы ли у меня духу так долго вести борьбу с болезнью, и при этом продолжать пытаться вести нормальную жизнь, как и все мои сверстники? Ошибаться, влюбляться, учиться и работать, пробовать в этой жизни что - то новое (кроме как высыпаться, естественно). Хватило бы у меня яиц в один момент не сдаться? Как бы я себя вел? Какое тут унынье - я был бы просто невыносим для своих близких.

За что бы я боролся и что заставляло бы меня не сходить с дистанции своего лечения и приходить на очередной цикл химиотерапии? А как изменится моя жизнь, если я завтра окажусь на его месте? Что было бы важно для меня? "

В последнее время я все чаще задаю себе подобные вопросы и напоминаю самому себе, что мы лечим не просто "еще один случай рака, который надо похимичить/облучить/вырезать и заполнить кучу документов". Мы пытаемся помочь человеку, столкнувшемуся со смертельно опасным заболеванием. Которому бывает больно и страшно за свою жизнь и судьбу своих близких. Который страдает в борьбе за свою жизнь - и нередко от нашего собственного вмешательства.

Части пациентов удается одержать победу и найти в себе силы как преодолеть все трудности лечения, с которыми они сталкиваются, так и начать жизнь по новой, иногда - с последствиями противоопухолевого лечения, что становятся иной раз преданными спутниками, сопровождая человека дальше, и напоминая ему, что он однажды одержал победу в очень серьезной и суровой схватке за свою жизнь. Но, части пациентов оказывается суждено столкнуться с другим сценарием - метастатическим поражением, неуклонным рецидивом и прогрессированием заболевания. И тут судьба у людей тоже сталкивается совершенно по-разному. О втором сценарии я бы сегодня и поразмышлял.

Метастатический сценарий опухолевого заболевания .

Занимаясь лечением пациентов с метастатическим раком, мы, как онкологи, преследуем две основные цели - сделать так, чтобы человек прожил как можно дольше и как можно качественнее. Второй пункт подразумевает, что человек в ходе лечения может чувствовать себя нормально и заниматься привычными для себя делами, хотя бы частично - ну или хотя бы, когда человек не страдает от нашего лечения больше, чем от своего заболевания.

Либо когда неудобства, приносимые побочными эффектами противоопухолевой терапии приемлемы для самого пациента, не несут жизнеугрожающий характер и, по меньшей мере, сопоставимы с тем эффектом и преимуществом в отношении продления жизни и периода без ухудшения заболевания, которых мы добиваемся нашим лечением.

Однако, понаблюдав за тем, как мои пациенты иной раз переносят лечение, как меняется уклад их жизни, я невольно прихожу к мысли, что не столь важно, как долго ты живешь. Не менее важно и то, чем наполнена твоя жизнь. И если большую часть времени, которую мы выгрызаем, вырываем у опухолевого заболевания, человек проводит в больницах, в подготовках к госпитализации и не находит времени и сил для банального времяпровождения со своими близкими, для того, чтобы заниматься излюбленными делами; если он страдает от побочек проводимой терапии, с которыми мы безуспешно пытаемся справиться - стоит очень хорошо подумать о том, действительно ли мы приносим человеку пользу.

Особенно если ожидаемый выигрыш от лечения с точки зрения продления жизни, мягко говоря, скромный.

Например, особенно остро это ощущаешь и видишь, когда пациент исчерпал основные, наиболее эффективные режимы терапии и мы встаем все вместе перед выбором - очень сложным и очень неприятным для всех выбором:

пробовать лечиться дальше - применяя самые разные, сомнительные варианты противоопухолевой терапии, которые, в условиях предлеченности, помогают обычно одному человеку из десяти - двадцати на сравнительно короткий промежуток времени
либо же…признать, что возможности противоопухолевого лечения мы исчерпали и лучшее, что мы можем делать - поддерживать качество жизни, борясь с симптомами заболевания.

Бороться до последнего - подвиг или мучение? Не увидев эффекта от первой линии лечения, в которой обычно назначается все самое лучшее и наиболее эффективное из существующего в стране/мире, мы переходим ко второй линии, которая обычно чуть похуже с точки зрения эффективности. Потом к третьей, четвертой и так часто до самой смерти, либо пока человек уже настолько не утяжеляет и не ухудшится, что даже мысль о химиотерапии покажется немыслимой ввиду риска смертельных осложнений.

До этого же момента, пока пациент еще дышит и в сознании, пациент и родственники часто не сдаются, и иногда страдают от лечения, которое часто не приносит какой - то существенной пользы, особенно если пациент ранее получил уже множество вариантов лекарственной терапии.

Особенно часто я вижу стремление сделать все возможное и бороться до последнего со стороны близких и родственников пациента. Даже в ситуациях, когда сам пациент уже готов отказаться от лечения, устав от многомесячных капельниц и курсов химиотерапии, родственники и близкие оказываются просто не готовы принять факт поражения перед заболеванием, и побуждают нас пробовать - третью, пятую, десятую линию лечения.

И отказ от лечения, как будто бы, воспринимают как акт предательства по отношению к близкому человеку. Словно, мысль “я не сделал все, что мог” кажется настолько мучительной, что оказывается проще вывернуться наизнанку и сделать множество бессмысленных действий, вместо того, чтобы просто быть рядом с близким человеком, разделить с ним его горе в полной мере и лицом к лицу и помочь ему скоротать короткий остаток его жизни.

И я даже представить не могу ту степень боли и отчаяния, которые переживают люди, попавшие в обрисованную ситуацию.

Но, даже когда стремление “лечиться и идти до конца” идет вразрез с существующими данными, здравым смыслом, я не могу позволить себе как - то предосудительно отнестись к близким пациента, и всегда пытаюсь понять их, насколько это возможно. Ведь речь идет о близком человеке, составляющем значимую, если не главную часть жизни. Ведь часто мы готовы сделать для тех, кого любим, гораздо больше, чем для самого себя. Часто близких судьба беспокоит нас больше, чем наша собственная. И мысль о том, что мы не сделали все, что в наших силах, не приложили максимум, просто невыносима.

Будучи в отчаянии и не достигнув принятия того факта, что смерть постучалась в твою жизнь, очень легко согласиться на вариант лечения даже с призрачным шансом на хоть какой - то успех. И хорошо, если это просто еще один вариант химиотерапии. Некоторые же становится жертвой шарлатанов и ублюдков - травниц, БАДологов, “целителей” и прочей нечисти, которая толкает людям, часто с целью наживы и обогащения,“уникальное средство от рака, о котором молчат врачи и фарма”, “ которая опрокидывает на лопатки традиционную медицину” и прочее.

Принять же факт неотвратимости и встретить смерть лицом к лицу куда сложнее.

И честно, я не знаю, как поведу себя сам, когда окажусь перед лицом смерти, что постучится в мою жизнь или жизнь моих близких…

Общемировой тренд. Проблема эта - непринятия факта неотвратимости смерти и желания лечиться до конца, даже если варианты лечения сомнительны, далеко не только и сколько сугубо русского менталитета. Во всем мире значительный процент (20-50%) пациентов с диагностированным распространенным раком проходят противоопухолевую терапию в течение 30 дней до смерти.

И это даже не смотря на то, что существующие доказательства эффективности химиотерапии в поздних линиях (3-я и последующая) при самых разных метастатических солидных (гематологических) новообразованиях - за исключением, разве что, рака молочной железы, весьма скудные и часто свидетельствуют о том, что предлеченные пациенты - получившие уже несколько вариантов терапии, но столкнувшиеся с продолженным прогрессированием опухоли - не живут дольше при проведении химиотерапии.

Почему так происходит? Подчеркну, что мне близко стремление родных пациента и самих пациентов бороться до последнего. Правда, не менее важной причиной, почему мы часто не можем вовремя остановиться, выступают даже не родственники - а именно мы, врачи. Это наше неумение либо нежелание, либо отсутствие времени говорить с вами на приеме или при госпитализации о прогнозе заболевания. В то время как это один из самых важных и ключевых вопросов, которые стоит поднимать в общении с пациентом и родственниками, когда они к этому готовы.

Но дело даже не в сложности обсуждения факта неизлечимости заболевания как таковом. А в том, что часто мы, особенно в начале лечения, не может предсказать хоть сколь нибудь точно, как будет складываться течение заболевания в конкретном случае.

У нас есть усредненные данные из клинических исследований, самых разных наблюдательных работ и онкорегистров о том, сколько в среднем живут те или иные пациенты, получающие тот или иной вариант лечения. Однако, в каждом случае эта цифра - продолжительности жизни от момента начала лечения - может сдвинуться в более приятную или менее приятную для нас всех сторону:

Поэтому, я стараюсь поднимать разговор об ожидаемой продолжительности жизни исключительно при следующих условиях:

пациент готов это обсуждать
у нас есть понимание того, как опухоль пациента реагирует на лечение. Обычно это становится понятно в первые месяцы от начала лечения

Говорить же с порога, с первой встречи, конкретные цифры и утверждать с умным лицом “я ожидаю что вы погибните через такое то количество времени с вероятностью 50/50”, мне все больше кажется скотством, все больше кажется демотивирующим по отношению к пациенту, который и так чувствуют, что дела у него так себе.

Однако, дать понять то, что заболевание с вами навсегда, и что большинство людей умирает от него в обозримой перспективе, в определенный момент лечения, все же, приходится.

Как минимум, это справедливо по отношению к человеку для того, чтобы он сам и его близкие спланировали, как провести время, которое осталось. Ибо чем меньше времени - тем выше его ценность. Но, повторюсь, только пациент должен решать, что знать о своем заболевании, а что нет.

Так за что же бороться? На этот вопрос часто у людей свой ответ. Свои мотивы и свои соображения. Я со своей стороны вижу главную цель в качестве жизни пациентов и все чаще прихожу к мысли, которую привел в названии этого очерка.

Наши возможности по продлению жизни людей очень ограничены - поэтому качество жизни выступает чуть ли не приоритетной задачей нашего лечения. Именно то, насколько пациенту стало лучше от нашего лечения, наиболее красноречиво говорит об его эффективности. Либо неэффективности.

Поэтому, настаивать с умным лицом на своем варианте лечения, не учитывая интересы и желания пациента, я нахожу несправедливым. Именно в контексте лечения неизлечимого заболевания приоритеты пациента должны становиться на первое место и учитываться наряду с ожидаемой эффективностью противоопухолевой терапии. И в ситуации, когда мы учитываем интересы и приоритеты пациента, далеко не всегда наш выбор склоняется в сторону наиболее интенсивного или наиболее эффективного лечения. Т.к. далеко не всегда интенсивность терапии соотносится с тем, что хочет сам пациент.

По этому поводу мне вспомнился весьма долгий и обстоятельный диалог с одной из пациенток, которая пришла ко мне с предлеченным люминальным раком молочной железы. Это одно из исключительных заболеваний, в которой применение химиотерапии даже за пределами третьей линии имеет смысл - даже в этой ситуации мы можем многое выиграть для пациенток с точки зрения эффекта и качества жизни: продлить жизнь, побороть или уменьшить симптомы со стороны опухоли - в этом отношении люминальный рак молочной железы - одно из самых приятных для онкологов заболеваний: его почти всегда есть, чем полечить.

“…–собственно, почему вы так сильно настаиваете на применении комбинации? Почему мы не можем обойтись только гемцитабином и должны к нему обязательно добавить карбоплатин? От которого я потеряю волосы и вообще словлю кучу побочек, которые мне не нужны…

— * делаю умное и важное выражение лица* Ну, потому что я руководствуюсь данными доказательной медицины. И комбинация гемцитабин - карбоплатин обладает в три раза большим шансом уменьшить опухолевую массу и улучшить ваше самочувствие…Хотя и не сказать, что на комбинации пациентки живут существенно дольше.

– Хм..пожалуй, я предпочту гемцитабин в моно-режиме.

– Хорошо. Насильно мы все равно никого не химичим.

В первые моменты этого диалога я испытывал некоторое возмущение. “- Какого чёрта со мной не соглашаются и не ценят того, что я руководствуюсь наилучшими данными относительно возможности лечения ее заболевания?? "

А потом я вспомнил, как всегда говорил своим ординаторам и на самых разных выступлениях о том, что пациент - главный человек, который определяет, что и в каком объеме с ним будут делать, что он - главное лицо в лечебно - диагностическом процессе…что мне стало невыносимо тошно от себя и от своего лицемерия:

“- Что же получается? Мое самолюбие и ощущение, что я тут самый умный важнее приоритетов пациента? А все, что я говорю на каждом углу - лишь красивые слова, а не принцип, которым я руководствуюсь в своей работе? А не засунуть ли мне себе этот гем карбо в одно место, может лучше дать пациентке самой принять решение относительно того, что для нее самое важное“

В конце концов, я пришел к мысли о том, “...что толку от того, что гем - карбо, в ситуации, не вписывающиеся в категорию висцерального криза, даст в три раза больше шансов на уменьшение опухоли, чем гемцитабин в моно-режиме, если при этом гем - карбо уложит пациентку в койку, лишит волос, сил жить эту жизнь так, как хочется? И что она будет проклинать тот день, когда согласилась на максимально интенсивное лечение, которое совершенно не гарантирует эффекта?”

По - другому я стал смотреть и на момент с дозоинтенсивностью и регулярностью циклов химиотерапии в ситуациях, когда мы лечим метастатических пациентов. Когда один за одним пациенты отмечали дичайшие боли и скованность в руках и ногах, мешавшие заниматься рутинной повседневной деятельностью, да и просто банально передвигаться на своих ногах. Когда пациенты стали забывать, что с ним происходило десять минут назад и ловить по ночам галлюцинации. Когда пациентка с “химиомозгом” однажды чуть не вышла в онко, “увидев там птичку”...Когда из раза в раз мы делаем отсрочку по причине чудовищных анализов - настолько, что вводить препарат нельзя даже в редуцированных дозах. И когда строгие интервалы между химиотерапией, между циклами, совершенно не позволяют адекватно спланировать свою жизнь и получать от нее радость…

Все больше я прихожу к мысли, что если опухоли не суждено ответить на лечение, то дозоинтенсивность, строгая регулярность циклов химиотерапии без возможности удлинения интервалов между циклами хотя бы на пару дней - все это не поможет пациенту прожить дольше и уж точно не сделает его счастливее, если все это дело сопровождается дичайшими побочками, мешающими нормально жить.

“Прожить дольше” не равно “прожить больше” - эта мысль в последнее время все чаще и чаще крутится в голове, когда я вижу очередного пациента, получающего химиотерапию в поздних линиях, страдающего от неё, но совершенно не испытывающего какого либо существенного эффекта и пользы. И становится невыносимо больно от того, что мы и без того усугубляем страдания человека, столкнувшегося с неизлечимым заболеванием.

Значит ли это, что людям, получившим химиотерапию и столкнувшимся с дальнейшим прогрессированием рака, нечем помочь? Я убежден, что как бы не был безнадежно болен человек с онкологическим заболеванием, нам всегда есть, чем ему помочь. Но тут речь не столько о противоопухолевом лечении, сколько о симптоматической паллиативной помощи. Которая должна быть инициирована параллельно с противоопухолевой терапией

В большинстве случаев, человек с метастатической болезнью приходит к точке невозврата, когда он получил уже все возможные варианты лечения, не сумевшие уберечь его от прогрессирования заболевания (хоть и существенно отдалили его), либо когда он настолько “тяжелый”, что любая химиотерапия его просто - напросто убьет и не принесет никакой пользы. Но и в этом случае он нуждается в нашей помощи. Мы не должны от него отказываться и бросать! Наоборот - такой человек еще сильнее нуждается в помощи, просто фокус и цели лечения максимально смещаются от попыток продления жизни и борьбы с опухолью на качество жизни и на уменьшение страданий.

А страданий в конце пути онкологического пациента много: боль, сепсис, кахексия, тошнота и рвота, неврологические проблемы (если речь о поражении головного или спинного мозга), слабость и невозможность ухода за собой и близкими…И такие пациенты нуждаются не в меньшем - а то иногда и в большем объеме помощи, чем пациенты, которые только в начале противоопухолевого лечения. И страдают они чрезвычайно, во многом потому, что не могут получить адекватную симптоматическую помощь в конце своего пути.

Только почему то о качестве умирания в нашем обществе, о важности качественного ухода и помощи пациентам, приближающимся к смерти, как будто бы не принято пока говорить также громко, как об успехах отечественных вакцин, которые на людях толком еще не исследовались - но которые уже представляются СМИ как “скорее всего, рак - все!”(с). Если уж с высокой трибуны кидаются заявления в духе “боритесь до конца, чего бы это не стоило, вот, универсальное лекарство от рака уже на подходе”, то я со своими Очерками тут просто бессилен кого - то переубедить в том, что “именно в твоем случае будет чудо!”

Между тем, смерть - неминуема и ждет каждого. И чем быстрее общество примет факт, что рак, саркома, меланома и проч - это заболевания, от которых некоторые люди умирают (хотя и меньше и позже, чем раньше), чем больше внимания будет уделено качеству жизни пациентов и доступности паллиативной помощи, тем, возможно, меньше страха и трепета будет у людей перед лицом онкологических заболеваний. Тем меньше их будет бросать в холодный пот от слова “хопсис” и тем спокойнее будет остаток жизни человека, столкнувшегося с онкологическим заболеванием.

И с тем меньшим количеством страданий столкнется человек, который давно нуждается в паллиативной помощи и в том, чтобы остановиться с проведением исчерпавший свой терапевтический эффект в отдельном, конкретном случае заболевания.

Я бы не хотел, чтобы у читателя создалось впечатление, будто я пытаюсь отобрать у вас надежду. Я охотно берусь за лечение метастатического рака, когда ранее не было никакого лечения, и зачастую в ситуации, когда пациент в шаге от реанимации или иных жизнеугрожающих осложнений. Примеры подобных случай вы видели уже в предыдущих главах.

Я отчетливо понимаю, что большинство из них, рано или поздно, погибнет от своего заболевания, несмотря на мои усилия и как бы я не старался. Но, даже если получится выгрызть у судьбы какое - то время - пару месяцев, полгода, год - два, которые он проведет вместе с близкими; либо же доживет до какого - то важного для себя события или даты; если он сможет завершить дела, которые давно откладывал, успеет кого - то простить или по - человечески попрощаться с этим миром и людьми, что придавали его жизни смысл… я готов прикладывать максимум усилий для этого. И делать все возможное, чтобы дать человеку еще немного времени, погостить в этом несправедливом, местами жестоком, но единственным месте, где нам суждено пожить.

Тем более, не мне решать, кому сколько жить и кому пытаться бороться за месяцы жизни, а кому нет. Решает исключительно пациент, приняв во внимание мои соображения. И иногда возникают прям таки неожиданные результаты лечения в ситуациях, казавшихся абсолютно безнадежными.

.....

Как же, все таки, непросто иной раз принимать решения и обсуждать их с пациентом. Принимать факт того, что ты в очередной раз видишь безуспешность своих усилий.

Но как же, все таки, ощущается любовь к людям в такие моменты. В моменты, когда становишься соучастником их горя и пытаешься разделить с ними их боль, хотя бы на короткий отрезок времени. Не свихнуться бы только когда - нибудь от этого.

Биологические предпоссылки к более выраженному ответу на иммунотерапию при НМРЛ у курильщиков или чем примечательна биология опухоли курильщика

2025-11-27T07:10:45.357Z

Есть ли в принципе какие - то существенные молекулярно - генетические различия между курильщиками и не-курильщиками? Вопрос различий генетического ландшафта и его различий у указанных пациентов стал предметом изучения серии исследований. Что по этому поводу известно?

Та фишка рака легких курильщика, которая в литературе фигурирует наиболее часто - это мутационная нагрузка. Да, TMB, который весьма спорный предиктор в отношении эффекта иммунотерапии (см. материал ТМВ - ТМВ рознь). Но, каким бы спорным не был этот маркер, сам факт высокой мутационной нагрузки (TMB - high) ассоциирован с более высоким ожидаемым эффектом иммунотерапии, что более менее уверенно продемонстрировано для рака легкого

Так вот. Судя по имеющимся в мире данным, у курильщиков ТМВ в опухоли оказывается выше, чем у не-курильщиков, что, в целом, ожидаемо.

Аналогичные данные получены в разных исследованиях. Выше представлены данные, полученные в рамках проекта TCGA, а ниже - фрагмент работы азиатских коллег, которые пошли еще дальше и не только сравнили уровень ТМВ у курильщиков/не-курильщиков, но еще и оценили, как различалось количество неоантигенов (потенциально способных инициировать иммунный ответ) и получили закономерный результат, что у курильщиков этих неоантигенов было значимо больше:

Однако, качество мутаций и их биологическая роль в обоих вариантах рака легкого различается:

не-курильщики характеризуются меньшим числом соматических мутаций - зато всего отдельных из них, самих по себе, махать как достаточно для того, чтобы дать начало процессу канцерогенеза (вспоминаем драйверные мутации по типу EGFR и прочие)
в то время как основной пласт мутаций в опухоли курильщиков, скорее всего, несет пассажирский характер, не оказывающий значимого влияние на течение опухолевого заболевания, по крайней мере, вне нашего терапевтического вмешательства.Но, как мы видим из работы, упомянутой выше, этого может быть достаточно для развития такого неоантигенного ландшафта, который будет предрасполагать к возможности эффективного иммунного ответа (по крайней мере, в теории)

Характер отдельных поломок

Есть весьма интересные закономерности относительно различий молекулярно - генетического ландшафта у курильщиков и не-курильщиков. Наиболее интересным мне показалось следующее:

EGFR - мутация. Частые поломки, выступающие наиболее сильными с точки зрения предиктивной значимости в отношении анти- EGFR - терапии (del 19 ex, L858R) встречаются у не-курильщиков. В то время как редкие варианты мутаций указанного гена, которые обладают менее очевидным (а в некоторых ситуациях - и менее удачными с точки зрения таргетирования) чаще прослеживаются у курильщиков - 22.3% vs. 9.8%, p = 0.002, в частности G719X, L861Q, and S768I

Похожие данные получены и в рамках другой работы, проведенной азиатскими коллегами (Xinan Wang et al) и опубликованной в 2021 году:

KRAS - мутация. Данная поломка встречается куда чаще у курильщиков.

Факт примечательны й, так как в целом наличие KRAS - мутации не является таким сильным негативным фактором в отношении ожидаемого эффекта иммунотерапии, как наличие EGFR - мутации.

По крайней мере, иной раз при наличии KRAS - мутации можно увидеть весьма впечатляющие результаты при применении иммунотерапии (например, при сочетании мутаций KRAS G12C и tp53).

TP53 и KEAP1. Поломка этих генов тоже существенно чаще прослеживается в случае курильщиков:

И вот здесь начинается весьма непростой момент для понимания. Данные относительно предиктивной роли p53 в контексте иммунотерапии при НМРЛ весьма спорные и однозначного мнения научного сообщества относительно этой роли я так и не увидел:

Одни исследователи пытаются нас убедить в негативном влиянии поломки p53 на результат применения иммунотерапии - в частности, в этом замечены коварные китайцы (Liqin Zhao et al), проанализировавшие исход лечения 350 человек и показавшие, что поломка p53 ассоциирована с ухудшением выживаемости пациентов, получающих иммунотерапию. Однако, не сразу упоминая о том, что такая закономерность прослеживалась лишь для пациентов с TMB - low:

Однако, указанные данные не воспроизводятся в ретроспективных исследованиях, которые, напротив, свидетельствуют в пользу того, что поломка p53 не руинит предиктивную роль высокой экспрессией PD-L1 (>50%) и позволяет надеяться на эффект иммунотерапии.

Почему же в разных случаях мы получаем такие противоречивые данные?

Все решает контекст

В отношении предиктивной роли отдельных маркеров решает не столько отдельно взятая генетическая поломка, сколько то, с чем и кем она сочетается. И в зависимости от того, какой набор поломок мы видим в опухоли, мы ожидаем тот или иной результат.

Так, если мы возьмем сочетание поломок KRAS с p53, то мы увидим весьма внушительный ответ на иммунотерапию в отдельных случаях (как уже было отмечено, в случае с поломкой KRAS G12C)
Однако, если мы добавим сюда, к этому набор, еще и поломку KEAP1, то ожидаемый результат лечения будет уже существенно хуже, о чем мы подробно говорили тут: https://telegra.ph/Predskazyvaem-sudbu-po-molekulyarno--geneticheskomu-landshaftu-opyat---KEAP1-NFR2-i-drugie-neponyatnye-abbreviatury-v-zhizni-pac-08-16

Причем обратите внимание, что поломка KEAP1 чаще встречается у курильщиков. По этой причине, я бы не стал говорить о том, что сам факт наличия курения в анамнезе - железобетонный и неоспоримый предиктор, что иммунотерапия разберется с опухолью и объяснит, кто тут неправ. Ну, по крайней мере, если мы ведем речь о моноиммунотерапии.

Особенно прикольно отследить, как сочетание этих поломок влияет на ту же мутационную нагрузку - по всей видимости, их сочетание весьма существенно на них влияет и во многом определяет эффект иммунотерапии, даже вне зависимости от экспрессии PD - L1:

Иными словами, при раке легкого курильщика, мы чаще видим сочетание поломок, которые ассоциированы как с более высокой мутационной нагрузкой и большим бременем неоантигенов, так и с более высокой ожидаемой эффективность. иммунотерапии. Но только ли поломки генов нас тут интересуют?

Микроокружение. Очевидно, что различия в процессах канцерогенеза и молекулярно - генетическом ландшафтах не могли не отразиться на различиях в микроокружении обоих биологических вариантах НМРЛ. И, как ни странно, тут тоже есть любопытные различия:

Оказалось, что микроокружение опухоли у курильщиков, в сравнении с случаями у не-курильщиков, буквально нашпиговано иммунными клетками разного фенотипа, преимущественно фенотипа, настроенного цитотоксически в отношении опухолевых клеток. По крайней мере, если верить данным, полученным Yueqin Sun и соавторами, изучавшими молекулярно - генетический ландшафт и микроокружение опухолевых образцов пациентов с разным статусом курения:

Конкретные различия иммуноокружения были следующими:

доля Treg (регуляторных Т-клеток) с иммуносупрессивным действием и CD4+ Т-клеток памяти была значительно выше в группе некурящих (p < 0,05)
истощённые CD8+ Т-клетки составляют наибольшую долю в тканях НМРЛ, а доля эффекторных CD8+ Т-клеток относительно невелика в обоих случаях. Однако, по сравнению с группой некурящих уровень эффекторных CD8+ Т-клеток был значительно выше (p < 0,001) у курильщиков
CD8+ Т-клетки в группе некурящих находились в состоянии покоя с повышенной экспрессией CD45RA и низкой экспрессией HLA-DR, а CD8+ Т-клетки в группе курильщиков находились в состоянии активации с повышенной экспрессией маркеров активации (HLA-DR, ICOS, IL-2R)
доля активированных дендритных клеток, оказывающих положительное иммуномодулирующее действие, в первой группе была значительно выше, чем во второй (p < 0,01), а доля макрофагов типа M2 в группе некурящих была значительно выше (p < 0,05)

Суммарно все это можно выразить следующей схемой:

Попытаемся резюмировать

Рак легкого у курильщика и не-курильщика - два варианта заболеваний с разной биологией. Более того, эти два варианта включают в себя еще подварианты, что делает течение каждого случая рака легкого весьма непредсказуемым (во всяком случае, менее предсказуемом, чем нам бы того хотелось)
У опухоли курильщика есть несколько теоретических предпосылок, которые могут объяснить более высокую эффективность иммунотерапевтических режимов, чем в случае не-курильщиков:
более высокая опухолевая нагрузка и бремя неоантигенов
частое сочетание поломок, “удачных” для иммунотерапии: мутации гена KRAS + p53, к примеру
отсутствие поломок, аннигилирующих эффективность иммунотерапии (типичные драйверные мутации EGFR у курильщика, по всей видимости, чрезвычайно редкая история)
микроокружение опухоли, обогащенное клетками, настроенного объяснить опухоли, что ей тут не рады
Правило “у курильщиков точно сработает иммунотерапия”, возможно, не такое абсолютное. Так как набор поломок, снижающих ожидаемый эффект иммунотерапии у курильщиков тоже встречается часто (например, поломки KEAP1). Поэтому, часть пациентов, все же, ответит не так хорошо, как мы от них ждем