Совсем недавно эти ученые опубликовали две очень интересные статьи про биологию волшебных грибов. В одной статье они описали открытие бета-карболиновых алкалоидов в этих грибах, а в другой - природу появления синего окрашивания при повреждении плодовых тел этих самых грибов.

Вообще грибы очень богаты на разные вторичные метаболиты, но в случае грибов из рода Psilocybe все исследования долгое время были сосредоточены только на психоактивных триптаминах (псилоцибине, псилоцине, беоцистине и норбеоцистине; последние два, судя по последним данным, просто полупродукты в биосинтезе псилоцибина). В ноябре этого года вышла статья, в которой ученые описывают, как они пытались найти другие вторичные метаболиты в волшебных грибах [3]. Они приготовили экстракт плодовых тел P. mexicana и пытались идентифицировать его компоненты при помощи LC-MS. Помимо ожидаемых псилоцина и псилоцибина они обнаружили сигналы MS, похожие на сигналы алкалоидов гармана и гармина. Поскольку известно, что эти алкалоиды ярко флуоресцируют в ультрафиолетовом свете, то попробовали провести тот же анализ, используя в качестве детектора флуориметр - сигналы обнаруженных продуктов совпали с сигналами контрольных препаратов гармана и гармина.

Чтобы подтвердить, что эти алкалоиды образовались в процессе жизнедеятельности грибов, а не залетели откуда-нибудь еще, авторы работы накормили грибной мицелий меченым прекурсором бета-карболинов - тяжелоуглеродным триптофаном (где все 11 атомов замещены на углерод-13), и показали, что фрагмент меченого триптофана оказывается в обнаруженных бета-карболинах.

Если биосинтез гармана представляется относительно простым, то для биосинтеза гармина, по-видимому, требуется отдельная гидроксилаза и метилтрансфераза, которые еще предстоит открыть.

Гарман и гармин нашли еще в нескольких грибах рода Psilocybe. Кроме них обнаружили более экзотический алкалоид - перлолирин (ранее выделенный из растения Сodonopsis pilosula), а из P. mexicana выделили кординизин (ранее его открыли в китайском кордицепсе - том самом стремном грибе, который паразитирует на личинках насекомых).

В P. cubensis из всех этих бета-карболиновых алкалоидов наивысшая концентрация обнаружена у гармана, причем больше всего его в растущем мицелии (в 100 раз больше, чем в плодовых телах).

Бета-карболиновые алкалоиды известны как мощные ингибиторы МАО-А, способные существенно усиливать действие психоактивных триптаминов [4]. К сожалению (ну или к счастью, как посмотреть), концентрации всех этих веществ очень малы - содержание гармана в сухом мицелии порядка 20 мкг/г, в то время как активные дозы начинаются скорее с десятков миллиграмм, так что при объебошивании грибами эти бета-карболины вряд ли оказывают какое-то значимое влияние на организм. Впрочем, авторы все равно спекулируют на эту тему.

*По каким-то причинам (я думаю, что из-за очень скромного названия) научные журналисты не обратили никакого внимания на эту статью, а зря. Недавно вышла статья про разработку штамма E. coli, который производит псилоцибин с высоким (>1 г/л) выходом [5]. Эта работа вызвала большое возбуждение в среде торчков, биохакеров и объебосов [6], которые стали выдавать изречения вроде "Грядет психоделический ренессанс!", "Даешь копеечный псилоцибин в массы!", "Скоро псилоцибин можно будет производить в любом гараже!". Как я понял, эти люди дальше абстракта эту статью не прочитали. Хочу обратить внимание на то, что 1) этот штамм производит псилоцибин не из "говна и палок", а из готового 4-гидроксииндола, который сам по себе недешев, 2) поскольку высокие концентрации 4-гидроксииндола оказались токсичны для клеток, его концентрацию в среде нужно постоянно контролировать, для чего авторам статьи пришлось собрать биореактор, где концентрация исходника мониторилась при помощи HPLC. Так что до гаражных технологий тут пока далеко. А вот штамм A. nidulans как раз выглядит очень перспективным.

1. Fricke, J., Blei, F., & Hoffmeister, D. (2017). Enzymatic Synthesis of Psilocybin. Angewandte Chemie - International Edition, 56(40), 12352–12355. https://doi.org/10.1002/anie.201705489
2. Hoefgen, S., Lin, J., Fricke, J., Stroe, M. C., Mattern, D. J., Kufs, J. E., … Valiante, V. (2018). Facile assembly and fluorescence-based screening method for heterologous expression of biosynthetic pathways in fungi. Metabolic Engineering, 48(March), 44–51. https://doi.org/10.1016/j.ymben.2018.05.014
3. Blei, F., Dörner, S., Fricke, J., Baldeweg, F., Trottmann, F., Komor, A., … Hoffmeister, D. (2019). Simultaneous Production of Psilocybin and a Cocktail of β‐Carboline Monoamine Oxidase Inhibitors in “Magic” Mushrooms. Chemistry – A European Journal, 81(11), chem.201904363. https://doi.org/10.1002/chem.201904363
4. Cameron, L. P., & Olson, D. E. (2018). Dark Classics in Chemical Neuroscience: N, N-Dimethyltryptamine (DMT). ACS Chemical Neuroscience, 9(10), 2344–2357. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00101
5. Adams, A. M., Kaplan, N. A., Wei, Z., Brinton, J. D., Monnier, C. S., Enacopol, A. L., … Jones, J. A. (2019). In vivo production of psilocybin in E. coli. Metabolic Engineering, 56(July), 111–119. https://doi.org/10.1016/j.ymben.2019.09.009
6. https://knife.media/psilocybin-coli/

Если попробовать коротко рассказать про этот тип систем, то получится примерно так:

CRISPR-Cas системы III типа - это еще один подвид адаптивных иммунных систем прокариот, которые используют комплементарные взаимодействия между нуклеиновыми кислотами для распознавания и расщепления чужеродных нуклеиновых кислот. В случае систем III типа долгое время было непонятно, что они узнают и как работают, но на текущий момент о механизмах работы этих систем сложилась следующая картина:

1. Cas-гены экспрессируются, давая Cas-белки, CRISPR-кассеты транскрибируются и транскрипты нарезаются на короткие РНК (CRISPR-РНК). Потом несколько Cas-белков связывают эти CRISPR-РНК и образуют эффекторные комплексы. В состав этих комплексов входит большой белок Cas10, который интересен тем, что содержит Palm-домен (как ДНК-полимеразы). Помимо Palm-домена в Cas10 есть еще HD (гистидин-аспартатный типа) домен, который может расщеплять ДНК. Белки, образующие комплекс с CRISPR-РНК (Csm3 на картинке снизу) обладают РНКазной активностью.
2. Эффекторные комплексы систем III типа могут распознавать и связывать молекулы РНК, комплементарные CRISPR-РНК; ДНК они не связывают. Когда эффекторный комплекс специфически связывает РНК, это активирует белок Cas10: активированный HD-домен расщепляет одноцепочечную ДНК (предполагается, что это все происходит котранскрипционно, и Cas10 расщепляет ДНК в районе транскрипционного пузыря), а Palm-домен катализирует образование достаточно странных вторичных месседжеров - циклических олигоаденилатов (cOA3, cOA4, cOA6, то есть по 3, 4 и 6 аденилата в цикле). Для этого еще требуется отсутствие тэг-антитэг-комплементарных взаимодействий, но черт с ними, слишком длинно получается.
3. Помимо нуклеаз, входящих в эффекторный комплекс, в системах III типа есть еще дополнительные нуклеазы Csm6/Csx1. Эти нуклеазы содержат РНКазный HEPN-домен и так называемый CARF (CRISPR-associated Rossmann fold) домен. CARF-домены связывают циклические олигоаденилаты, и это приводит к димеризации Csm6/Csx1 белков и активации HEPN-доменов (эти HEPN-домены активны только в форме димеров). Активированные нуклеазы Csm6/Csx1 начинают неспецифически расщеплять все РНК в клетке.
4. Когда эффекторный комплекс расщепляет распознанную РНК, белок Cas10 выключается - HD-домен перестает расщеплять ДНК, а Palm-домен перестает синтезировать циклические олигоаденилаты. Судьба циклических олигоаденилатов в разных организмах различна - у кого-то есть специальные белки, которые его расщепляют, у кого-то этим занимаются непосредственно нуклеазы Csm6/Csx1 (типа там в CARF-домене какой-то дополнительный нуклеазный центр есть).

Точная роль каждого из этих процессов в иммунном ответе не очень понятна, но по результатам одной статьи (Марраффини) выходит, что ДНКазная активность Cas10 это необходимый компонент (как раз за счет нее система мочит фагов/плазмид), а РНКазная активность Csm6/Csx1 это скорее вспомогательный элемент, который тормозит процессы синтеза компонентов репликации и репарации чужеродных ДНК.

Ну так вот, про статьи, которые мне недавно попались. Первая статья (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/784280v1) - про еще одну дополнительную cOA-активируемую нуклеазу, входящую в состав CRISPR-Cas систем III типа в Thermus thermophilus. Только на этот раз это не РНКаза, а ДНКаза, которая может вносить одноцепочечные разрывы в ДНК (специфичность этого процесса пока непонятна). Предполагают, что такие разрывы не очень страшны для бактериальной хромосомы, которая реплицируется относительно медленно, а вот для фагов и плазмид это проблема. Для меня, конечно, эта статья интересна тем, что я сам какое-то время работал с термусами и их фагами, прикольно так.

Вторая статья (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/778746v1) - об открытии нового анти-CRISPR белка, который подавляет работу некоторых CRISPR-Cas систем III типа так, что они становятся неактивными против вирусов, которые кодируют такой анти-CRISPR белок. Этот белок открыли в неком вирусе, который заражает архей S. islandicus, и он представляет собой нуклеазу, которая с очень высокой эффективностью расщепляет циклический тетрааденилат, что блокирует активацию Csx1. (Пишут, кстати, что разные Csm6/Csx1 обладают разной специфичностью к разным циклическим олигоаденилатам - одни активируются cOA4, другие - cOA6). Это реально прикольно, поскольку до этого не было известно никаких анти-CRISPR белков против систем III типа. Еще один занятный момент - они пишут, что использовали в работе некий вирус SSeV - "a lytic virus isolated from Kamchatka Russia, (...) (Rowland et al. in prep)". Мне очень интересно, у кого они взяли этот вирус. Все-таки людей, которые изучают термофильных микробов из Камчатки не так уж много, а людей, которые выделяют камчатские термофильные вирусы и того меньше.

Вот такая вот история.

Про А. Л. Бучаченко пишут, что он открыл магнитный изотопный эффект (МИЭ), суть которого, как я понял, в том, что магнитный момент ядра атома может влиять на протекание химических реакций, в которых этот атом участвует. Я прочитал случайно выбранную статью А. Л. Бучаченко про МИЭ в реакции креатинкиназы с хлоридом метилртути [1]. В общем, в реакционном центре креатинкиназы находится остаток цистеина (как я понял, он не участвует в самом катализе, только координирует субстраты); хлорид метилртути инактивирует фермент, присоединяясь к SH-группе цистеина. Бучаченко пишет, что обнаружил, что хлорид метилртути Hg-199 и Hg-201 (с магнитными ядрами) действуют на креатинкиназу иначе, чем хлорид метилртути Hg-200 и Hg-202 (с немагнитными ядрами) - см. странный график с зависимостью активности фермента от концентрации ингибитора.

Результаты выглядят очень странно, потому что по ним получается, что в малые концентрации ингибитора наоборот активируют фермент. После этого заявления я ожидал увидеть слово "гормезис", и мои ожидания оправдались (в отечественной науке че-то очень любят эту тему).

Еще они обработали креатинкиназу хлоридом метилртути, где ртуть присутствует во всех 4-х изотопах, и посмотрели, какое содержание изотопов ртути в инактивированном ферменте; обнаружили обогащение изотопами ртути с магнитными ядрами:

MMC = MethylMercury Chloride

Говорят, это может объясняться тем, что реакция MMC с сульфгидрильной группой протекает через формирование ион-радикалов, а у магнитных ядер ртути почему-то облегчен переход из синглетного состояния в триплетное, поэтому одна из стадий реакции с такими ядрами проходит быстрее:

Словом, вот такая вот странная непонятная хуйня.

[1] Buchachenko A. L., Kouznetsov D. A., Shishkov A. V. Spin biochemistry: magnetic isotope effect in the reaction of creatine kinase with CH3HgCl //The Journal of Physical Chemistry A. – 2004. – Т. 108. – №. 5. – С. 707-710.

Эсциталопрам - это такой суперселективный аллостерический ингибитор транспортера обратного захвата серотонина, и он очень широко используется в качестве антидепрессанта. Говорят, он эффективный, но при этом побочных эффектов у него намного меньше, чем от других SSRI. Видел в каких-то психочатах сравнение эсциталопрама с амоксиклавом - типа, если врач не уверен, какой антидепрессант выписать, то сначала выписывает эсциталопрам, примерно как при бронхитах и тонзиллитах сначала выписывают амоксиклав.

А ламотриджин - это такой антиконвульсант, и в этом качестве его используют для лечения эпилепсии. Еще его очень широко используют в качестве нормотимика при лечении биполярных расстройств, но многим выписывают вдобавок к антидепрессантам и при лечении других расстройств, но я не знаю, для чего.

(Эс)циталопрам открыли в ходе исследований соединений с фталановым углеродным скелетом, а первое соединение такого рода получили случайно при попытке синтеза производного мелитрацена. Мелитрацен это тоже антидепрессант, но с совершенно другой структурой (его относят к трициклическим антидепрессантам):

Оказалось, что это новое вещество - тоже мощный ингибитор обратного захвата норадреналина, как и мелитрацен. Потом уже синтезировали несколько других соединений похожей структуры, среди которых был циталопрам.

С разработкой циталопрама связана еще одна занятная история - при синтезе циталопрама получили еще один побочный продукт, который тоже оказался мощным блокатором серотонинового транспортера - но не аллостерическим, а конкурентным:

(Насколько я могу судить, в ходе синтеза циталопрама эта N,N-диметилпропильная группа вводится присоединением соответствующего реактива Гриньяра, который еще и атакует нитрильную группу - отсюда и побочный продукт)

История открытия ламотриджина еще более странная. Пишут, что сначала обнаружили, что фолиевая кислота может вызывать эпилептогенную активность (в книжке это называют "epileptogenic foci" - видимо, это какая-то специфическая электическая активность мозга), а некоторые антиконвульсанты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) проявляют свойства антагонистов фолиевой кислоты. Поэтому и стали тестировать разные антагонисты фолатов на антиэпилептическую активность, и в процессе разработали ламотриджин.

Вот такими вот причудливыми путями люди добывают знания.

Им удалось договориться с курандеро, которые провели для их компании обряд с употреблением сока из листьев шалфея, а также принесли для них сами листья и образцы цветущих растений. Растения они передали ботаникам (тем самым Эплингу и Хатива), которые отнесли его к новому виду шалфея. Однако психоактивное вещество шалфея оказалось слишком неустойчивым, поэтому Хофманну не удалось выделить его из законсервированных образцов сока, который он привез с собой из Мексики.

Из шалфея предсказателей позже были выделены два похожих друг на друга соединения - сальвинорины A и B:

Считается, что психотропным эффектом обладает только сальвинорин A, которого в листьях S. divinorum намного больше, чем сальвинорина B. В плане психотропного воздействия сальвинорин А интересен двумя вещами: 1) по механизму действия он отличается от всех остальных психотропных веществ природного происхождения (сальвинорин А активирует т. н. каппа-опиоидные рецепторы), 2) сальвинорин А обладает необыкновенно высокой активностью - действующие дозы для человека (при курении) начинаются от 200 мкг [4].

До недавнего времени шалфей предсказателей был единственным растением, в котором содержатся сальвинорины. Впрочем, еще в далеком 2008-м году мне попадались т. н. anecdotal reports о психоактивных свойствах листев колеуса Блюме, который якобы тоже содержит сальвинорины. Я ободрал листья с двух колеусов, растущих на подоконнике в моей школе, жевал их, но не ощутил никаких намеков на психоактивность. Единственное, что я хотел бы сказать о листьях колеуса - на вкус они далеко не такие мерзкие, как то, что мне случалось жрать несколькими годами позже.

Недавно мне попалась статья от турецких ученых, которые проанализировали содержание сальвиноринов в 40 видах шалфея, растущих в Турции [1]. Кроме этого они отсеквенировали их вариабельные некодирующие участки гена 5S рРНК и построили по ним филогенетическое дерево. Результаты довольно интересные - действительно, многие виды шалфея содержат сальвинорины, хотя и в довольно малых концентрациях. Наибольшую концентрацию сальвинорина А обнаружили в листьях S. recognita - около 200 мкг на грамм сухого экстракта.

Ближайшие родственники S. divinorum по филогенетическому дереву тоже содержат сальвинорины, но в очень низких концентрациях:

Как мне кажется, наиболее интересное растение из этой таблицы - S. potentillifolia. В ней тоже очень мало сальвинорина А, но при этом достаточно много сальвинорина B - порядка 2 мг/г экстракта. Хотя сам по себе сальвинорин B неактивен, он служит предшественником для синтеза других интересных соединений. Так, например, 2-метоксиметил-сальвинорин B, судя по тестам на крысах, действует дольше, чем сальвинорин A, и, вероятно, более активен, поскольку обладает большим сродством к каппа-опиоидным рецепторам [2]. А бензоильное производное сальвинорина B - геркинорин - специфичен к мю-опиоидным рецепторам, и, вероятно, может представлять интерес для любителей медленных тем [4].

Все эти производные синтезируются из сальвинорина B, который, соответственно, получают деметилированием сальвинорина А. На картинке ниже изображена схема синтеза 2-метоксиметильного производного [3]:

Получение O-ацильних производных сальвинорина B производится по сходным методикам - реакцией с соответствующим хлорангидридом в дихлорметане в присутствии DMAP в качестве катализатора. В синтезе O-бензоильного производного обещают выход 98% [4].

Может быть, этот расшифровка пути биосинтеза сальвиноринов в S. potentillifolia позволит вывести шалфей с высоким содержанием сальвинонира B, который можно будет использовать как сырье для производства полусинтетических опиоидов.

Литература:

1. Hatipoglu, S. D., Yalcinkaya, B., Akgoz, M., Ozturk, T., Goren, A. C., & Topcu, G. (2017). Screening of Hallucinogenic Compounds and Genomic Characterisation of 40 Anatolian Salvia Species. Phytochemical Analysis, 28(6), 541–549.
2. Wang, Y., Chen, Y., Xu, W., Lee, D. Y., Ma, Z., Rawls, S. M., ... & Liu-Chen, L. Y. (2008). 2-Methoxymethyl-salvinorin B is a potent κ opioid receptor agonist with longer lasting action in vivo than salvinorin A. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 324(3), 1073-1083.
3. Lee, D. Y., Karnati, V. V., He, M., Liu-Chen, L. Y., Kondaveti, L., Ma, Z., ... & Cohen, B. (2005). Synthesis and in vitro pharmacological studies of new C (2) modified salvinorin A analogues. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 15(16), 3744-3747.
4. Harding, W. W., Tidgewell, K., Byrd, N., Cobb, H., Dersch, C. M., Butelman, E. R., … Prisinzano, T. E. (2005). Neoclerodane diterpenes as a novel scaffold for μ opioid receptor ligands. Journal of Medicinal Chemistry, 48(15), 4765–4771.

Психотропные компоненты семян ипомеи впервые выделил Альберт Хоффман - тот самый, который синтезировал ЛСД-25 и обнаружил его мощные психотропные свойства. (Кроме этого он еще впервые выделил психотропный компонент грибов рода Psilocybe, а еще пытался выделить действующее начало из “шалфея предсказателей”.) Хоффман установил, что основное действущее вещество ипомеи - это амид лизергиновой кислоты - вещество, по структуре очень схожее с ЛСД-25. Но когда он опубликовал результаты своих исследований, многие ему не поверили - до этого эргоалкалоиды были обнаружены только в грибах, поэтому их присутствие в растениях выглядело подозрительным. Некоторые ученые считали, что образцы Хоффмана были просто загрязнены эргоалкалоидами, потому что в лаборатории Хоффмана много с ними работали. Однако его результаты были независимо воспроизведены нескольких других лабораториях. Любопытный момент - в книжке “ЛСД - мой трудный ребенок” Хоффман пишет следующее:

Но скептицизм зашёл так далеко, что некоторые предполагали возможность того, что семена были заражены производящими алкалоиды грибами. Однако, и это подозрение было исключено экспериментально.

В 2004-м году вышла статья [1], в которой описано, что после обработки ипомеи некоторыми фунгицидами из растения исчезают эргиновые алкалоиды (их наличие детектировали масс-спектрометрией). В той же работе от листьев отодрали трихомы, обработали их красителями, которые специфично связываются с компонентами гифов грибов, и действительно разглядели эти самые гифы.

Конкретно этот род грибов был назван Periglandula, потому что он растет вокруг железистых трихом. Но, по всей видимости, существует множество видов грибов, живущих на ипомее и синтезирующих психоактивные алкалоиды [2]. Филогенетические деревья, построенные по последовательностям генов 18S рРНК показывают, что эти грибы родственны спорынье, а в их геноме предсказали кластеры генов, участвующих в биосинтезе эргиновых алкалоидов [2].

Забавный момент - в России семена “гавайской розы” запрещены как наркотическое вещество. Хотя согласно последним открытиям, сами по себе семена не обладают психотропным действием, а во всем виноваты грибы. Может, предложить изменение в законодательстве, чтобы разрешили, скажем, семена, не содержащие этих грибов?

P. S.: Рисунок какого-то из этих вьюнков от прекрасной художницы Colette Bradford

1. Kucht, S., Groß, J., Hussein, Y., Grothe, T., Keller, U., Basar, S., … Leistner, E. (2004). Elimination of ergoline alkaloids following treatment of Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) with fungicides. Planta, 219(4), 619–625. https://doi.org/10.1007/s00425-004-1261-2
2. Ahimsa-Müller, M. A., Markert, A., Hellwig, S., Knoop, V., Steiner, U., Drewke, C., & Leistner, E. (2007). Clavicipitaceous fungi associated with ergoline alkaloid-containing convolvulaceae. Journal of Natural Products, 70(12), 1955–1960. https://doi.org/10.1021/np070315t

Я помню, что у нас дома жила красивая черная кошка, очень ловкая и быстрая. Она хорошо ловила мышей, но почему-то не кормила своих котят, поэтому они у нее все время умирали. Я хорошо запомнил один осенний вечер - было еще тепло, мы убирали и жгли сухие листья, мой брат показывал мне, как плавить свинец в консервной банке; за весь день на меня никто ни разу не наорал, и я ощущал счастье и покой. Мне было лет пять, может быть шесть. Я стоял во дворе и смотрел на кошку, которая то ли умывалась, то ли просто трясла головой. Вдруг кошка выгнулась дугой, по всему ее телу прошла мощная волна, она широко раскрыла рот и изрыгнула огромный комок сероватой блевотины. Комок оседал и расплывался по земле, а кошка трясла головой, готовясь блевануть снова. Я заметил, что один участок рвотного сгустка не только растекается, но еще как-то странно шевелится - и я увидел тонкого полупрозрачного глиста, который вдруг поднялся на дыбки, вильнул в воздухе своей нитевидной головкой и нырнул обратно, стараясь закопаться поглубже. Я схватил прутик и хотел было извлечь глиста на поверхность, но моя сестра схватила меня за руку и потащила прочь - наверное, она решила, что такие зрелища вредны для моей психики, а может, просто боялась, что я заражусь глистами.

Однажды ранней весной мой отец решил зарезать свинью. Я тусовался рядом и по мере своих сил и способностей (а мне было уже лет десять) старался помогать - обжигал свинью паяльной лампой, потом поливал ее горячей водой и соскребал ножом обгоревший слой кожи - он облазил в виде рыхлой светло-коричневой массы, а под ним была тонкая, почти белая кожица, уже вполне съедобная (ну знаете, вот эта херня на так называемом беконе). Кажется, был март, было довольно холодно, и у меня мерзли руки - отец это заметил и посоветовал засунуть руки в горячие свиные кишки, чтобы отогреться. Я сидел на корточках и перебирал кишки, вываленные в большую эмалированную ванну. Когда-то в этой же ванне купали и меня, и мою сестру, и моего брата - когда мы были совсем маленькими детьми. Вдруг я нащупал в кишке какой-то плотный упругий стержень, и страшно удивился, когда почувствовал, что он шевелится. Это была охерительно длинная аскарида толщиной с карандаш. Потом я нашел в кишках еще одну такую аскариду.

В 2010-м году, на Летней Экологической Школе близ пос. Большевысоково я ночью сидел в кабинете местной школы, вскрывал лягушек и искал в них паразитов. Абсолютно все лягушки были нашпигованы самыми разными червями. В легких и кишках всегда жило много нематод, а иногда я находил их и во рту. Я знал, как называются некоторые черви - у самцов нематод Oswaldocruzia на хвосте было что-то вроде лопасти; у трематод Gorgodera были длинные листовидные тельца с широкой брюшной присоской, а вторая присоска была на тонком вытягивающимся “хоботке”. Эти трематоды жили в кишках, а присоски позволяли им прикрепляться и ползать - сначала они вытягивали “хоботок”, присасывались маленькой присоской, потом подтягивали все тело и закреплялись при помощи большой брюшной присоски. Когда я разрезал тонкий кишечник и поливал его из пипетки физраствором, тельца горгодер трепетали в потоке жидкости, как флажки на майском параде. Мне нравилось раздвигать иголочками складки тонкого кишечника и обнаруживать горгодер, которые сидели там, как влитые. Я настроил бинокуляр на максимальное увеличение, чтобы получше рассмотреть их присоски, и вдруг увидел, что в глубине складок кишечника лежит множество каких-то маленьких шариков. Я и раньше их видел, но не придавал им значения, но тут мне показалось, что один из этих шариков двигается. Я смотрел на эти шарики минут десять, чтобы понять, что они такое. Это были крошечные сосальщики диплодискусы (Diplodiscus) - они выглядели как маленькие бочонки с присосками на торцах. В сжатом состоянии они были почти шарообразные, но когда ползали, могли очень сильно вытягиваться. Меня охватило своеобразное чувство - смесь удивления и непереносимого внутреннего зуда, от которого рот наполняется жидкой слюной. Я оторвал от бинокуляра глаза - в сумерках после яркого света я видел по большей части цветные пятна - и сказал, обращаясь к своему невидимому собеседнику: “Ебаный в рот, в каком же припизженном мире мы живем!” В то время я любил экспрессивно выражаться.

Я прочитал довольно большое количество отчетов по разным ноотропным препаратам, и вывел для себя следующее определение биохакинга: "попытки улучшить свое самочувствие, работоспособность и социальные навыки путем приема разных веществ".

Вообще говоря, в этом движении есть и положительные компоненты. Во-первых, биохакинг - это все-таки попытка стать лучше, пусть и довольно сомнительным способом. Человек чувствует, что ему плохо, что он не справляется со своими делами, но не впадает в уныние и апатию, а как-то пытается исправить положение.

Во-вторых, я, как мне кажется, хорошо понимаю людей, которые готовы жрать горы непонятных порошков, а затем пристально искать в своем самочувствии какие-то изменения. Я сам очень люблю жрать вещества, потому что они реальны. Я сомневаюсь в психотерапии, потому что она состоит из эфемерных взаимодействий, которые нельзя пощупать, запечатать во флакон и положить в карман. Рассуждения об эго, суперэго, бессознательном, внутреннем ребенке, внутренней женщине/мужчине/хомяке уже вызывают у меня тошноту - с помощью этих конструкций можно объяснить все на свете, а это верный признак сами знаете чего. В реальности таблеток и порошков усомниться куда труднее, а когда тебя начинает трясти от побочных эффектов, тут уже не остается сомнений, что вещество пришло во взаимодействие с твоим организмом. И психотерапия, и психотропные препараты работают; но у действия препаратов существует механистическое объяснение, и этим они лучше. Короче говоря, таблеткам я верю, а людям нет.

Мне не нравится биохакерство своей наивностью - я сильно сомневаюсь, что существуют препараты, которые позволяют поумнеть, ничего другого при этом не делая, или которые позволяют на одном дыхании за три дня выполнить проект, на который отводился месяц. Даже если такие препараты существуют, то их эффективность очень сложно оценить - хотя бы потому, что не существует тестов, которые бы объективно оценивали бы все когнитивные способности. Многие биохакеры, по моим ощущениям, самые обыкновенные распиздяи, которые за ночь до дедлайна начинают гуглить, как лечить прокрастинацию.

Пару слов про сами ноотропные препараты. Их великое множество. ГАМК-агонисты (аминалон, фенибут, баклофен), ингибиторы MAO-B (селегилин), ампакины (экспериментальные препараты вроде idra-21, prl-8-53; в последнее время очень популярная тема), рацетамы (пирацетам, прамирацетам, фонтурацетам, фенотропил...), еще какая-то непонятная херня вроде сунифирама/унифирама, стимуляторы (модафинил, гидрафинил, DMAA, риталин, амфетамин, метамфетамин - да, и это тоже биохакинг), NMDA-блокаторы (мемантин/амантадин), холиномиметики и прекурсоры ацетилхолина (галантамин, ипидакрин, DMAE), кофеин, теанин и прочие уже совсем невнятные вещи. Не так давно был популярен микродозинг психоделиками (на Западе для этого предпочитали использовать ЛСД, в нашей стране - нбомы и грибы); сейчас набирает популярность микродозинг налтрексоном. Если какой-нибудь биохакер начнет микродозить героином, я тоже не удивлюсь. Все эти препараты пожираются в разных количествах и в разных комбинациях.

Про фармакологию и токсикологию большинства этих веществ известно только из опытов на лабораторных животных. Тем, что они могут быть токсичны для человека, можно пренебречь (я думаю, что потенциально токсичный ноотроп все же безопаснее достоверно токсичных амфетамина/метамфетамина). Как же биохакеры оценивают эффективность препаратов, которые они принимают? Я узнал, что они делают это очень просто - они "чувствуют, что их мозг разгоняется", "чувствуют, что их мозг начинает работать на 146 процентов". Когда я рассказал им о такой штуке, как рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо-контролем и большой выборкой, в ход были пущены бронебойные аргументы. Например, в доказательство эффективности какого-то препарата пошло то, что он "разгоняет" эффекты от МДМА, "а это уже точно не плацебо". В огороде бузина, а в Киеве дядька - если ты жрешь ноотроп, чтобы поумнеть, при чем здесь разгон эффектов экстази? Или, например, зашел разговор про мебикар - сомнительный препарат отечественного изобретения, который не применяется нигде, кроме России, а данные по нему всего в нескольких статьях в журналах класса "Вестник института заборостроения". В доказательство его эффективности привели то, что при приеме в больших дозах он "вызвал картинки с закрытыми глазами у двух индивидуумов, а еще менял вкус сигаретного дыма". Психоактивность есть - значит, препарат работает. Мне этот аргумент кажется сомнительным. Существует множество психоактивных вещей, включая клей, бензин и сильные удары по голове, но эта их психоактивность ни о чем не говорит.

Как я уже упомянул, ноотропных препаратов великое множество. Как же биохакеры выбирают, какие препараты принимать и в каком сочетании? В психиатрии, насколько я знаю, это очень большая проблема - правильный подбор препаратов, и это при том, что в официальной медицине в основном применяются препараты, которые довольно хорошо изучены. Тут я выяснил, что у биохакеров есть способность взглянуть на формулу и через несколько минут сказать, с какими рецепторами связывается вещество и как оно на них влияет. Вот только в большинстве случаев эти предсказания не подтверждены вообще ничем.

Кстати, на всем этом биохакерстве некоторые люди зарабатывают деньги - появилось много магазинов, которые торгуют сомнительными порошками, а еще есть люди, которые помогают подобрать курсы ноотропов. Человек, который рассказывал мне о разгонах эффектов МДМА - как раз хозяин одного из таких интернет-магазинов.

Еще меня смущает тот факт, что среди биохакеров довольно много людей, которые пытаются лечиться амфетамином/метамфетамином/мефедроном/риталином. Аргумент у них такой - они страдают СДВГ, а репрессивная российская наркополитика не позволяет им официально использовать терапию психостимуляторами, которая распространена на Западе, так что они покупают наркотики закладками и назначают их себе сами. Я всецело согласен с тем, что наркополитика в России это воплощение ада на земле, и не собираюсь с этим спорить. Однако в разговоре с людьми, которые самостоятельно лечатся запрещенными психостимуляторами, часто выясняется, что диагноз они поставили себе сами, к психиатру ходить даже не пытались, а легальные средства для лечения СДВГ (тот же атомоксетин) они принимать не пробовали. В целом это согласуется с моим наблюдением, что любители поторчать на спидах со временем приобретают ярко выраженную способность объяснять себе и окружающим, почему им это категорически необходимо.

В общем, я придерживаюсь мнения, что для коррекции своих мозгов лучше пользоваться изученными препаратами с доказанной эффективностью, коих тоже много. А если хочется поупарываться экспериментальными препаратами, то можно принять участие в каких-нибудь клинических испытаниях - наверняка это будет безопаснее, и уж точно полезнее для науки.