Стресс не уменьшал связывание с D1-рецептором: действительно, небольшое, но значительное увеличение было очевидно в полосатой ткани. Однако имипрамин уменьшал связывание с D1 рецептором как в полосатой, так и в лимбической областях, согласуются с более ранними наблюдениями. Примечательно, что имипрамин не уменьшал связывание рецепторов D1у животных, подвергшихся стрессу. Возможно, что снижение массы тела животных, подвергшихся стрессу, некоторым образом, ответственно за это отсутствие эффекта, поскольку сообщалось, что лишение пищи придает устойчивость к некоторым другим эффектам антидепрессантов. Каким бы ни было объяснение этих расхождений, представляется маловероятным, что десенсибилизация D1 в значительной степени связана с антиангедоническим действием антидепрессантов, поскольку имипрамин снижал уровень D1-рецепторов только у нормальных животных. В частности, и вопреки более ранним предположениям, снижение регуляции D1-рецепторов не может быть ответственно за увеличение D2-рецепторов, наблюдаемое в лимбическом переднем мозге животных, подвергшихся стрессу, получавших имипрамин. Этот вывод подтверждается открытием, что десенсибилизация D1-рецепторов антидепрессантами является видоспецифичной: мыши не проявляли этого эффекта несмотря на то, что демонстрировали поведенческие эффекты, аналогичные тем, которые наблюдались у крыс.

Механизмы, с помощью которых хронический легкий стресс и лечение хроническими антидепрессантами влияют на рецепторы дофамина, совсем не ясны: доступно несколько гипотез, но ни одна из них не является адекватной для объяснения полученных данных. Снижение количества D2-рецепторов в вентральном полосатом теле после хронического легкого стресса может быть вторичным по отношению к увеличению высвобождения дофамина, которое наблюдалось в прилежащем ядре животных, подвергшихся хроническому стрессу. Однако хроническое лечение имипрамином оказывало тот же эффект на высвобождение дофамина, но оказывало противоположный эффект на D2-рецепторы. Повышенное высвобождение дофамина у животных, получавших имипрамин, может быть ответственно за снижение количества D2-рецепторов в лимбическом переднем мозге, но эта гипотеза сталкивается с еще большими трудностями: она не только не объясняет отсутствие снижения количества D2-рецепторов в лимбических областях, но также не объясняет, почему количество D1 рецепторов снижается под действием имипрамина в полосатом теле, где нет увеличения высвобождения дофамина. Было показано, что острое лечение различными антидепрессантами снижает аффинность к агонистам как Dl-, так и D2-рецепторов; этот эффект может каким-то образом быть связан с эффектами имипрамина на D1-рецепторы, но не дает объяснения различной и регионально селективной модели воздействия на D2-рецепторы. Может иметь значение тот факт, что D1 рецепторы, как известно, по-разному локализованы в структуре патч-матрицы дорсального полосатого тела, и есть некоторые доказательства дифференциальной регуляции доступности дофамина для этих двух популяций рецепторов.

В заключение, результаты подтверждают гипотезу о том, что изменения в функции D2-рецептора в прилежащем ядре ответственны за хроническую ангедонию, вызванную легким стрессом, и ее устранение антидепрессантами. Они не подтверждают гипотезу о том, что сенсибилизация D2-рецепторов, наблюдаемая после хронического лечения антидепрессантами, вызвана понижающей регуляцией D1-рецепторов; действительно, механизмы, с помощью которых хронический легкий стресс и лечение хроническими антидепрессантами изменяют свойства D1 - и D2-рецепторов, остаются окутанными мраком.

Тем не менее, нет четких указаний на возможную заметную роль, которую играет один подтип дофаминовых рецепторов в стабильности настроения, хотя повышенная поведенческая реакция на центральные стимуляторы, вызванная хроническим лечением имипрамином, явно индуцируется сверхчувствительностью дофаминовых рецепторов. Более того, другие сообщили, что агонисты дофаминовых рецепторов, по-видимому, активны в некоторых моделях депрессии на животных, таких как тест на принудительное плавание.

Представленные данные предоставляют косвенные доказательства того, что система дофаминовых рецепторов D1 имеет важное значение для антидепрессивного действия имипрамина. Фактически, длительное ингибирование дофаминовых рецепторов D1 с последующим 24-часовым вымыванием имело почти такую же эффективность в предотвращении приобретения выученной беспомощностью крысами, как и хроническое лечение имипрамином. Этот вывод можно легко объяснить с точки зрения сверхчувствительности дофаминовых рецепторов D1. Более того, длительное введение I-сульпирида не повлияло на приобретение выученной беспомощности. Ключевая роль дофаминовых рецепторов D1 в выученной беспомощности также подтверждается тем фактом, что: (i) SCH 23390, вводимый остро перед предварительным тестом, полностью противодействовал эффекту, вызванному хроническим лечением имипрамином; (ii) SKF 38393, введенный животным, не принимавшим наркотики непосредственно перед неизбежным сеансом шока, полностью предотвратил его поведенческие последствия. Кроме того, селективное ингибирование дофаминовых рецепторов D2/D3, продуцируемое I-сульпиридом, вводимым непосредственно перед предварительным тестом, не изменяло антидепрессивный эффект имипрамина. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что функция дофаминового рецептора D1 контролирует реактивность животных, подвергающихся длительному неизбежному стрессу.

Как SKF 38393, так и квинпирол, вводимые за 30 минут до сеанса испытаний предварительно протестированным крысам, вызывали полную реверсию выученной беспомощности. Результат, полученный с помощью SKF 38393, согласуется с предыдущими данными, показывающими, что это соединение способно обратить вспять выученную беспомощность и сократить время неподвижности в тесте на принудительное плавание. Интересно, что кокаин (10 мг/кг, IP) был способен полностью обратить вспять выученную беспомощность. Таким образом, хотя реверсирование выученная беспомощность, по-видимому, в целом связано с центральным стимулирующим эффектом, предотвращение приобретения выученной беспомощности, по-видимому, опосредовано довольно селективной активацией дофаминового рецептора D1.

Тест Минга как модель депрессии пришел к выводу, что активация дофаминового рецептора D2 играет решающую роль в восстановлении реактивности животных и в опосредовании антидепрессивного эффекта дезипрамина. Действительно, в этих экспериментальных условиях активность дофаминового рецептора D1 кажется почти несущественной. Расхождение между такими результатами и нашими может быть связано с использованием различных моделей и протоколов на животных. Например, ингибиторы поглощения серотонина способны противодействовать ВУ(выученной беспомощности), тогда как они почти неактивны в тесте на принудительное плавание. Кроме того, влияние трицикликов на ВУ развивается не менее 3 дней и является максимальным через 2-3 недели хронического лечения; Таким образом, его можно лучше оценить с точки зрения профилактической деятельности. С другой стороны, в тесте на форсированное плавание дезипрамин оказывается значительно эффективным, даже если его вводить в течение 24-часового интервала между нагрузкой и тестовой сессией. Таким образом, в связи с короткой продолжительностью синдрома ВУ по сравнению с медленным развитием эффекта имипрамина, мы сосредоточили свое внимание и эксперименты больше на профилактике стрессовых поведенческих последствий, чем на их обращении.

Выдающаяся роль, которую играют дофаминовые рецепторы D1 в предотвращении поведенческих последствий длительного неизбежного стресса, была поставлена под сомнение результатами, полученными с помощью квинпирола. Фактически, 50% крыс, получавших агонист D2 / D3 перед предварительным тестом, показали аналогичные результаты с наивными животными на тестовом сеансе. Тем не менее, важность рецепторов D2 / D3 в устранении поведенческого дефицита предварительно протестированных крыс была ослаблена неспособностью лечения острым сульпиридом изменить скорость побега наивных животных, тогда как предварительная обработка SCH 23390 полностью ингибировала избегание.

В заключение, роль активации дофаминового рецептора D1 у крыс, по-видимому, имеет решающее значение в предотвращении развития и устранении поведенческих последствий повторяющихся неизбежных шоков, а также в опосредовании антидепрессивного эффекта имипрамина В таком контексте дофаминовые рецепторы D2/D3, по-видимому, играют вспомогательную роль.

Таким образом, ПРЛ и ОКР связаны схожими симптомами. Согласно исследованию 2015 года, ОКР, по сути, связано с пограничной психопатологией. Симптомы ПРЛ обычно состоят из плохого понимания, сопротивления, отрицания и “навязчивого” контроля в романтических отношениях, семейной динамике и дружбе. Поскольку симптомы ПРЛ часто имитируют симптомы других психических расстройств, их бывает трудно диагностировать.

Тем не менее, все еще возможно поставить диагноз ПРЛ и ОКР. Исследования показывают, что примерно 83% людей с ПРЛ также соответствуют диагностическим критериям тревожного состояния, такого как ОКР. Более того, у исследователей есть значительное совпадение между ПРЛ и ОКР, при котором 23% людей с ПРЛ также соответствуют диагностическим критериям для ОКР. Более поздние исследования последовательно подтвердили эти выводы, предполагая, что эта сопутствующая патология может достигать 35%.

Человек с сопутствующим диагнозом ПРЛ и ОКР может “одержимо” добиваться внимания других, таких как друзья, романтические перспективы или потенциальные романтические партнеры, члены семьи и / или сверстники. Общеизвестно, что люди с ПРЛ испытывают трудности в межличностных отношениях. Когда оба состояния присутствуют одновременно, человек с этим сопутствующим заболеванием может проявлять агрессию и / или манипулировать другими, чтобы контролировать их и ситуацию, чтобы они давали возможность своему поведению.

Чем ПРЛ похож на ОКР?

Если у вас пограничное расстройство личности (ПРЛ), вас, вероятно, в тот или иной момент называли “навязчивым”. Однако, чего большинство людей не понимают (особенно друзья, романтические партнеры и любимые), так это того, что для человека с ПРЛ основная проблема часто заключается не столько в цели одержимости, скорее, это основные симптомы ПРЛ, которые являются реальной проблемой. Хорошая новость в том, что если вы боретесь с ПРЛ или “одержимы”, вы не одиноки. Нередко у людей проявляются как ПРЛ, так и симптомы ОКР.

Ниже перечислены способы, которыми ПРЛ напоминает ОКР:

“Если у меня с кем-то полет или я чувствую, что кто-то избегает меня, я зацикливаюсь на этих навязчивых мыслях. Другими словами, я часами проигрываю разговоры и действия – в основном все, что я когда-либо кому-то говорил или делал (или наоборот). У меня есть привычка пытаться выяснить, почему и где я “напортачил” или где поезд сошел с рельсов, обычно в надежде ‘исправить’ ситуацию ”. ~ Мэнди

“Я склонен становиться ”одержимым" телевизионными шоу и персонажами. Я склонен запоем смотреть эпизоды, читать тонны “фанфиков” и просматривать тонны ”фан-арта". Мне нравится читать и анализировать теории, потому что это заставляет меня чувствовать связь с шоу и персонажами. Иногда, когда я действительно “не в духе”, я перевоплощаюсь в персонажей моих шоу. Но, к сожалению, пустота никогда не уходит, и мои потребности, кажется, никогда не удовлетворяются. Именно тогда мой мир рушится ”. ~ Сэнди

“У меня есть привычка извиняться, даже если это не моя вина. Люди часто спрашивают меня, почему я всегда извиняюсь за вещи, которые меня не касаются. Мои друзья, любимые и коллеги выслушали мои непрерывные извинения. Я думаю, что я делаю это потому, что со мной жестоко обращались в детстве. В результате я научился много извиняться в детстве. Я делаю это, чтобы избежать конфронтации. Я не люблю спорить с людьми. Обычно я избегаю зрительного контакта, когда извиняюсь и ненавижу то, что делаю это, но, похоже, не могу перестать это делать ”. ~ Джеймс

“Если я думаю, что кто-то зол или расстроен, особенно мой муженек, я буду постоянно спрашивать, что не так. Более конкретно, если я чувствую, что что-то “не так”, я буду неоднократно спрашивать, что не так, и как я могу все исправить. Мой муженек склонен злиться и расстраиваться из-за меня, потому что я всегда спрашиваю его, что не так. Я знаю, это раздражает, но я просто не могу остановиться, потому что в конце дня это заставляет меня чувствовать себя лучше ”. ~ Мелисса

“Я ‘одержим’ своим партнером. Он - весь мой мир. Я знаю, что это нездорово, но я не в состоянии это контролировать! Как будто никто другой не имеет значения. Правда в том, что мне трудно ладить с другими людьми. Я знаю, что кажусь “нуждающимся”, но это результат моих состояний (ПРЛ и ОКР). Я понимаю, насколько нездорово для меня ревновать к людям, которые привлекают его внимание. Я хочу, чтобы все это принадлежало только мне. Я ничего не могу с этим поделать ”. ~ Анна

“Если я захочу приобрести дорогую вещь, я буквально потрачу дни, недели, а иногда и месяцы на изучение всего, что связано с ней. Я прочитаю каждый отзыв (который смогу найти) на нем и посещу каждый веб-сайт, который его продает. Я даже создам электронные таблицы для сравнения цен. Я не могу перестать думать об этом предмете, пока не изучу его досконально ”. ~ Моника

“Как только у меня появляется хотя бы намек на влечение к женщине, я немедленно начинаю ‘одержим’ ею. Моя неуверенность также имеет тенденцию всплывать в течение этого времени. Я начинаю все анализировать. Я не могу ни спать, ни есть. Я начинаю ‘тосковать по любви" и чувствую, что не могу функционировать без нее – пока она мне не надоест и я не начну эмоционально дистанцироваться от нее. Затем моя ‘любовь’ бесцеремонно превращается в ‘ненависть’. Мои чувства некоторое время колеблются, пока однажды я не просыпаюсь и больше не “увлечен” ею. Но требуется время, чтобы дойти до этого момента ”. ~Крис

“У меня и ПРЛ, и ОКР. Мои ‘навязчивые идеи’ почти всегда проявляются одинаково. Например, я вспоминаю что-то, что я сказал или сделал, и продолжаю прокручивать это в уме, пытаясь выяснить, где я “напортачил” или что-то пошло не так. Однажды я четыре года размышлял над тем, почему мои отношения закончились. Это уничтожило меня ”. ~ Стивен

“Если честно, я ‘одержим’ временем. Я чувствую, что должен выходить из дома в течение 10 минут каждое утро. Каждое утро (исключая выходные) Я прихожу на работу примерно за час до того, как мне пора вставать, чтобы убедиться, что я прихожу вовремя. Если я не прихожу к чему-либо по крайней мере на 15 минут раньше, у меня случаются приступы паники. По правде говоря, я перфекционист, что может усложнить выполнение заданий, особенно рабочих. Я чувствую себя обязанным продолжать переделывать вещи, пока не почувствую, что они правильные. Я также чувствую себя обязанной прикасаться к дверным ручкам, стульям, стенам и т.д., когда прохожу мимо них ”. ~ Элис

“Я склонен ‘зацикливаться’ на том, кто такой ‘настоящий я’. У меня есть две совершенно разные стороны меня, которые могут меняться несколько раз в день. Честно говоря, попытки выяснить, кто я такой, могут быть крайне утомительными. В настоящее время я нахожусь в ‘серой зоне’, когда дело касается людей, потому что я всегда кто-то другой. Я хотел бы объединить свою легкомысленную натуру с моей склонностью к гневу. Мне нужно найти "медиума", когда дело касается меня самого и других людей, но я не смог этого сделать ... пока ”. ~ Алан

“Не имеет значения, что я делаю – занимаюсь рукоделием, читаю книгу, убираюсь в доме, я могу сосредоточиться только на чем-то одном за раз. Например, я работаю из дома, и когда я работаю, у меня есть привычка забывать поесть или сходить в туалет. Все, что я могу сделать, это сосредоточиться на своих рабочих задачах в ущерб всему остальному. Я не могу думать ни о чем другом, когда я вхожу в этот режим ”. ~ Пенелопа

Чем ПРЛ отличается от ОКР?

Хотя ПРЛ и ОКР имеют некоторые общие симптомы, между этими двумя состояниями также есть некоторые различия.

Эти различия могут включать:

ОКР обычно включает в себя перфекционизм, упорядоченность и контроль. Люди с ОКР также склонны зацикливаться на руководствах, правилах, предписаниях, деталях и структуре. Согласно предыдущим исследованиям, людям с ОКР свойственно отчаянно пытаться контролировать ситуации, людей и даже самих себя, независимо от каких-либо эмоциональных факторов.

Люди с ПРЛ, с другой стороны, склонны бороться с эмоциональной дисрегуляцией и внезапными перепадами настроения. Согласно исследованию 2015 года, люди с ОКР могут испытывать негативные эмоции, гнев, присущий “чертам” личности, и гнев “состояния” из-за расстраивающих ситуаций. Однако люди с ПРЛ, как правило, испытывают эти негативные эмоции на более высоком уровне, чем люди с ОКР.

Как правило, основные различия между ОКР и ПРЛ включают эмоциональную реактивность и способность контролировать импульсы. Другими словами, люди с ПРЛ демонстрируют более высокий уровень негативных эмоций, в то время как люди с ОКР демонстрируют более низкий уровень контроля импульсов.

Может ли у человека быть и ПРЛ, и ОКР?

Да, у человека могут быть и ПРЛ, и ОКР одновременно!

Хотя возможно иметь оба состояния (ПРЛ и ОКР) одновременно, это довольно редкое явление, составляющее менее 10% сопутствующих заболеваний (сопутствующих состояний. Люди с этим сопутствующим заболеванием склонны зацикливаться на том, чтобы контролировать людей и ситуации и / или всегда “быть совершенными”. Таким образом, эти люди предпочитают упорядоченность и перфекционизм здоровым отношениям.

Какими естественными способами можно лечить ПРЛ и ОКР?

ОКР и ПРЛ можно лечить различными способами, такими как КПТ, ACT и / или ERP-терапия, наряду с изменением образа жизни (например, здоровое питание, достаточный отдых и регулярные физические упражнения), природными средствами (например, медитация осознанности, ДБТ, витаминные и минеральные добавки, книги по ОКР и т.д.)

Хотя исторически считалось, что биполярное расстройство редко встречается у детей и подростков, в настоящее время наблюдается значительное увеличение числа детей и подростков, которым ставят этот диагноз. Фактически, недавний метаанализ показал, что общая частота биполярного расстройства у детей и подростков составила 1,8%. Тем не менее, применимость современных критериев диагностики биполярного расстройства к детям, особенно дошкольникам, остается неясной, хотя в этой области была проделана большая работа. В результате необходимо проделать больше работы для дальнейшего понимания симптомов биполярного расстройства у детей. Есть надежда, что этот документ может помочь психологам и другим поставщикам медицинских услуг в составлении краткого представления об этом диагнозе, чтобы они могли получить представление о диагностических критериях и других видах поведения, которые могут иметь отношение к делу, и быть информированными о потенциальных подходах к оценке и лечению этих детей. Сначала будет обсуждена история биполярных симптомов и современные диагностические критерии. Затем будут обсуждены стратегии оценки, которые могут оказаться полезными для выявления биполярного расстройства. Затем будут обсуждены методы лечения, которые могут иметь отношение к детям и их семьям. Наконец, будут предложены выводы относительно работы с детьми, у которых диагностировано биполярное расстройство.

2. История биполярного расстройства

Хотя выявление симптомов биполярного расстройства (т. Е. депрессии и мании) у детей может быть относительно недавним, идентификация этих симптомов, безусловно, не нова. Фактически, депрессия и мания, по-видимому, являются первыми в мире документированными психическими заболеваниями, восходящими к Древней Греции. Например, Гиппократ считал меланхолию (то есть депрессию) и манию одними из самых ранних диагностируемых расстройств. В первом веке нашей эры греческий врач Аретей из Каппадокии объединил эти две группы симптомов в биполярное расстройство, заявив, что мания была ухудшенным состоянием меланхолии (вместо того, чтобы предполагать, что мания и меланхолия были разными). В текстах Аретея, посвященных этиологии и симптоматике хронических заболеваний, и лечению хронических заболеваний, страдающие меланхолией изображались тихими или дисфоричными, грустными или апатичными, а страдающие манией – жизнерадостными. В других источниках связь между меланхолией и манией не проводилась до XVII века; однако, например, Теофиль Бонет начал использовать термин "меланхолическая мания" в 1679 году [6], а Уиллис описал меланхолию и манию как приступы бреда в его сочинениях.

После этих первоначальных упоминаний о симптомах биполярного расстройства улучшения в классификации биполярного расстройства, как правило, не происходили до 19 века. Например, в 1851 году было сделано новое упоминание о биполярном расстройстве. В это время французский психиатр Жан-Пьер Фальре концептуализировал биполярное расстройство как циклическое по своей природе, назвав это явление folie circulaire (то есть круговое безумие). Фалрет описал маниакальные и меланхоличные эпизоды, которые были разделены интервалами без симптомов. В 1854 году французский психиатр Жюль Байарже также описал цикличность маниакальных и меланхолических симптомов (т.е. folie à double forme), но без наличия интервалов без симптомов. Хотя Фальрет и Байларджер расходились во мнениях относительно точной природы и циклического процесса биполярного расстройства, они оба согласились с тем, что диагноз и прогноз этого расстройства были “отчаянными, ужасными и неизлечимыми” [с. 405]. Это раннее мышление позволило признать биполярное расстройство во всей Европе.

В конце 19-го и начале 20-го века Эмиль Крепелин использовал унифицирующий подход к классификации расстройств настроения, в результате чего биполярное расстройство было отнесено к категории маниакально-депрессивного помешательства (МДП). МДП включал круговое помешательство и монополярные расстройства (например, единичный эпизод и повторяющуюся депрессию). В отличие от предыдущих описаний биполярных симптомов, диагноз МДП имел хороший прогноз. Хотя Крепелин предположил, что биполярное расстройство было тяжелым психическим заболеванием, он также предположил, что люди с этим диагнозом испытывали легкие остаточные состояния после выздоровления от отдельных эпизодов и легкие колебания между эпизодами. Также примечательно, что Крепелин ссылался на возможность маниакально-депрессивного расстройства, встречающегося у детей, хотя и редко.

Поскольку предложенная Крепелином классификация расстройств настроения была настолько широко распространена, дальнейшие исследования течения этих расстройств не смогли провести различие между депрессией, манией и биполярным расстройством. Тем не менее, было много психиатров, которые выступали против идеи Крепелина объединить расстройства настроения в одну категорию. В частности, немецкие психиатры Вернике, Клейст и Леонхард описали тонкие различия в различных синдромах настроения и описали их как отдельные сущности. Совместно Кляйст и Леонхард собрали данные о семейном анамнезе и клиническом течении, чтобы подтвердить различие между биполярными расстройствами и униполярными расстройствами. Эта информация не воспринималась всерьез в психиатрии до 1966 года, года, который называют “возрождением” биполярных расстройств из-за публикации двух важных работ.

Этими работами были монография Ангста и статья Перриса и д'Элиа. В обеих работах предполагалось, что генетика играет роль в этиологии эндогенной депрессии, что биполярное расстройство одинаково представлено у мужчин и женщин, что маниакально-депрессивное заболевание неоднородно (т. е. униполярная депрессия значительно отличается от биполярного расстройства) и что униполярная депрессия имеет сильную генетическую связь с биполярным расстройством. Эти работы, наряду с исследованиями, выполненными Винокуром и коллегами, подтвердили выводы, постулированные Клейстом и его коллегами. В целом, эти работы способствовали росту интереса к биполярному расстройству и знаний о нем в 20 веке.

Что касается теоретизирования о биполярных симптомах у детей, теоретики психоанализа, такие как Адольф Мейер, Карл Абрахам и Мелани Кляйн, были одними из первых, кто ссылался на маниакально-депрессивные симптомы у детей (см. для краткого изложения). Фактически, детские психиатры начали изучать симптомы биполярного расстройства у своих пациентов в поисках проявлений, похожих на те, что наблюдаются у взрослых. Затем тематические исследования стали свидетельствовать о том, что симптомы биполярного расстройства у детей были редкими и что, если эти симптомы и возникали, то, как правило, не проявлялись до позднего подросткового возраста. Напротив, некоторые психиатры предположили, что манию у детей не замечают из-за совпадения маниакальных симптомов с симптомами других расстройств (например, синдрома дефицита внимания / гиперактивности [СДВГ]) и из-за появления маниакальных симптомов у детей, которые развивались типично. Хотя групповые исследования и другие исследования симптомов биполярного расстройства у детей были задокументированы различными исследователями, начиная с 1920-х годов, Энтони и Скотт в систематическом обзоре литературы пришли к выводу, что маниакально-депрессивное расстройство в детском возрасте встречается редко.

Однако, начиная с 1970-х годов, интерес к пониманию и выявлению биполярного расстройства у детей возродился. Например, Вайнберг и Брамбак создали критерии для диагностики мании у детей. Эти критерии, которые включали симптомы эйфорического или раздражительного настроения, гиперактивного поведения и полета идей, послужили основой для критериев биполярного расстройства DSM-III. С 1980 года в критериях DSM указано, что критерии взрослых могут использоваться для диагностики мании у детей с модификациями, основанными на различиях в возрасте и стадии развития. Следовательно, к началу 1980-х годов все больше признавалось, что у детей могут проявляться симптомы биполярного расстройства. Например, Карлсон предположил, что дети с манией были описаны как проявляющие гиперактивность, отсутствие отдельных эпизодов, большую раздражительность и эмоциональную лабильность (в отличие от эйфории) и относительное отсутствие паранойи или напыщенности. Кроме того, считалось, что у детей, которые переживали депрессивную фазу расстройства, не наблюдалось специфических депрессивных эпизодов. Вместо этого они были описаны как возбужденные или раздражительные точно так же, как дети с униполярной депрессией. Кроме того, дети старше 9 лет были описаны как имеющие более классическую картину симптомов, которая была отмечена отдельными эпизодами, эйфорией и раздражительностью, а также грандиозностью.

Тем не менее, биполярное расстройство все еще остается спорным для детей. Например, проведенное Всемирной организацией здравоохранения в Соединенных Штатах / Соединенном Королевстве исследование маниакально-депрессивного психоза и шизофрении показало, что в этих двух англоговорящих странах при одном и том же наборе симптомов ставятся совершенно разные диагнозы, что вызывает повышенный интерес к оперативному определению критериев для этих диагнозов. Более поздние исследования показали, что такие результаты все еще встречаются постоянно, поскольку исследования с использованием описаний случаев показали, что специалисты в области психического здоровья в Соединенных Штатах по-прежнему с большей вероятностью поставят диагноз биполярного расстройства, чем в Соединенном Королевстве.

Следовательно, были разработаны структурированные и полуструктурированные интервью, и исследователи стали больше полагаться на стандартизированные критерии постановки диагноза, используя симптомы, подобные тем, которые указаны в Исследовательских диагностических критериях и Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств. С возросшей важностью определяющих критериев и снижением специфичности определения эпизода в DSM-III-R диагноз биполярного расстройства в 1987 году стал ставиться на основе симптомов. Напротив, первоначальное появление биполярного расстройства в Международной классификации болезней (МКБ) определяло расстройство в более широких терминах и фокусировалось на всей картине эпизодов или течения болезни. Таким образом, требуется больше ясности.

3. Симптомы биполярного расстройства в DSM-IV-TR

До недавнего времени критерии, которые были описаны в DSM-IV и DSM-IV-TR, использовались для диагностики биполярного расстройства в Соединенных Штатах, причем биполярное расстройство было указано как расстройство настроения (аналогично рубрике, предложенной Крепелином). Фактически, в биполярной диагностической группе DSM-IV-TR было несколько разных диагнозов, каждый из которых был поставлен в связи с наличием маниакальных, смешанных или гипоманиакальных эпизодов. Маниакальный эпизод был выявлен, когда люди испытывали эпизод повышенного, экспансивного или раздражительного настроения, который продолжался по крайней мере одну неделю (продолжительность могла быть меньше одной недели, если была необходима госпитализация). Этот эпизод сопровождался тремя или более симптомами (из семи предусмотренных симптомов), когда настроение человека было приподнятым или экспансивным, и четырьмя или более симптомами, когда настроение человека было раздражительным. Эти симптомы могут включать напыщенность, сниженную потребность во сне, напряженную речь, полет идей или скачущие мысли, отвлекаемость, повышенную целенаправленную активность или психомоторное возбуждение, а также чрезмерное участие в приятных, но рискованных занятиях. Эти симптомы должны были вызывать серьезные нарушения функционирования и не могли быть вызваны каким-либо веществом или общим заболеванием.

Напротив, при смешанном эпизоде люди должны были испытывать симптомы, соответствующие как маниакальному эпизоду (как описано выше), так и депрессивному эпизоду (с подавленным или грустным настроением или отсутствием интереса или удовольствия к вещам, которыми обычно наслаждались, а также изменения в привычках питания и сна, изменения в двигательной активности, чувства никчемности и вины, отсутствия концентрации и суицидальных мыслей или поведения) в течение по крайней мере одной недели. Эти симптомы должны были вызывать серьезные нарушения функционирования и не могли быть вызваны каким-либо веществом или общим заболеванием [29]. Наконец, при гипоманиакальном эпизоде люди должны были испытывать по крайней мере четыре дня повышенного, экспансивного или раздражительного настроения, сопровождающегося теми же маниакальными симптомами, отмеченными ранее. Эти симптомы не могли быть вызваны каким-либо веществом или общим заболеванием.

Затем, на основании выявленных эпизодов настроения, могли быть поставлены диагнозы биполярного расстройства I, биполярного расстройства II и циклотимии, а также биполярного расстройства, не указанного иным образом. Чтобы получить диагноз биполярного расстройства I, люди должны были испытать один или несколько маниакальных или смешанных эпизодов [29]. Чтобы получить диагноз биполярного расстройства II типа, люди должны были испытать один или несколько депрессивных эпизодов и один или несколько гипоманиакальных эпизодов (но никаких маниакальных или смешанных эпизодов). В случае диагнозов как биполярного I, так и биполярного II присутствующие эпизоды не могли быть лучше объяснены другими диагнозами, и симптомы должны были вызывать клинически значимый дистресс или ухудшение. Кроме того, чтобы получить диагноз циклотимии, люди должны были испытывать многочисленные периоды гипоманиакальных симптомов и многочисленные периоды депрессивных симптомов, так что не было периодов без симптомов, которые происходили более двух месяцев за раз. Временные рамки циклотимии варьировались: у взрослых этот паттерн должен был проявляться не менее двух лет, а у детей - не менее одного года. Наконец, категория биполярного расстройства, не указанная иным образом, использовалась при наличии биполярных симптомов, но явно не подпадала ни под одну из других категорий, перечисленных здесь.

4. Симптомы биполярного расстройства в DSM-5

С выпуском DSM-5' в мае 2013 года теперь можно отметить, что диагностические критерии биполярного расстройства выглядят аналогично тем, которые перечислены в DSM-IV-TR. В DSM-5 депрессивные, маниакальные и гипоманиакальные эпизоды идентифицируются с использованием критериев, аналогичных описанным выше. В отличие от этого, симптомы смешанных эпизодов теперь заменены спецификатором смешанных признаков (спецификатор, который может быть использован с любым из эпизодов настроения). Этот спецификатор используется, когда люди испытывают полные критерии маниакального эпизода и три симптома депрессивного эпизода или когда люди испытывают полные критерии депрессивного эпизода и три симптома маниакального эпизода. Эта адаптация (т.е. спецификатор смешанных признаков) может облегчить диагностику у детей.

Что касается самих диагнозов, DSM-5 снова включает биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимию. Как и в DSM-IV-TR, люди должны испытать один или несколько маниакальных эпизодов, чтобы получить диагноз биполярного расстройства I, и люди должны испытать один или несколько депрессивных эпизодов и один или несколько гипоманиакальных эпизодов (но не каких-либо маниакальных эпизодов), чтобы получить диагноз биполярного расстройства II. В дополнение к этим традиционным диагнозам, существуют списки биполярного и родственного расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ / медикаментов, биполярного и родственного расстройства, вызванного другим заболеванием, другого уточненного биполярного и родственного расстройства и неуточненного биполярного и родственного расстройства, что дает больше свободы при постановке соответствующего диагноза.

5. Другие симптомы, связанные с биполярным расстройством, которые могут иметь значение для детей

На данный момент должно быть ясно, что исследователи выявили опыт биполярного расстройства у детей и что для постановки диагноза биполярного расстройства у детей используются критерии DSM. Тем не менее, многие по-прежнему считают, что биполярное расстройство у детей встречается редко, при этом некоторые исследователи сообщают, что многим детям не ставят диагноз биполярного расстройства из-за отсутствия ясности в диагностических критериях и опасений по поводу достоверности этого диагноза у детей. Например, хотя дети в одной выборке из 36 последовательно госпитализированных дошкольников в возрасте от 3 до 5 лет проявляли раздражительное настроение, имели сильный семейный анамнез аффективных заболеваний и ранее проявляли симптомы СДВГ, только у 17% было диагностировано биполярное расстройство. Кроме того, учитывая, что были выявлены некоторые различия в развитии проявления биполярного расстройства у взрослых по сравнению с биполярным расстройством у детей (например, у детей с более смешанными симптомами), многим детям может быть поставлен неправильный диагноз. Такие трудности в диагностике могут быть особенно проблематичными, поскольку точный диагноз имеет решающее значение для избежания неправильной маркировки и ненужного воздействия лекарств. Фактически, диагноз биполярного расстройства, не указанный иным образом, часто может быть установлен по умолчанию, особенно когда у детей может не проявляться полный набор симптомов или они не соответствуют предписанному критерию продолжительности симптомов.

Тем не менее, мы надеемся, что течение симптомов биполярного расстройства у детей станет более ясным по мере того, как все больше исследователей начнут изучать этот вопрос. Например, Бирмахер и коллеги исследовали четырехлетнее продольное течение биполярных симптомов у детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет, у которых наблюдалось некоторое сочетание биполярных симптомов. В этом исследовании биполярное расстройство, не указанное иным образом, диагностировалось, если у ребенка проявлялись клинически значимые биполярные симптомы, которые не соответствовали критериям биполярного расстройства I или биполярного расстройства II. Основываясь на их результатах, большинство детей, у которых было диагностировано расстройство биполярного спектра (81,5%), полностью избавились от своих симптомов через 2,5 года после первого эпизода , хотя у 62,5% этих детей наблюдался рецидив синдромальных симптомов в течение дополнительного 1,5-летнего периода времени. Большинство этих детей с повторяющимися симптомами испытывали депрессивные симптомы или смешанные проявления, с гораздо меньшей частотой маниакальных симптомов. Ряд детей перешли от биполярного расстройства, не оговоренного иным образом, к биполярному расстройству I или биполярному расстройству II типа (38%) и от биполярного расстройства II типа к биполярному расстройству I типа (25%). В дополнение к изучению течения симптомов биполярного расстройства в этом исследовании Бирмахер и коллеги выявили несколько предикторов худших исходов, включая раннее появление симптомов, диагноз биполярного расстройства, не указанный иным образом, длительную продолжительность болезни, семейную историю расстройств настроения и низкий социально-экономический статус.

Учитывая эти соображения, идентифицировать биполярное расстройство (а также продромы и ранние маркеры расстройства) у детей, безусловно, может быть непросто. Учитывая трудности, с которыми сталкиваются дети (особенно дошкольники) при вербализации своих эмоций, а также при распознавании и описании собственного поведения, исследователям часто приходится полагаться на отчет родителей или других информантов, и им следует обратиться к рекомендациям по оценке, основанным на фактических данных. Однако проведение различий между клинически значимыми симптомами и неклиническим поведением все еще может быть затруднено. Например, отличить фантазии об особых способностях от клинически значимых уровней грандиозности и определить порог частоты и / или интенсивности эйфорических состояний, которые должны вызывать клиническую озабоченность, может быть сложнее у детей (особенно детей дошкольного возраста). Тем не менее, исследования показали, что у детей в возрасте до 3 лет могут проявляться маниакальные симптомы, причем многие родители утверждают, что эти симптомы присутствовали всегда. Учитывая относительную уверенность в том, что биполярное симптомы действительно возникают у детей, может быть полезной дополнительная информация, помимо той, что представлена в DSM.

5.1. Биполярные фенотипы

Хотя официальные диагностические критерии доступны, Национальный институт психического здоровья (NIMH) организовал круглый стол по препубертатному биполярному расстройству у детей в 2000 году, чтобы внести дополнительную ясность в отношении симптомов биполярного расстройства у детей. К этому времени существовало по меньшей мере дюжина различных исследовательских групп, изучавших симптомы биполярного расстройства у детей. Участники этого круглого стола согласились с тем, что детское расписание для лечения аффективных расстройств и шизофрении (K-SADS) следует использовать для диагностики начинающегося в детском возрасте биполярного расстройства, что у детей могут быть широкие или узкие фенотипы биполярного расстройства и что биполярное расстройство у детей сильно сочетается с СДВГ и другими расстройствами поведения. Однако основной проблемой, которая оставалась нерешенной, была оценка изменчивости настроения и ее сходства с биполярным расстройством I типа, биполярным расстройством, не указанным иначе, и полностью другими расстройствами.

Тем не менее, этот круглый стол побудил к дальнейшим исследованиям. Одним из направлений размышлений, возникших в ходе этого круглого стола, было мнение Лейбенлуфта и коллег, которые описали более единообразную терминологию для описания биполярных фенотипов, предположив, что биполярное расстройство, возникающее в детском возрасте, следует определять несколькими подтипами. Эти подтипы включали в себя узкий подтип (для тех, у кого наблюдались отчетливые эпизоды настроения с гипоманией или манией и повышенным настроением или помпезностью, причем эти эпизоды были более узко определены, но менее исследованы, чем в DSM), два промежуточных подтипа (для тех, у кого наблюдались четкие эпизоды с характерными для DSM симптомами гипомании или мании, но кто не соответствовал критериям продолжительности для этих эпизодов, и для тех, у кого проявлялось раздражительное, но не повышенное настроение) и широкий подтип (для тех, у кого наблюдались симптомы гипомании или мании). которые проявляли хронические, неэпизодические симптомы раздражительности и повышенной возбудимости). Другие исследователи разработали другие рубрики. Например, Геллер и Луби [47] предположили, что начинающееся в детстве биполярное расстройство, проявляющееся хроническими, неэпизодическими, быстрыми циклами, смешанными маниакальными состояниями, может сочетаться с СДВГ и расстройством поведения. Кроме того, им требовалось эйфорическое настроение и грандиозность, чтобы присутствовать. Кроме того, Возняк и коллеги подчеркнули, что сильная раздражительность была преобладающим состоянием настроения и что грандиозность не была чрезмерно представлена при биполярном расстройстве, начинающемся в детстве. Таким образом несмотря на то, что была проделана большая работа относительно потенциально полезных описаний симптомов биполярного расстройства, единого мнения все еще мало.

5.2. Продолжительность маниакальных симптомов

Хотя существуют различные рубрики симптомов, которые могут быть использованы для выявления биполярных симптомов у детей, исследователи также отметили, что следует тщательно учитывать продолжительность биполярных симптомов. Хотя дети могут соответствовать критериям симптомов для биполярного расстройства DSM или быть описаны значимым образом с использованием одной из рубрик, отмеченных выше, одной из основных причин, по которым детям не может быть поставлен диагноз биполярного расстройства, является то, что они не соответствуют строгим критериям продолжительности DSM для гипомании и мании. Эта проблема с длительностью критериев может возникать и у взрослых. Тем не менее, у детей часто наблюдаются очень быстрые колебания симптомов настроения, особенно когда такие симптомы сочетаются с другими расстройствами.

Чтобы лучше классифицировать эти симптомы на основе продолжительности, Суппес и коллеги модифицировали определения быстрой цикличности Крамлингера и Поста. В частности, они определили быстрые циклы как переживание более четырех эпизодов плохого настроения в год, сверхбыстрые циклы как переживание более четырех эпизодов в месяц и сверхрадианную цикличность как переживание более одного эпизода плохого настроения в день в течение по крайней мере четырех дней в неделю. В целом, Целевая группа Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) нашла поддержку текущему определению быстрой цикличности. Недавние исследования также подтвердили наличие сверхбыстрой и ультрарадиональной цикличности у детей; однако Целевая группа ISBD предположила, что может быть оправдан многомерный подход к сверхбыстрой цикличности и к границе между сверхбыстрой цикличностью и смешанными эпизодами. Далее, Лейбенлуфт и коллеги предположили, что эпизод теоретически может длиться всего несколько часов, но что такие эпизоды часто недостаточно изучены из-за трудностей изучения промежутка в часы, а не дни или недели. В контексте таких выводов Аксельсон и коллеги предположили, что критерии продолжительности маниакальных и гипоманиакальных эпизодов могут не подходить для детей. Тем не менее, использование общих определений ремиссии для таких эпизодов (например, по крайней мере, четыре недели с не более чем двумя депрессивными или маниакальными симптомами) может быть полезным. Таким образом, продолжительность и частота состояний настроения должны быть тщательно изучены у детей.

5.3. Нейробиология биполярного расстройства

Хотя исследования нейровизуализации способствовали некоторому пониманию патофизиологии биполярного расстройства у взрослых (хотя это понимание основано на неоднозначных результатах исследований у взрослых), о патофизиологии биполярного расстройства у детей известно меньше. Основываясь на исследованиях, которые проводятся в настоящее время, кажется, что есть несколько целевых областей мозга, которые получают поддержку в создании вклада в биполярные симптомы у детей и подростков. Подобно исследованиям для взрослых, которые предполагали роль подкорковых структур в развитии биполярного расстройства, исследования показали, что дети и подростки с семейным биполярным расстройством имеют меньший объем миндалины по сравнению с детьми и подростками из контрольной группы. Хотя некоторые исследования показали, что у детей с биполярным расстройством действительно наблюдаются различия в объемах гиппокампа, хвостатого или таламуса по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы, другие исследования показали, что меньший объем миндалины может сопровождаться меньшим объемом гиппокампа у детей с биполярным расстройством . Чанг и коллеги также отметили, что существует взаимосвязь между прошлым приемом лития и вальпроата и увеличением объема серого вещества в миндалине.

Другие исследования также показали, что дети и подростки с семейным биполярным расстройством могут иметь основные нарушения в регуляции префронтально-подкорковых цепей. Например, Чанг и коллеги обнаружили, что дети и подростки с семейным биполярным расстройством имеют большую активацию в двусторонней передней поясной извилине, левом путамене, левом таламусе, левой дорсолатеральной префронтальной коре и правой нижней лобной извилине во время выполнения задания на зрительно-пространственную рабочую память, тогда как дети и подростки в контрольной группе имеют большую активацию в червеобразном отростке мозжечка. В других исследованиях также сообщалось, что у детей и подростков, переживших по крайней мере один маниакальный или гипоманиакальный эпизод, уменьшился объем серого вещества в левой дорсолатеральной префронтальной коре, левой прилежащей области и левой миндалине и что у подростков с биполярным расстройством уменьшился объем в левой верхней височной извилине. В целом, роль двусторонней передней поясной извилины и дорсолатеральной префронтальной коры не является неожиданной, учитывая их предполагаемую роль в нормальной регуляции настроения и внимания. Однако требуется дополнительная работа для уточнения нейробиологии биполярного расстройства у детей и подростков.

5.4. Сопутствующие диагнозы

В дополнение к проблемам с продолжительностью симптомов, частотой состояний настроения и нейробиологией, совокупность сопутствующих симптомов, возникающих в сочетании с биполярным расстройством, также может потребовать более тщательного изучения у детей. Дифференциальный диагноз может быть затруднен, учитывая, что биполярное расстройство и другие диагнозы включают симптомы, которые часто встречаются у детей (например, раздражительность). Например, когда у детей наблюдается ненормальное настроение, раздражительность и гиперактивность, между поставщиками медицинских услуг могут существовать существенные расхождения в том, какой диагноз может быть наиболее подходящим. Обсуждение дифференциальной диагностики и сопутствующей патологии может быть облегчено возвращением к четырем подтипам начинающегося в детском возрасте биполярного расстройства, описанным Лейбенлуфтом и коллегами. Как уже отмечалось, этими подтипами были узкий подтип, два промежуточных подтипа (также обозначенные как мания - не указано иное (короткие эпизоды, характерные симптомы) и раздражительная мания (эпизоды полной продолжительности, без характерных симптомов)) и широкий подтип.

Как уже отмечалось, узкий подтип может быть использован для описания детей, которые полностью соответствуют диагностическим критериям мании DSM-IV-TR, включая критерии продолжительности и характерные симптомы мании (например, повышенное / экспансивное настроение, увеличение целенаправленной активности и грандиозности. Что касается промежуточных подтипов, фенотип "мания-не указано иное" (короткие эпизоды, характерные симптомы) характеризует детей, у которых эпизоды мании короче предписанной продолжительности, но которые соответствуют остальным диагностическим критериям DSM-IV-TR маниакальных эпизодов. Напротив, фенотип раздражительной мании (эпизоды полной продолжительности, без характерных симптомов) может быть использован для описания детей, которые проявляют только раздражительность, а не повышенное / экспансивное настроение, и которые соответствуют остальным диагностическим критериям DSM-IV-TR маниакальных эпизодов. Наконец, широкий подтип может быть использован для описания детей, страдающих хроническим неэпизодическим заболеванием, которое не соответствует критериям маниакальных эпизодов, но у которых все еще проявляются симптомы сильной раздражительности и повышенной возбудимости. По мнению Лейбенлуфта и коллег, у этих детей может никогда не развиться классическая маниакальная форма; однако у них все еще может наблюдаться клиническое течение биполярного расстройства. Недавние исследования предположили, что этот фенотип может отличаться от биполярного расстройства (например, даже иметь разные предикторы). Эти описания могут лучше отражать симптомы, проявляющиеся у детей в контексте биполярного расстройства.

Имея в виду эти фенотипы, должно быть ясно, что дети с биполярным расстройством могут испытывать симптомы, которые в значительной степени перекликаются с другими детскими расстройствами. В частности, исследование показало, что многие дети с биполярным расстройством также соответствуют критериям СДВГ, глубокой депрессии, тревожных расстройств, других расстройств поведения и психоза, даже после устранения перекрывающихся симптомов (например, отвлекаемости, двигательной гиперактивности и разговорчивости). Таким образом, те, кто работает с детьми, должны знать о сопутствующих диагнозах, особенно потому, что некоторые различия могут быть более сложными, чем другие.

Например, классификация сопутствующих гиперактивности и сверхагрессивности может усложнить диагностическую картину биполярного расстройства, поскольку исследования показали, что наиболее распространенными симптомами биполярного расстройства являются “чрезмерная энергия, снижение потребности во сне, ухудшение приподнятости и гиперсексуальность”, а также агрессия и раздражительность. Таким образом, многие исследователи были обеспокоены совпадением между биполярным расстройством и СДВГ, а также между биполярным расстройством и оппозиционно-вызывающее расстройство. В частности, Лейбенлуфт и коллеги предположили, что многие симптомы биполярного расстройства (например, чрезмерная разговорчивость, импульсивность, недальновидность, раздражительность, частая беготня или чрезмерное лазание и отвлекаемость) не имеют специфичности для биполярного расстройства, а также присутствуют при СДВГ. Кроме того, для тех исследователей, которые предположили, что мания может быть хронической (точка зрения меньшинства), может быть трудно дифференцировать биполярное расстройство и СДВГ, если поставщики медицинских услуг ищут конкретные эпизоды или перепады настроения.

Тем не менее, исследование Возняка и его коллег обеспечило более широкое признание сходства между СДВГ и начинающимся в детском возрасте биполярным расстройством. Они утверждали, что дети с СДВГ в их исследовании, которые проявляли гнев, оппозиционность и гиперактивное поведение, также соответствовали критериям DSM для биполярного расстройства, начинающегося в детстве. Они рекомендовали провести дополнительные исследования, чтобы определить, были ли у этих детей СДВГ, биполярное расстройство или и то, и другое. Кроме того, Луби и коллеги обнаружили, что клиницистам было сложно отличить оппозиционное поведение (часто встречающееся у ОВР) от грандиозности и эйфорического настроения, которые наблюдаются при биполярном расстройстве. В результате они предложили, чтобы поставщики медицинских услуг определяли, является ли оппозиционное поведение обобщенным или специфичным для отношений, чтобы помочь провести различие.

Помимо СДВГ и ОВР, Луби и Белден также предположили, что дошкольники с биполярным расстройством испытывали большую тяжесть депрессии и больше сопутствующих заболеваний, чем дошкольники с основным депрессивным расстройством. Тем не менее, многие из этих симптомов присутствовали и при других психических расстройствах, что затрудняло дифференциальную диагностику. Совсем недавно, чтобы лучше различать аффективные и поведенческие расстройства, впервые наблюдаемые в детстве, APA предложила новую диагностическую категорию - нарушение регуляции настроения (DMDD, ранее известное как тяжелое нарушение регуляции настроения и характера, например) для DSM-5. DMDD описывается как расстройство, которое характеризуется экстремальными, повторяющимися вспышками гнева (как физическими, так и словесными), которые непропорциональны провокации или стрессору, вызывающему вспышку, и несовместимы с уровнем развития детей. DMDD оказывается противоречивым дополнением к DSM-5, при этом некоторые исследователи высказывают значительные оговорки по поводу этого расстройства. Однако, учитывая его ссылку на нарушение регуляции настроения и эмоций, это расстройство может помочь в облегчении исследований причин, особенностей и лечения начинающегося в детском возрасте биполярного расстройства, поскольку исследователи продолжают пытаться дифференцировать одно расстройство от другого, учитывая, что биполярное расстройство оказывается расстройством, отличным от DMDD.

Тем не менее, биполярное расстройство, начинающееся в детском возрасте, в настоящее время признано и имеет общие черты с биполярным расстройством, начинающимся у взрослых. Например, исследователи предположили, что симптомы сохраняются в подростковом возрасте и во взрослом возрасте. Дальнейшая поддержка преемственности симптомов в процессе развития была поддержана семейными исследованиями, сравнивающими детей с биполярным расстройством с их родителями, у которых было биполярное расстройство, с помощью нейровизуализации и генетических исследований. Результаты этих исследований показали, что биполярное расстройство с началом в детстве может быть генетически нагруженным и однородным, что позволяет документально подтвердить сходство между членами семьи.

Учитывая проблемы, которые присутствуют при выявлении и диагностике биполярного расстройства у детей (особенно детей дошкольного возраста), может оказаться полезным рассмотреть парадигму валидации исследований Робинса и Гузе для выявления достоверного синдрома. Они предложили, чтобы синдром имел надежное клиническое описание, последовательную поддержку научных исследований, отличался от других клинических расстройств, данные последующих исследований, свидетельствующие о том, что клинические исходы пациентов схожи или не соответствуют критериям для другого расстройства, и доказательства повышенной распространенности в семейных исследованиях. Хотя конкретные соображения, которые необходимы для диагностики биполярного расстройства у детей, не совсем ясны (за пределами фактических критериев DSM), следует подчеркнуть тот факт, что эти дети испытывают значительные нарушения в семье, школе и социальном функционировании. Кроме того, эти дети демонстрируют плохое глобальное функционирование, чаще обращаются в психиатрические учреждения и предпринимают попытки самоубийства, что свидетельствует о серьезности проявления их симптомов.

С учетом этой информации можно было бы достичь большей специфичности и чувствительности при диагностике биполярного расстройства у детей. Например, метаанализ, проведенный Kowatch и коллегами, показал, что наиболее часто встречающиеся симптомы мании у детей включают повышенную энергичность, отвлекаемость и напряженную речь, причем 89%, 84% и 82% детей проявляют эти симптомы соответственно. Кроме того, 78% детей испытывали грандиозность, 72% детей испытывали снижение потребности во сне, 70% детей испытывали восторг / эйфорию, а 69% детей демонстрировали недальновидность. Напротив, самыми редкими симптомами, с которыми сталкивались дети с биполярным расстройством, были полет идей (56%) и гиперсексуальность (38%). Другие исследования показали, что примерно пятая часть детей с биполярным расстройством испытывают бред или галлюцинации во время приступов плохого настроения. Кроме того, психоз чаще встречался среди детей, соответствующих критериям биполярного расстройства, чем среди детей с СДВГ. Основываясь на этих результатах, определенные специфические симптомы также могут оказаться отличительными факторами при постановке диагноза биполярного расстройства у детей.

5.5. Раздражительность

Одним из симптомов, который, возможно, заслуживает большего внимания, чем другие, при попытке понять симптомы биполярного расстройства у детей, является раздражительность, что подчеркивает важный компонент биполярного критерия DSM-IV-TR “отчетливый период аномально повышенного, экспансивного или раздражительного настроения”. Фактически, обоснование промежуточных подтипов, описанных выше, заключалось в том, что раздражительность не является патогномоничной для биполярного расстройства, а скорее повсеместна в детской психопатологии, а также может возникать у типично развивающихся детей. Например, раздражительность может присутствовать по меньшей мере при шести детских расстройствах (например, тяжелом депрессивном расстройстве, генерализованном тревожном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, СДВГ, ОВР, расстройстве поведения. В результате будет важно определить, является ли раздражительность детей частью биполярного расстройства или некоторых других расстройств.

Очевидно, что некоторые исследования показали, что раздражительность является важным маркером начинающегося в детстве биполярного расстройства, поскольку она может быть признаком тяжести. Например, Бидерман и коллеги предположили, что раздражительность у детей с биполярным расстройством “очень тяжелая, стойкая и в высшей степени инвалидизирующая и часто ассоциируется с насилием”. Кроме того, в своем мета-анализе Kowatch и коллеги предположили, что 81% детей с биполярным расстройством испытывали раздражительность. Тем не менее, учитывая, что ни один диагноз DSM не отражает симптоматику преимущественно тяжелой неэпизодической раздражительности, необходимо уделять больше внимания классификации этого симптома [68]. В частности, для того, чтобы симптомы раздражительности были полезны при постановке диагноза, потребовались бы определения раздражительности, учитывающие контекст, в котором она возникает, и ее эпизодичность и хроничность. В настоящее время DSM не определяет раздражительность, что затрудняет поставщикам медицинских услуг четкое определение этого симптома у детей. Однако в литературе существуют и другие определения. Например, K-SADS определил раздражительность как “гнев, капризность, дурной или вспыльчивый характер, обидчивость или раздражительность, обидчивый или легко раздражаемый”. Кроме того, в Расписании диагностических интервью для детей (DISC) раздражительность определяется как “капризность, гнев по отношению к людям, для которого у вас не было причин, возражения или вспышки гнева”. Детская шкала оценки депрессии также определяла раздражительность как “сварливый, раздражительный, огрызающийся, нахальный, не стал бы делать то, о чем тебя просили родители”. Тем не менее, трудно идентифицировать этот симптом с какой-либо степенью уверенности.

Другие подчеркивали важность раздражительности при постановке диагноза биполярного расстройства способом, более соответствующим предложениям Возняка и коллег. В таких случаях диагноз был бы рекомендован, если бы дети соответствовали критериям DSM с раздражительностью в качестве основного симптома и без присутствия восторга, грандиозности и эпизодичности. Тем не менее, некоторые исследования показали, что, возможно, не так много различий между теми детьми, которые проявляют эпизодическую раздражительность, и теми, кто проявляет эпизодический восторг. В частности, в исследовании Ханта и его коллег было отмечено, что эти две группы детей не отличаются частотой сопутствующих психиатрических заболеваний, тяжестью или продолжительностью болезни, а также семейным анамнезом мании. Основное различие между этими двумя группами заключалось в том, что у детей, проявляющих раздражительность, больше симптомов депрессии и злоупотребления алкоголем, а у детей, проявляющих восторженность, больше маниакальных симптомов. Третьи использовали некоторую комбинацию этих рекомендаций, считая раздражительность основным симптомом только в том случае, если она сопровождается приподнятым настроением или помпезностью. Учитывая эти несоответствия, необходимы исследования, чтобы внести дополнительную ясность в отношении относительной важности раздражительности, напыщенности и восторга при постановке диагноза биполярного расстройства у детей.

5.6. Регулирование эмоций

Хотя регулирование эмоций еще широко не изучено в контексте биполярного расстройства у детей, оно также может оказаться полезным для определения биполярных симптомов, которые испытывают дети. Те, у кого диагностировано биполярное расстройство, очевидно, испытывают трудности в регуляции своих эмоций. Это особенно верно для детей дошкольного возраста, населения, которому в последнее время уделяется много внимания и ведутся дебаты относительно диагностики биполярного расстройства. Например, несмотря на ключевые различия между подтипами начинающегося в детстве биполярного расстройства, предложенными Лейбенлуфтом и коллегами, дети в каждом из этих подтипов все еще испытывают общие нарушения в регуляции эмоций. В результате эмоциональная дисрегуляция может рассматриваться как важная характеристика биполярного расстройства, а также с учетом изменений энергии и когнитивных нарушений, которые могут сопровождать проявление биполярного расстройства.

Хотя Лейбенлуфт и коллеги концептуализировали начинающееся в детстве биполярное расстройство как имеющее фенотипы, эти фенотипы также можно рассматривать как находящиеся в спектре (аналогичном спектру, который сейчас используется для распространенных нарушений развития). На одном конце биполярного спектра расположен узкий подтип, поскольку он характеризуется классическими маниакально-депрессивными симптомами, обычно проявляющимися у взрослых. На другом полюсе биполярного спектра находится широкий подтип, характеризующийся крайне ослабленной, хронической и неэпизодической раздражительностью. Такой биполярный спектр предполагает, что биполярное расстройство состоит из различных степеней, серьезности и проявлений эмоциональной дисрегуляции и других симптомов. Как правило, поставщикам медицинских услуг выгодно использовать биполярный спектр у детей, потому что группа конкретных категориальных биполярных диагнозов может не охватывать всех детей, нуждающихся в лечении от биполярных симптомов, особенно если они не соответствуют точным критериям. Таким образом, хотя регулирование эмоций не рассматривается и не включено явно в DSM-5, может оказаться полезным изучить регуляцию эмоций при рассмотрении диагноза биполярного расстройства у детей. Тем не менее, Луби и Белден указали, что регуляцию эмоций трудно операционализировать и количественно оценить.

Таким образом, для обсуждения регуляции эмоций в контексте биполярного расстройства у детей потребуется определение. В самом базовом смысле регулирование эмоций включает в себя способность людей контролировать свои реакции, аффект, эмоции и настроение. Далее Дикштейн и Лейбенлуфт более подробно объяснили, что регуляция эмоций состоит из трех основных процессов, включая способность обнаруживать стимул в окружающей среде, генерировать эмоциональный отклик и обрабатывать или контролировать эмоцию. Если сформулировать просто, становится очевидным, что дети, страдающие расстройством биполярного спектра, испытывают эмоциональную дисрегуляцию, о чем свидетельствует их повышенная эмоциональная лабильность, интенсивность и реактивность. Однако другие исследователи обсуждали регуляцию эмоций с нейробиологической точки зрения. Например, префронтальные области мозга играют тормозящую роль в регуляции эмоций, тогда как подкорковые области (которые кодируют и представляют информацию об эмоциях) испытывают пониженную активацию. Сплав и Абрамсон также предположили, что теория дисрегуляции системы поведенческого подхода (BAS) может способствовать пониманию психосоциальных и биологических особенностей биполярного расстройства, при этом наблюдаемая лабильность настроения, энергии, мотивации, познания и активности связана с высокой чувствительностью к BAS (в отличие от последствий чрезмерной регуляции индивида). Исследователи отметили, однако, что тема регуляции эмоций по-прежнему вызывает много споров, поскольку не было единодушного согласия относительно ее точного определения или надлежащего измерения и оценки.

Чтобы еще больше усложнить ситуацию, эмоциональная дисрегуляция является частью типичного детского развития и присутствует у всех детей в определенные моменты времени. Тем не менее, нарушение эмоциональной регуляции становится признаком расстройства, когда оно явно наносит ущерб функционированию детей, не соответствует их возрасту с точки зрения развития и неуместно или непропорционально ситуационным или экологическим триггерам, с которыми сталкиваются дети. Как только эмоциональная дисрегуляция будет рассмотрена с точки зрения этого контекста развития, это может стать полезным соображением в контексте биполярного расстройства у детей. Фактически, Луби и Белден предположили, что на самом деле существуют две формы эмоциональной дисрегуляции, которые могут быть важны для возникновения биполярного расстройства в детском возрасте. Первая форма нарушения регуляции может быть описана как недостаточная регуляция и проявляется, когда дети не в состоянии достаточно регулировать свои эмоции. При этой форме нарушения регуляции эмоции выходят из-под контроля. Эмоциональная недостаточная регуляция также связана с поведенческая расторможенность, при которой дети испытывают трудности с контролем и модификацией своего неадекватного поведения и испытывают импульсивность, отсутствие сдержанности, чрезмерный подход и расторможенное поведение и речь в новых ситуациях. Недостаточная эмоциональная регуляция и поведенческая расторможенность могут привести к экстернализирующим проблемам у детей, даже у маленьких детей. И наоборот, вторая форма эмоциональной дисрегуляции может быть описана как чрезмерная регуляция и проявляется, когда дети слишком сильно регулируют свои эмоции. В результате их эмоции притупляются или приглушаются . Луби и Белден предположили, что чрезмерная эмоциональная регуляция также связана с поведенческим торможением и может привести к проблемам интернализации у детей, даже у маленьких детей. В целом, Хиршфельд-Беккер и коллеги предположили, что изучение совпадения и взаимосвязи между регуляцией эмоций и поведенческим торможением и расторможенностью должно оказаться продуктивной областью исследований в будущем.

Безусловно, обсуждение последствий как недостаточной, так и чрезмерной эмоциональной регуляции напоминает о характерных чертах биполярного расстройства у детей. Биполярное расстройство характеризуется как максимумами (мания), так и минимумами (депрессия), часто проявляющимися у детей в виде экстернализирующего и интернализующего поведения соответственно. Луби и Белден концептуализировали начинающееся в детстве биполярное расстройство как комбинацию эмоциональной недостаточной и чрезмерной регуляции, способствующей такому проблемному поведению. Они предположили, что экстернализирующие проблемы у детей (особенно маленьких детей) являются результатом недостаточной регуляции отрицательно выраженных эмоций (например, гнева) и аффекта. Кроме того, они предположили, что проблемы интернализации у детей (особенно маленьких детей) могут быть вызваны совокупностью эмоциональных регуляторных и поведенческих трудностей, включая чрезмерную регуляцию детьми эмоций с положительной валентностью (например, радости), недостаточную регуляцию эмоций с отрицательной валентностью (например, печали) и подавленную поведенческую способность генерировать чувства удовольствия. Одновременное проявление такого экстернализирующего и интернализующего поведения может свидетельствовать о быстрой цикличности и смешанных эпизодах, оба из которых, как считается, чаще встречаются у детей. Однако эмоциональная дисрегуляция также может быть использована для объяснения более классических проявлений биполярного расстройства у детей. Например, дети могут недооценивать положительно выраженные эмоции (например, счастье), что приводит к приподнятому настроению, характерному для мании у взрослых.

Хотя исследования начинают рассматривать эмоциональную дисрегуляцию как симптом начинающегося в детстве биполярного расстройства, эмоциональная дисрегуляция также может быть характерной чертой многих других детских расстройств (например, СДВГ, OВР, расстройства поведения). Поэтому медицинские работники по-прежнему должны проявлять осторожность при обследовании детей, которые, как они подозревают, могут находиться в биполярном спектре из-за трудностей с регулированием эмоций. Одного симптома нарушения эмоциональной регуляции, конечно, недостаточно для постановки диагноза у детей с биполярным расстройством (или любым другим расстройством, если уж на то пошло). Однако несколько исследователей предположили, что эмоциональная дисрегуляция и поведенческая расторможенность, вероятно, являются ранними маркерами биполярного расстройства. Хотя диагноз не может быть поставлен только на основании наличия раннего маркера или продрома, такие доказательства могут позволить поставщикам медицинских услуг внимательно наблюдать за теми детьми, которые с наибольшей вероятностью подвержены риску из-за эмоциональной дисрегуляции, и контролировать их на предмет более поздних симптомов биполярного расстройства. Такой мониторинг также позволит исследователям проводить продольные исследования в области эмоциональной дисрегуляции и биполярных симптомов.

Чтобы обеспечить дальнейшее сужение фокуса, эмоциональная реактивность может быть особенно важным компонентом эмоциональной дисрегуляции. Фактически, дети с биполярным расстройством, по-видимому, испытывают трудности с повышенной эмоциональной реактивностью. Например, Чанг и коллеги предположили, что дети, подверженные риску развития биполярного расстройства, испытывают трудности с реактивностью. Они обнаружили, что дети родителей, страдающих биполярным расстройством, демонстрировали трудности с эмоциональной реактивностью, продолжая проявлять гнев или депрессию, несмотря на то, что их утешал другой человек. Кроме того, основываясь на отчетах родителей, Луби и коллеги обнаружили повышенную эмоциональную реактивность и у детей с биполярным расстройством. Например, они обнаружили, что после стимулирующего события, вызывающего радость, дошкольники, у которых было диагностировано биполярное расстройство, выражали значительно более высокий уровень радости, чем обычно развивающиеся сверстники, через 30 и 60 минут после события. Эти дошкольники сохраняли значительно более высокий уровень радости во время ланча и за ужином. Дошкольники с биполярным расстройством также выражали значительно более высокий уровень грусти после события, вызывающего грусть, через 30 минут после события. Кроме того, эти дошкольники выражали значительно более высокий уровень гнева изначально и через 30 минут после события, вызвавшего гнев. Такие результаты согласуются с результатами Gruber et al., которые обнаружили, что межэпизодное биполярное расстройство у взрослых связано с большим размышлением о положительных и отрицательных эмоциях и что это размышление связано с течением болезни.

Исследование Луби и его коллег также выявило некоторые интригующие результаты, которые могут помочь исследователям и клиницистам провести различие между дошкольниками с биполярным расстройством и дошкольниками с другими расстройствами деструктивного поведения. Дошкольники с биполярным расстройством демонстрировали значительно более высокий уровень радости, чем деструктивные дошкольники, через 30 и 60 минут после вызывающего радость события и во время обеда. Дошкольники с биполярным расстройством также выражали значительно более высокий уровень грусти через 30 и 60 минут после события, вызвавшего это чувство, и перед сном. Кроме того, дошкольники с биполярным расстройством выражали значительно более высокие уровни начального гнева и озлобленности через 30 и 60 минут после события, вызвавшего эту эмоцию. Эти данные продемонстрировали, что маленькие дети с биполярным расстройством испытывают трудности с регулированием эмоций и их интенсивностью в течение длительных периодов времени. Эти различия в реакциях указывают на повышенную эмоциональную реактивность и интенсивность, проявляемую маленькими детьми с биполярным расстройством, но не с другими видами деструктивного поведения. Таким образом, наблюдения за эмоциональной реактивностью могут помочь в сложной дифференциальной диагностике хотя также следует признать, что эмоциональная регуляция не специфична для биполярного расстройства и может оказаться важной и при других диагнозах.

Хотя исторически считалось, что биполярное расстройство редко встречается у детей и подростков, в настоящее время наблюдается значительное увеличение числа детей и подростков, которым ставят этот диагноз. Фактически, недавний метаанализ показал, что общая частота биполярного расстройства у детей и подростков составила 1,8%. Тем не менее, применимость современных критериев диагностики биполярного расстройства к детям, особенно дошкольникам, остается неясной, хотя в этой области была проделана большая работа. В результате необходимо проделать больше работы для дальнейшего понимания симптомов биполярного расстройства у детей. Есть надежда, что этот документ может помочь психологам и другим поставщикам медицинских услуг в составлении краткого представления об этом диагнозе, чтобы они могли получить представление о диагностических критериях и других видах поведения, которые могут иметь отношение к делу, и быть информированными о потенциальных подходах к оценке и лечению этих детей. Сначала будет обсуждена история биполярных симптомов и современные диагностические критерии. Затем будут обсуждены стратегии оценки, которые могут оказаться полезными для выявления биполярного расстройства. Затем будут обсуждены методы лечения, которые могут иметь отношение к детям и их семьям. Наконец, будут предложены выводы относительно работы с детьми, у которых диагностировано биполярное расстройство.

2. История биполярного расстройства

Хотя выявление симптомов биполярного расстройства (т. Е. депрессии и мании) у детей может быть относительно недавним, идентификация этих симптомов, безусловно, не нова. Фактически, депрессия и мания, по-видимому, являются первыми в мире документированными психическими заболеваниями, восходящими к Древней Греции. Например, Гиппократ считал меланхолию (то есть депрессию) и манию одними из самых ранних диагностируемых расстройств. В первом веке нашей эры греческий врач Аретей из Каппадокии объединил эти две группы симптомов в биполярное расстройство, заявив, что мания была ухудшенным состоянием меланхолии (вместо того, чтобы предполагать, что мания и меланхолия были разными). В текстах Аретея, посвященных этиологии и симптоматике хронических заболеваний, и лечению хронических заболеваний, страдающие меланхолией изображались тихими или дисфоричными, грустными или апатичными, а страдающие манией – жизнерадостными. В других источниках связь между меланхолией и манией не проводилась до XVII века; однако, например, Теофиль Бонет начал использовать термин "меланхолическая мания" в 1679 году [6], а Уиллис описал меланхолию и манию как приступы бреда в его сочинениях.

После этих первоначальных упоминаний о симптомах биполярного расстройства улучшения в классификации биполярного расстройства, как правило, не происходили до 19 века. Например, в 1851 году было сделано новое упоминание о биполярном расстройстве. В это время французский психиатр Жан-Пьер Фальре концептуализировал биполярное расстройство как циклическое по своей природе, назвав это явление folie circulaire (то есть круговое безумие). Фалрет описал маниакальные и меланхоличные эпизоды, которые были разделены интервалами без симптомов. В 1854 году французский психиатр Жюль Байарже также описал цикличность маниакальных и меланхолических симптомов (т.е. folie à double forme), но без наличия интервалов без симптомов. Хотя Фальрет и Байларджер расходились во мнениях относительно точной природы и циклического процесса биполярного расстройства, они оба согласились с тем, что диагноз и прогноз этого расстройства были “отчаянными, ужасными и неизлечимыми” [с. 405]. Это раннее мышление позволило признать биполярное расстройство во всей Европе.

В конце 19-го и начале 20-го века Эмиль Крепелин использовал унифицирующий подход к классификации расстройств настроения, в результате чего биполярное расстройство было отнесено к категории маниакально-депрессивного помешательства (МДП). МДП включал круговое помешательство и монополярные расстройства (например, единичный эпизод и повторяющуюся депрессию). В отличие от предыдущих описаний биполярных симптомов, диагноз МДП имел хороший прогноз. Хотя Крепелин предположил, что биполярное расстройство было тяжелым психическим заболеванием, он также предположил, что люди с этим диагнозом испытывали легкие остаточные состояния после выздоровления от отдельных эпизодов и легкие колебания между эпизодами. Также примечательно, что Крепелин ссылался на возможность маниакально-депрессивного расстройства, встречающегося у детей, хотя и редко.

Поскольку предложенная Крепелином классификация расстройств настроения была настолько широко распространена, дальнейшие исследования течения этих расстройств не смогли провести различие между депрессией, манией и биполярным расстройством. Тем не менее, было много психиатров, которые выступали против идеи Крепелина объединить расстройства настроения в одну категорию. В частности, немецкие психиатры Вернике, Клейст и Леонхард описали тонкие различия в различных синдромах настроения и описали их как отдельные сущности. Совместно Кляйст и Леонхард собрали данные о семейном анамнезе и клиническом течении, чтобы подтвердить различие между биполярными расстройствами и униполярными расстройствами. Эта информация не воспринималась всерьез в психиатрии до 1966 года, года, который называют “возрождением” биполярных расстройств из-за публикации двух важных работ.

Этими работами были монография Ангста и статья Перриса и д'Элиа. В обеих работах предполагалось, что генетика играет роль в этиологии эндогенной депрессии, что биполярное расстройство одинаково представлено у мужчин и женщин, что маниакально-депрессивное заболевание неоднородно (т. е. униполярная депрессия значительно отличается от биполярного расстройства) и что униполярная депрессия имеет сильную генетическую связь с биполярным расстройством. Эти работы, наряду с исследованиями, выполненными Винокуром и коллегами, подтвердили выводы, постулированные Клейстом и его коллегами. В целом, эти работы способствовали росту интереса к биполярному расстройству и знаний о нем в 20 веке.

Что касается теоретизирования о биполярных симптомах у детей, теоретики психоанализа, такие как Адольф Мейер, Карл Абрахам и Мелани Кляйн, были одними из первых, кто ссылался на маниакально-депрессивные симптомы у детей (см. для краткого изложения). Фактически, детские психиатры начали изучать симптомы биполярного расстройства у своих пациентов в поисках проявлений, похожих на те, что наблюдаются у взрослых. Затем тематические исследования стали свидетельствовать о том, что симптомы биполярного расстройства у детей были редкими и что, если эти симптомы и возникали, то, как правило, не проявлялись до позднего подросткового возраста. Напротив, некоторые психиатры предположили, что манию у детей не замечают из-за совпадения маниакальных симптомов с симптомами других расстройств (например, синдрома дефицита внимания / гиперактивности [СДВГ]) и из-за появления маниакальных симптомов у детей, которые развивались типично. Хотя групповые исследования и другие исследования симптомов биполярного расстройства у детей были задокументированы различными исследователями, начиная с 1920-х годов, Энтони и Скотт в систематическом обзоре литературы пришли к выводу, что маниакально-депрессивное расстройство в детском возрасте встречается редко.

Однако, начиная с 1970-х годов, интерес к пониманию и выявлению биполярного расстройства у детей возродился. Например, Вайнберг и Брамбак создали критерии для диагностики мании у детей. Эти критерии, которые включали симптомы эйфорического или раздражительного настроения, гиперактивного поведения и полета идей, послужили основой для критериев биполярного расстройства DSM-III. С 1980 года в критериях DSM указано, что критерии взрослых могут использоваться для диагностики мании у детей с модификациями, основанными на различиях в возрасте и стадии развития. Следовательно, к началу 1980-х годов все больше признавалось, что у детей могут проявляться симптомы биполярного расстройства. Например, Карлсон предположил, что дети с манией были описаны как проявляющие гиперактивность, отсутствие отдельных эпизодов, большую раздражительность и эмоциональную лабильность (в отличие от эйфории) и относительное отсутствие паранойи или напыщенности. Кроме того, считалось, что у детей, которые переживали депрессивную фазу расстройства, не наблюдалось специфических депрессивных эпизодов. Вместо этого они были описаны как возбужденные или раздражительные точно так же, как дети с униполярной депрессией. Кроме того, дети старше 9 лет были описаны как имеющие более классическую картину симптомов, которая была отмечена отдельными эпизодами, эйфорией и раздражительностью, а также грандиозностью.

Тем не менее, биполярное расстройство все еще остается спорным для детей. Например, проведенное Всемирной организацией здравоохранения в Соединенных Штатах / Соединенном Королевстве исследование маниакально-депрессивного психоза и шизофрении показало, что в этих двух англоговорящих странах при одном и том же наборе симптомов ставятся совершенно разные диагнозы, что вызывает повышенный интерес к оперативному определению критериев для этих диагнозов. Более поздние исследования показали, что такие результаты все еще встречаются постоянно, поскольку исследования с использованием описаний случаев показали, что специалисты в области психического здоровья в Соединенных Штатах по-прежнему с большей вероятностью поставят диагноз биполярного расстройства, чем в Соединенном Королевстве.

Следовательно, были разработаны структурированные и полуструктурированные интервью, и исследователи стали больше полагаться на стандартизированные критерии постановки диагноза, используя симптомы, подобные тем, которые указаны в Исследовательских диагностических критериях и Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств. С возросшей важностью определяющих критериев и снижением специфичности определения эпизода в DSM-III-R диагноз биполярного расстройства в 1987 году стал ставиться на основе симптомов. Напротив, первоначальное появление биполярного расстройства в Международной классификации болезней (МКБ) определяло расстройство в более широких терминах и фокусировалось на всей картине эпизодов или течения болезни. Таким образом, требуется больше ясности.

3. Симптомы биполярного расстройства в DSM-IV-TR

До недавнего времени критерии, которые были описаны в DSM-IV и DSM-IV-TR, использовались для диагностики биполярного расстройства в Соединенных Штатах, причем биполярное расстройство было указано как расстройство настроения (аналогично рубрике, предложенной Крепелином). Фактически, в биполярной диагностической группе DSM-IV-TR было несколько разных диагнозов, каждый из которых был поставлен в связи с наличием маниакальных, смешанных или гипоманиакальных эпизодов. Маниакальный эпизод был выявлен, когда люди испытывали эпизод повышенного, экспансивного или раздражительного настроения, который продолжался по крайней мере одну неделю (продолжительность могла быть меньше одной недели, если была необходима госпитализация). Этот эпизод сопровождался тремя или более симптомами (из семи предусмотренных симптомов), когда настроение человека было приподнятым или экспансивным, и четырьмя или более симптомами, когда настроение человека было раздражительным. Эти симптомы могут включать напыщенность, сниженную потребность во сне, напряженную речь, полет идей или скачущие мысли, отвлекаемость, повышенную целенаправленную активность или психомоторное возбуждение, а также чрезмерное участие в приятных, но рискованных занятиях. Эти симптомы должны были вызывать серьезные нарушения функционирования и не могли быть вызваны каким-либо веществом или общим заболеванием.

Напротив, при смешанном эпизоде люди должны были испытывать симптомы, соответствующие как маниакальному эпизоду (как описано выше), так и депрессивному эпизоду (с подавленным или грустным настроением или отсутствием интереса или удовольствия к вещам, которыми обычно наслаждались, а также изменения в привычках питания и сна, изменения в двигательной активности, чувства никчемности и вины, отсутствия концентрации и суицидальных мыслей или поведения) в течение по крайней мере одной недели. Эти симптомы должны были вызывать серьезные нарушения функционирования и не могли быть вызваны каким-либо веществом или общим заболеванием [29]. Наконец, при гипоманиакальном эпизоде люди должны были испытывать по крайней мере четыре дня повышенного, экспансивного или раздражительного настроения, сопровождающегося теми же маниакальными симптомами, отмеченными ранее. Эти симптомы не могли быть вызваны каким-либо веществом или общим заболеванием.

Затем, на основании выявленных эпизодов настроения, могли быть поставлены диагнозы биполярного расстройства I, биполярного расстройства II и циклотимии, а также биполярного расстройства, не указанного иным образом. Чтобы получить диагноз биполярного расстройства I, люди должны были испытать один или несколько маниакальных или смешанных эпизодов [29]. Чтобы получить диагноз биполярного расстройства II типа, люди должны были испытать один или несколько депрессивных эпизодов и один или несколько гипоманиакальных эпизодов (но никаких маниакальных или смешанных эпизодов). В случае диагнозов как биполярного I, так и биполярного II присутствующие эпизоды не могли быть лучше объяснены другими диагнозами, и симптомы должны были вызывать клинически значимый дистресс или ухудшение. Кроме того, чтобы получить диагноз циклотимии, люди должны были испытывать многочисленные периоды гипоманиакальных симптомов и многочисленные периоды депрессивных симптомов, так что не было периодов без симптомов, которые происходили более двух месяцев за раз. Временные рамки циклотимии варьировались: у взрослых этот паттерн должен был проявляться не менее двух лет, а у детей - не менее одного года. Наконец, категория биполярного расстройства, не указанная иным образом, использовалась при наличии биполярных симптомов, но явно не подпадала ни под одну из других категорий, перечисленных здесь.

4. Симптомы биполярного расстройства в DSM-5

С выпуском DSM-5' в мае 2013 года теперь можно отметить, что диагностические критерии биполярного расстройства выглядят аналогично тем, которые перечислены в DSM-IV-TR. В DSM-5 депрессивные, маниакальные и гипоманиакальные эпизоды идентифицируются с использованием критериев, аналогичных описанным выше. В отличие от этого, симптомы смешанных эпизодов теперь заменены спецификатором смешанных признаков (спецификатор, который может быть использован с любым из эпизодов настроения). Этот спецификатор используется, когда люди испытывают полные критерии маниакального эпизода и три симптома депрессивного эпизода или когда люди испытывают полные критерии депрессивного эпизода и три симптома маниакального эпизода. Эта адаптация (т.е. спецификатор смешанных признаков) может облегчить диагностику у детей.

Что касается самих диагнозов, DSM-5 снова включает биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимию. Как и в DSM-IV-TR, люди должны испытать один или несколько маниакальных эпизодов, чтобы получить диагноз биполярного расстройства I, и люди должны испытать один или несколько депрессивных эпизодов и один или несколько гипоманиакальных эпизодов (но не каких-либо маниакальных эпизодов), чтобы получить диагноз биполярного расстройства II. В дополнение к этим традиционным диагнозам, существуют списки биполярного и родственного расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ / медикаментов, биполярного и родственного расстройства, вызванного другим заболеванием, другого уточненного биполярного и родственного расстройства и неуточненного биполярного и родственного расстройства, что дает больше свободы при постановке соответствующего диагноза.

5. Другие симптомы, связанные с биполярным расстройством, которые могут иметь значение для детей

На данный момент должно быть ясно, что исследователи выявили опыт биполярного расстройства у детей и что для постановки диагноза биполярного расстройства у детей используются критерии DSM. Тем не менее, многие по-прежнему считают, что биполярное расстройство у детей встречается редко, при этом некоторые исследователи сообщают, что многим детям не ставят диагноз биполярного расстройства из-за отсутствия ясности в диагностических критериях и опасений по поводу достоверности этого диагноза у детей. Например, хотя дети в одной выборке из 36 последовательно госпитализированных дошкольников в возрасте от 3 до 5 лет проявляли раздражительное настроение, имели сильный семейный анамнез аффективных заболеваний и ранее проявляли симптомы СДВГ, только у 17% было диагностировано биполярное расстройство. Кроме того, учитывая, что были выявлены некоторые различия в развитии проявления биполярного расстройства у взрослых по сравнению с биполярным расстройством у детей (например, у детей с более смешанными симптомами), многим детям может быть поставлен неправильный диагноз. Такие трудности в диагностике могут быть особенно проблематичными, поскольку точный диагноз имеет решающее значение для избежания неправильной маркировки и ненужного воздействия лекарств. Фактически, диагноз биполярного расстройства, не указанный иным образом, часто может быть установлен по умолчанию, особенно когда у детей может не проявляться полный набор симптомов или они не соответствуют предписанному критерию продолжительности симптомов.

Тем не менее, мы надеемся, что течение симптомов биполярного расстройства у детей станет более ясным по мере того, как все больше исследователей начнут изучать этот вопрос. Например, Бирмахер и коллеги исследовали четырехлетнее продольное течение биполярных симптомов у детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет, у которых наблюдалось некоторое сочетание биполярных симптомов. В этом исследовании биполярное расстройство, не указанное иным образом, диагностировалось, если у ребенка проявлялись клинически значимые биполярные симптомы, которые не соответствовали критериям биполярного расстройства I или биполярного расстройства II. Основываясь на их результатах, большинство детей, у которых было диагностировано расстройство биполярного спектра (81,5%), полностью избавились от своих симптомов через 2,5 года после первого эпизода , хотя у 62,5% этих детей наблюдался рецидив синдромальных симптомов в течение дополнительного 1,5-летнего периода времени. Большинство этих детей с повторяющимися симптомами испытывали депрессивные симптомы или смешанные проявления, с гораздо меньшей частотой маниакальных симптомов. Ряд детей перешли от биполярного расстройства, не оговоренного иным образом, к биполярному расстройству I или биполярному расстройству II типа (38%) и от биполярного расстройства II типа к биполярному расстройству I типа (25%). В дополнение к изучению течения симптомов биполярного расстройства в этом исследовании Бирмахер и коллеги выявили несколько предикторов худших исходов, включая раннее появление симптомов, диагноз биполярного расстройства, не указанный иным образом, длительную продолжительность болезни, семейную историю расстройств настроения и низкий социально-экономический статус.

Учитывая эти соображения, идентифицировать биполярное расстройство (а также продромы и ранние маркеры расстройства) у детей, безусловно, может быть непросто. Учитывая трудности, с которыми сталкиваются дети (особенно дошкольники) при вербализации своих эмоций, а также при распознавании и описании собственного поведения, исследователям часто приходится полагаться на отчет родителей или других информантов, и им следует обратиться к рекомендациям по оценке, основанным на фактических данных. Однако проведение различий между клинически значимыми симптомами и неклиническим поведением все еще может быть затруднено. Например, отличить фантазии об особых способностях от клинически значимых уровней грандиозности и определить порог частоты и / или интенсивности эйфорических состояний, которые должны вызывать клиническую озабоченность, может быть сложнее у детей (особенно детей дошкольного возраста). Тем не менее, исследования показали, что у детей в возрасте до 3 лет могут проявляться маниакальные симптомы, причем многие родители утверждают, что эти симптомы присутствовали всегда. Учитывая относительную уверенность в том, что биполярное симптомы действительно возникают у детей, может быть полезной дополнительная информация, помимо той, что представлена в DSM.

5.1. Биполярные фенотипы

Хотя официальные диагностические критерии доступны, Национальный институт психического здоровья (NIMH) организовал круглый стол по препубертатному биполярному расстройству у детей в 2000 году, чтобы внести дополнительную ясность в отношении симптомов биполярного расстройства у детей. К этому времени существовало по меньшей мере дюжина различных исследовательских групп, изучавших симптомы биполярного расстройства у детей. Участники этого круглого стола согласились с тем, что детское расписание для лечения аффективных расстройств и шизофрении (K-SADS) следует использовать для диагностики начинающегося в детском возрасте биполярного расстройства, что у детей могут быть широкие или узкие фенотипы биполярного расстройства и что биполярное расстройство у детей сильно сочетается с СДВГ и другими расстройствами поведения. Однако основной проблемой, которая оставалась нерешенной, была оценка изменчивости настроения и ее сходства с биполярным расстройством I типа, биполярным расстройством, не указанным иначе, и полностью другими расстройствами.

Тем не менее, этот круглый стол побудил к дальнейшим исследованиям. Одним из направлений размышлений, возникших в ходе этого круглого стола, было мнение Лейбенлуфта и коллег, которые описали более единообразную терминологию для описания биполярных фенотипов, предположив, что биполярное расстройство, возникающее в детском возрасте, следует определять несколькими подтипами. Эти подтипы включали в себя узкий подтип (для тех, у кого наблюдались отчетливые эпизоды настроения с гипоманией или манией и повышенным настроением или помпезностью, причем эти эпизоды были более узко определены, но менее исследованы, чем в DSM), два промежуточных подтипа (для тех, у кого наблюдались четкие эпизоды с характерными для DSM симптомами гипомании или мании, но кто не соответствовал критериям продолжительности для этих эпизодов, и для тех, у кого проявлялось раздражительное, но не повышенное настроение) и широкий подтип (для тех, у кого наблюдались симптомы гипомании или мании). которые проявляли хронические, неэпизодические симптомы раздражительности и повышенной возбудимости). Другие исследователи разработали другие рубрики. Например, Геллер и Луби [47] предположили, что начинающееся в детстве биполярное расстройство, проявляющееся хроническими, неэпизодическими, быстрыми циклами, смешанными маниакальными состояниями, может сочетаться с СДВГ и расстройством поведения. Кроме того, им требовалось эйфорическое настроение и грандиозность, чтобы присутствовать. Кроме того, Возняк и коллеги подчеркнули, что сильная раздражительность была преобладающим состоянием настроения и что грандиозность не была чрезмерно представлена при биполярном расстройстве, начинающемся в детстве. Таким образом несмотря на то, что была проделана большая работа относительно потенциально полезных описаний симптомов биполярного расстройства, единого мнения все еще мало.

5.2. Продолжительность маниакальных симптомов

Хотя существуют различные рубрики симптомов, которые могут быть использованы для выявления биполярных симптомов у детей, исследователи также отметили, что следует тщательно учитывать продолжительность биполярных симптомов. Хотя дети могут соответствовать критериям симптомов для биполярного расстройства DSM или быть описаны значимым образом с использованием одной из рубрик, отмеченных выше, одной из основных причин, по которым детям не может быть поставлен диагноз биполярного расстройства, является то, что они не соответствуют строгим критериям продолжительности DSM для гипомании и мании. Эта проблема с длительностью критериев может возникать и у взрослых. Тем не менее, у детей часто наблюдаются очень быстрые колебания симптомов настроения, особенно когда такие симптомы сочетаются с другими расстройствами.

Чтобы лучше классифицировать эти симптомы на основе продолжительности, Суппес и коллеги модифицировали определения быстрой цикличности Крамлингера и Поста. В частности, они определили быстрые циклы как переживание более четырех эпизодов плохого настроения в год, сверхбыстрые циклы как переживание более четырех эпизодов в месяц и сверхрадианную цикличность как переживание более одного эпизода плохого настроения в день в течение по крайней мере четырех дней в неделю. В целом, Целевая группа Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) нашла поддержку текущему определению быстрой цикличности. Недавние исследования также подтвердили наличие сверхбыстрой и ультрарадиональной цикличности у детей; однако Целевая группа ISBD предположила, что может быть оправдан многомерный подход к сверхбыстрой цикличности и к границе между сверхбыстрой цикличностью и смешанными эпизодами. Далее, Лейбенлуфт и коллеги предположили, что эпизод теоретически может длиться всего несколько часов, но что такие эпизоды часто недостаточно изучены из-за трудностей изучения промежутка в часы, а не дни или недели. В контексте таких выводов Аксельсон и коллеги предположили, что критерии продолжительности маниакальных и гипоманиакальных эпизодов могут не подходить для детей. Тем не менее, использование общих определений ремиссии для таких эпизодов (например, по крайней мере, четыре недели с не более чем двумя депрессивными или маниакальными симптомами) может быть полезным. Таким образом, продолжительность и частота состояний настроения должны быть тщательно изучены у детей.

5.3. Нейробиология биполярного расстройства

Хотя исследования нейровизуализации способствовали некоторому пониманию патофизиологии биполярного расстройства у взрослых (хотя это понимание основано на неоднозначных результатах исследований у взрослых), о патофизиологии биполярного расстройства у детей известно меньше. Основываясь на исследованиях, которые проводятся в настоящее время, кажется, что есть несколько целевых областей мозга, которые получают поддержку в создании вклада в биполярные симптомы у детей и подростков. Подобно исследованиям для взрослых, которые предполагали роль подкорковых структур в развитии биполярного расстройства, исследования показали, что дети и подростки с семейным биполярным расстройством имеют меньший объем миндалины по сравнению с детьми и подростками из контрольной группы. Хотя некоторые исследования показали, что у детей с биполярным расстройством действительно наблюдаются различия в объемах гиппокампа, хвостатого или таламуса по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы, другие исследования показали, что меньший объем миндалины может сопровождаться меньшим объемом гиппокампа у детей с биполярным расстройством . Чанг и коллеги также отметили, что существует взаимосвязь между прошлым приемом лития и вальпроата и увеличением объема серого вещества в миндалине.

Другие исследования также показали, что дети и подростки с семейным биполярным расстройством могут иметь основные нарушения в регуляции префронтально-подкорковых цепей. Например, Чанг и коллеги обнаружили, что дети и подростки с семейным биполярным расстройством имеют большую активацию в двусторонней передней поясной извилине, левом путамене, левом таламусе, левой дорсолатеральной префронтальной коре и правой нижней лобной извилине во время выполнения задания на зрительно-пространственную рабочую память, тогда как дети и подростки в контрольной группе имеют большую активацию в червеобразном отростке мозжечка. В других исследованиях также сообщалось, что у детей и подростков, переживших по крайней мере один маниакальный или гипоманиакальный эпизод, уменьшился объем серого вещества в левой дорсолатеральной префронтальной коре, левой прилежащей области и левой миндалине и что у подростков с биполярным расстройством уменьшился объем в левой верхней височной извилине. В целом, роль двусторонней передней поясной извилины и дорсолатеральной префронтальной коры не является неожиданной, учитывая их предполагаемую роль в нормальной регуляции настроения и внимания. Однако требуется дополнительная работа для уточнения нейробиологии биполярного расстройства у детей и подростков.

5.4. Сопутствующие диагнозы

В дополнение к проблемам с продолжительностью симптомов, частотой состояний настроения и нейробиологией, совокупность сопутствующих симптомов, возникающих в сочетании с биполярным расстройством, также может потребовать более тщательного изучения у детей. Дифференциальный диагноз может быть затруднен, учитывая, что биполярное расстройство и другие диагнозы включают симптомы, которые часто встречаются у детей (например, раздражительность). Например, когда у детей наблюдается ненормальное настроение, раздражительность и гиперактивность, между поставщиками медицинских услуг могут существовать существенные расхождения в том, какой диагноз может быть наиболее подходящим. Обсуждение дифференциальной диагностики и сопутствующей патологии может быть облегчено возвращением к четырем подтипам начинающегося в детском возрасте биполярного расстройства, описанным Лейбенлуфтом и коллегами. Как уже отмечалось, этими подтипами были узкий подтип, два промежуточных подтипа (также обозначенные как мания - не указано иное (короткие эпизоды, характерные симптомы) и раздражительная мания (эпизоды полной продолжительности, без характерных симптомов)) и широкий подтип.

Как уже отмечалось, узкий подтип может быть использован для описания детей, которые полностью соответствуют диагностическим критериям мании DSM-IV-TR, включая критерии продолжительности и характерные симптомы мании (например, повышенное / экспансивное настроение, увеличение целенаправленной активности и грандиозности. Что касается промежуточных подтипов, фенотип "мания-не указано иное" (короткие эпизоды, характерные симптомы) характеризует детей, у которых эпизоды мании короче предписанной продолжительности, но которые соответствуют остальным диагностическим критериям DSM-IV-TR маниакальных эпизодов. Напротив, фенотип раздражительной мании (эпизоды полной продолжительности, без характерных симптомов) может быть использован для описания детей, которые проявляют только раздражительность, а не повышенное / экспансивное настроение, и которые соответствуют остальным диагностическим критериям DSM-IV-TR маниакальных эпизодов. Наконец, широкий подтип может быть использован для описания детей, страдающих хроническим неэпизодическим заболеванием, которое не соответствует критериям маниакальных эпизодов, но у которых все еще проявляются симптомы сильной раздражительности и повышенной возбудимости. По мнению Лейбенлуфта и коллег, у этих детей может никогда не развиться классическая маниакальная форма; однако у них все еще может наблюдаться клиническое течение биполярного расстройства. Недавние исследования предположили, что этот фенотип может отличаться от биполярного расстройства (например, даже иметь разные предикторы). Эти описания могут лучше отражать симптомы, проявляющиеся у детей в контексте биполярного расстройства.

Имея в виду эти фенотипы, должно быть ясно, что дети с биполярным расстройством могут испытывать симптомы, которые в значительной степени перекликаются с другими детскими расстройствами. В частности, исследование показало, что многие дети с биполярным расстройством также соответствуют критериям СДВГ, глубокой депрессии, тревожных расстройств, других расстройств поведения и психоза, даже после устранения перекрывающихся симптомов (например, отвлекаемости, двигательной гиперактивности и разговорчивости). Таким образом, те, кто работает с детьми, должны знать о сопутствующих диагнозах, особенно потому, что некоторые различия могут быть более сложными, чем другие.

Например, классификация сопутствующих гиперактивности и сверхагрессивности может усложнить диагностическую картину биполярного расстройства, поскольку исследования показали, что наиболее распространенными симптомами биполярного расстройства являются “чрезмерная энергия, снижение потребности во сне, ухудшение приподнятости и гиперсексуальность”, а также агрессия и раздражительность. Таким образом, многие исследователи были обеспокоены совпадением между биполярным расстройством и СДВГ, а также между биполярным расстройством и оппозиционно-вызывающее расстройство. В частности, Лейбенлуфт и коллеги предположили, что многие симптомы биполярного расстройства (например, чрезмерная разговорчивость, импульсивность, недальновидность, раздражительность, частая беготня или чрезмерное лазание и отвлекаемость) не имеют специфичности для биполярного расстройства, а также присутствуют при СДВГ. Кроме того, для тех исследователей, которые предположили, что мания может быть хронической (точка зрения меньшинства), может быть трудно дифференцировать биполярное расстройство и СДВГ, если поставщики медицинских услуг ищут конкретные эпизоды или перепады настроения.

Тем не менее, исследование Возняка и его коллег обеспечило более широкое признание сходства между СДВГ и начинающимся в детском возрасте биполярным расстройством. Они утверждали, что дети с СДВГ в их исследовании, которые проявляли гнев, оппозиционность и гиперактивное поведение, также соответствовали критериям DSM для биполярного расстройства, начинающегося в детстве. Они рекомендовали провести дополнительные исследования, чтобы определить, были ли у этих детей СДВГ, биполярное расстройство или и то, и другое. Кроме того, Луби и коллеги обнаружили, что клиницистам было сложно отличить оппозиционное поведение (часто встречающееся у ОВР) от грандиозности и эйфорического настроения, которые наблюдаются при биполярном расстройстве. В результате они предложили, чтобы поставщики медицинских услуг определяли, является ли оппозиционное поведение обобщенным или специфичным для отношений, чтобы помочь провести различие.

Помимо СДВГ и ОВР, Луби и Белден также предположили, что дошкольники с биполярным расстройством испытывали большую тяжесть депрессии и больше сопутствующих заболеваний, чем дошкольники с основным депрессивным расстройством. Тем не менее, многие из этих симптомов присутствовали и при других психических расстройствах, что затрудняло дифференциальную диагностику. Совсем недавно, чтобы лучше различать аффективные и поведенческие расстройства, впервые наблюдаемые в детстве, APA предложила новую диагностическую категорию - нарушение регуляции настроения (DMDD, ранее известное как тяжелое нарушение регуляции настроения и характера, например) для DSM-5. DMDD описывается как расстройство, которое характеризуется экстремальными, повторяющимися вспышками гнева (как физическими, так и словесными), которые непропорциональны провокации или стрессору, вызывающему вспышку, и несовместимы с уровнем развития детей. DMDD оказывается противоречивым дополнением к DSM-5, при этом некоторые исследователи высказывают значительные оговорки по поводу этого расстройства. Однако, учитывая его ссылку на нарушение регуляции настроения и эмоций, это расстройство может помочь в облегчении исследований причин, особенностей и лечения начинающегося в детском возрасте биполярного расстройства, поскольку исследователи продолжают пытаться дифференцировать одно расстройство от другого, учитывая, что биполярное расстройство оказывается расстройством, отличным от DMDD.

Тем не менее, биполярное расстройство, начинающееся в детском возрасте, в настоящее время признано и имеет общие черты с биполярным расстройством, начинающимся у взрослых. Например, исследователи предположили, что симптомы сохраняются в подростковом возрасте и во взрослом возрасте. Дальнейшая поддержка преемственности симптомов в процессе развития была поддержана семейными исследованиями, сравнивающими детей с биполярным расстройством с их родителями, у которых было биполярное расстройство, с помощью нейровизуализации и генетических исследований. Результаты этих исследований показали, что биполярное расстройство с началом в детстве может быть генетически нагруженным и однородным, что позволяет документально подтвердить сходство между членами семьи.

Учитывая проблемы, которые присутствуют при выявлении и диагностике биполярного расстройства у детей (особенно детей дошкольного возраста), может оказаться полезным рассмотреть парадигму валидации исследований Робинса и Гузе для выявления достоверного синдрома. Они предложили, чтобы синдром имел надежное клиническое описание, последовательную поддержку научных исследований, отличался от других клинических расстройств, данные последующих исследований, свидетельствующие о том, что клинические исходы пациентов схожи или не соответствуют критериям для другого расстройства, и доказательства повышенной распространенности в семейных исследованиях. Хотя конкретные соображения, которые необходимы для диагностики биполярного расстройства у детей, не совсем ясны (за пределами фактических критериев DSM), следует подчеркнуть тот факт, что эти дети испытывают значительные нарушения в семье, школе и социальном функционировании. Кроме того, эти дети демонстрируют плохое глобальное функционирование, чаще обращаются в психиатрические учреждения и предпринимают попытки самоубийства, что свидетельствует о серьезности проявления их симптомов.

С учетом этой информации можно было бы достичь большей специфичности и чувствительности при диагностике биполярного расстройства у детей. Например, метаанализ, проведенный Kowatch и коллегами, показал, что наиболее часто встречающиеся симптомы мании у детей включают повышенную энергичность, отвлекаемость и напряженную речь, причем 89%, 84% и 82% детей проявляют эти симптомы соответственно. Кроме того, 78% детей испытывали грандиозность, 72% детей испытывали снижение потребности во сне, 70% детей испытывали восторг / эйфорию, а 69% детей демонстрировали недальновидность. Напротив, самыми редкими симптомами, с которыми сталкивались дети с биполярным расстройством, были полет идей (56%) и гиперсексуальность (38%). Другие исследования показали, что примерно пятая часть детей с биполярным расстройством испытывают бред или галлюцинации во время приступов плохого настроения. Кроме того, психоз чаще встречался среди детей, соответствующих критериям биполярного расстройства, чем среди детей с СДВГ. Основываясь на этих результатах, определенные специфические симптомы также могут оказаться отличительными факторами при постановке диагноза биполярного расстройства у детей.

5.5. Раздражительность

Одним из симптомов, который, возможно, заслуживает большего внимания, чем другие, при попытке понять симптомы биполярного расстройства у детей, является раздражительность, что подчеркивает важный компонент биполярного критерия DSM-IV-TR “отчетливый период аномально повышенного, экспансивного или раздражительного настроения”. Фактически, обоснование промежуточных подтипов, описанных выше, заключалось в том, что раздражительность не является патогномоничной для биполярного расстройства, а скорее повсеместна в детской психопатологии, а также может возникать у типично развивающихся детей. Например, раздражительность может присутствовать по меньшей мере при шести детских расстройствах (например, тяжелом депрессивном расстройстве, генерализованном тревожном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, СДВГ, ОВР, расстройстве поведения. В результате будет важно определить, является ли раздражительность детей частью биполярного расстройства или некоторых других расстройств.

Очевидно, что некоторые исследования показали, что раздражительность является важным маркером начинающегося в детстве биполярного расстройства, поскольку она может быть признаком тяжести. Например, Бидерман и коллеги предположили, что раздражительность у детей с биполярным расстройством “очень тяжелая, стойкая и в высшей степени инвалидизирующая и часто ассоциируется с насилием”. Кроме того, в своем мета-анализе Kowatch и коллеги предположили, что 81% детей с биполярным расстройством испытывали раздражительность. Тем не менее, учитывая, что ни один диагноз DSM не отражает симптоматику преимущественно тяжелой неэпизодической раздражительности, необходимо уделять больше внимания классификации этого симптома [68]. В частности, для того, чтобы симптомы раздражительности были полезны при постановке диагноза, потребовались бы определения раздражительности, учитывающие контекст, в котором она возникает, и ее эпизодичность и хроничность. В настоящее время DSM не определяет раздражительность, что затрудняет поставщикам медицинских услуг четкое определение этого симптома у детей. Однако в литературе существуют и другие определения. Например, K-SADS определил раздражительность как “гнев, капризность, дурной или вспыльчивый характер, обидчивость или раздражительность, обидчивый или легко раздражаемый”. Кроме того, в Расписании диагностических интервью для детей (DISC) раздражительность определяется как “капризность, гнев по отношению к людям, для которого у вас не было причин, возражения или вспышки гнева”. Детская шкала оценки депрессии также определяла раздражительность как “сварливый, раздражительный, огрызающийся, нахальный, не стал бы делать то, о чем тебя просили родители”. Тем не менее, трудно идентифицировать этот симптом с какой-либо степенью уверенности.

Другие подчеркивали важность раздражительности при постановке диагноза биполярного расстройства способом, более соответствующим предложениям Возняка и коллег. В таких случаях диагноз был бы рекомендован, если бы дети соответствовали критериям DSM с раздражительностью в качестве основного симптома и без присутствия восторга, грандиозности и эпизодичности. Тем не менее, некоторые исследования показали, что, возможно, не так много различий между теми детьми, которые проявляют эпизодическую раздражительность, и теми, кто проявляет эпизодический восторг. В частности, в исследовании Ханта и его коллег было отмечено, что эти две группы детей не отличаются частотой сопутствующих психиатрических заболеваний, тяжестью или продолжительностью болезни, а также семейным анамнезом мании. Основное различие между этими двумя группами заключалось в том, что у детей, проявляющих раздражительность, больше симптомов депрессии и злоупотребления алкоголем, а у детей, проявляющих восторженность, больше маниакальных симптомов. Третьи использовали некоторую комбинацию этих рекомендаций, считая раздражительность основным симптомом только в том случае, если она сопровождается приподнятым настроением или помпезностью. Учитывая эти несоответствия, необходимы исследования, чтобы внести дополнительную ясность в отношении относительной важности раздражительности, напыщенности и восторга при постановке диагноза биполярного расстройства у детей.

5.6. Регулирование эмоций

Хотя регулирование эмоций еще широко не изучено в контексте биполярного расстройства у детей, оно также может оказаться полезным для определения биполярных симптомов, которые испытывают дети. Те, у кого диагностировано биполярное расстройство, очевидно, испытывают трудности в регуляции своих эмоций. Это особенно верно для детей дошкольного возраста, населения, которому в последнее время уделяется много внимания и ведутся дебаты относительно диагностики биполярного расстройства. Например, несмотря на ключевые различия между подтипами начинающегося в детстве биполярного расстройства, предложенными Лейбенлуфтом и коллегами, дети в каждом из этих подтипов все еще испытывают общие нарушения в регуляции эмоций. В результате эмоциональная дисрегуляция может рассматриваться как важная характеристика биполярного расстройства, а также с учетом изменений энергии и когнитивных нарушений, которые могут сопровождать проявление биполярного расстройства.

Хотя Лейбенлуфт и коллеги концептуализировали начинающееся в детстве биполярное расстройство как имеющее фенотипы, эти фенотипы также можно рассматривать как находящиеся в спектре (аналогичном спектру, который сейчас используется для распространенных нарушений развития). На одном конце биполярного спектра расположен узкий подтип, поскольку он характеризуется классическими маниакально-депрессивными симптомами, обычно проявляющимися у взрослых. На другом полюсе биполярного спектра находится широкий подтип, характеризующийся крайне ослабленной, хронической и неэпизодической раздражительностью. Такой биполярный спектр предполагает, что биполярное расстройство состоит из различных степеней, серьезности и проявлений эмоциональной дисрегуляции и других симптомов. Как правило, поставщикам медицинских услуг выгодно использовать биполярный спектр у детей, потому что группа конкретных категориальных биполярных диагнозов может не охватывать всех детей, нуждающихся в лечении от биполярных симптомов, особенно если они не соответствуют точным критериям. Таким образом, хотя регулирование эмоций не рассматривается и не включено явно в DSM-5, может оказаться полезным изучить регуляцию эмоций при рассмотрении диагноза биполярного расстройства у детей. Тем не менее, Луби и Белден указали, что регуляцию эмоций трудно операционализировать и количественно оценить.

Таким образом, для обсуждения регуляции эмоций в контексте биполярного расстройства у детей потребуется определение. В самом базовом смысле регулирование эмоций включает в себя способность людей контролировать свои реакции, аффект, эмоции и настроение. Далее Дикштейн и Лейбенлуфт более подробно объяснили, что регуляция эмоций состоит из трех основных процессов, включая способность обнаруживать стимул в окружающей среде, генерировать эмоциональный отклик и обрабатывать или контролировать эмоцию. Если сформулировать просто, становится очевидным, что дети, страдающие расстройством биполярного спектра, испытывают эмоциональную дисрегуляцию, о чем свидетельствует их повышенная эмоциональная лабильность, интенсивность и реактивность. Однако другие исследователи обсуждали регуляцию эмоций с нейробиологической точки зрения. Например, префронтальные области мозга играют тормозящую роль в регуляции эмоций, тогда как подкорковые области (которые кодируют и представляют информацию об эмоциях) испытывают пониженную активацию. Сплав и Абрамсон также предположили, что теория дисрегуляции системы поведенческого подхода (BAS) может способствовать пониманию психосоциальных и биологических особенностей биполярного расстройства, при этом наблюдаемая лабильность настроения, энергии, мотивации, познания и активности связана с высокой чувствительностью к BAS (в отличие от последствий чрезмерной регуляции индивида). Исследователи отметили, однако, что тема регуляции эмоций по-прежнему вызывает много споров, поскольку не было единодушного согласия относительно ее точного определения или надлежащего измерения и оценки.

Чтобы еще больше усложнить ситуацию, эмоциональная дисрегуляция является частью типичного детского развития и присутствует у всех детей в определенные моменты времени. Тем не менее, нарушение эмоциональной регуляции становится признаком расстройства, когда оно явно наносит ущерб функционированию детей, не соответствует их возрасту с точки зрения развития и неуместно или непропорционально ситуационным или экологическим триггерам, с которыми сталкиваются дети. Как только эмоциональная дисрегуляция будет рассмотрена с точки зрения этого контекста развития, это может стать полезным соображением в контексте биполярного расстройства у детей. Фактически, Луби и Белден предположили, что на самом деле существуют две формы эмоциональной дисрегуляции, которые могут быть важны для возникновения биполярного расстройства в детском возрасте. Первая форма нарушения регуляции может быть описана как недостаточная регуляция и проявляется, когда дети не в состоянии достаточно регулировать свои эмоции. При этой форме нарушения регуляции эмоции выходят из-под контроля. Эмоциональная недостаточная регуляция также связана с поведенческая расторможенность, при которой дети испытывают трудности с контролем и модификацией своего неадекватного поведения и испытывают импульсивность, отсутствие сдержанности, чрезмерный подход и расторможенное поведение и речь в новых ситуациях. Недостаточная эмоциональная регуляция и поведенческая расторможенность могут привести к экстернализирующим проблемам у детей, даже у маленьких детей. И наоборот, вторая форма эмоциональной дисрегуляции может быть описана как чрезмерная регуляция и проявляется, когда дети слишком сильно регулируют свои эмоции. В результате их эмоции притупляются или приглушаются . Луби и Белден предположили, что чрезмерная эмоциональная регуляция также связана с поведенческим торможением и может привести к проблемам интернализации у детей, даже у маленьких детей. В целом, Хиршфельд-Беккер и коллеги предположили, что изучение совпадения и взаимосвязи между регуляцией эмоций и поведенческим торможением и расторможенностью должно оказаться продуктивной областью исследований в будущем.

Безусловно, обсуждение последствий как недостаточной, так и чрезмерной эмоциональной регуляции напоминает о характерных чертах биполярного расстройства у детей. Биполярное расстройство характеризуется как максимумами (мания), так и минимумами (депрессия), часто проявляющимися у детей в виде экстернализирующего и интернализующего поведения соответственно. Луби и Белден концептуализировали начинающееся в детстве биполярное расстройство как комбинацию эмоциональной недостаточной и чрезмерной регуляции, способствующей такому проблемному поведению. Они предположили, что экстернализирующие проблемы у детей (особенно маленьких детей) являются результатом недостаточной регуляции отрицательно выраженных эмоций (например, гнева) и аффекта. Кроме того, они предположили, что проблемы интернализации у детей (особенно маленьких детей) могут быть вызваны совокупностью эмоциональных регуляторных и поведенческих трудностей, включая чрезмерную регуляцию детьми эмоций с положительной валентностью (например, радости), недостаточную регуляцию эмоций с отрицательной валентностью (например, печали) и подавленную поведенческую способность генерировать чувства удовольствия. Одновременное проявление такого экстернализирующего и интернализующего поведения может свидетельствовать о быстрой цикличности и смешанных эпизодах, оба из которых, как считается, чаще встречаются у детей. Однако эмоциональная дисрегуляция также может быть использована для объяснения более классических проявлений биполярного расстройства у детей. Например, дети могут недооценивать положительно выраженные эмоции (например, счастье), что приводит к приподнятому настроению, характерному для мании у взрослых.

Хотя исследования начинают рассматривать эмоциональную дисрегуляцию как симптом начинающегося в детстве биполярного расстройства, эмоциональная дисрегуляция также может быть характерной чертой многих других детских расстройств (например, СДВГ, OВР, расстройства поведения). Поэтому медицинские работники по-прежнему должны проявлять осторожность при обследовании детей, которые, как они подозревают, могут находиться в биполярном спектре из-за трудностей с регулированием эмоций. Одного симптома нарушения эмоциональной регуляции, конечно, недостаточно для постановки диагноза у детей с биполярным расстройством (или любым другим расстройством, если уж на то пошло). Однако несколько исследователей предположили, что эмоциональная дисрегуляция и поведенческая расторможенность, вероятно, являются ранними маркерами биполярного расстройства. Хотя диагноз не может быть поставлен только на основании наличия раннего маркера или продрома, такие доказательства могут позволить поставщикам медицинских услуг внимательно наблюдать за теми детьми, которые с наибольшей вероятностью подвержены риску из-за эмоциональной дисрегуляции, и контролировать их на предмет более поздних симптомов биполярного расстройства. Такой мониторинг также позволит исследователям проводить продольные исследования в области эмоциональной дисрегуляции и биполярных симптомов.

Чтобы обеспечить дальнейшее сужение фокуса, эмоциональная реактивность может быть особенно важным компонентом эмоциональной дисрегуляции. Фактически, дети с биполярным расстройством, по-видимому, испытывают трудности с повышенной эмоциональной реактивностью. Например, Чанг и коллеги предположили, что дети, подверженные риску развития биполярного расстройства, испытывают трудности с реактивностью. Они обнаружили, что дети родителей, страдающих биполярным расстройством, демонстрировали трудности с эмоциональной реактивностью, продолжая проявлять гнев или депрессию, несмотря на то, что их утешал другой человек. Кроме того, основываясь на отчетах родителей, Луби и коллеги обнаружили повышенную эмоциональную реактивность и у детей с биполярным расстройством. Например, они обнаружили, что после стимулирующего события, вызывающего радость, дошкольники, у которых было диагностировано биполярное расстройство, выражали значительно более высокий уровень радости, чем обычно развивающиеся сверстники, через 30 и 60 минут после события. Эти дошкольники сохраняли значительно более высокий уровень радости во время ланча и за ужином. Дошкольники с биполярным расстройством также выражали значительно более высокий уровень грусти после события, вызывающего грусть, через 30 минут после события. Кроме того, эти дошкольники выражали значительно более высокий уровень гнева изначально и через 30 минут после события, вызвавшего гнев. Такие результаты согласуются с результатами Gruber et al., которые обнаружили, что межэпизодное биполярное расстройство у взрослых связано с большим размышлением о положительных и отрицательных эмоциях и что это размышление связано с течением болезни.

Исследование Луби и его коллег также выявило некоторые интригующие результаты, которые могут помочь исследователям и клиницистам провести различие между дошкольниками с биполярным расстройством и дошкольниками с другими расстройствами деструктивного поведения. Дошкольники с биполярным расстройством демонстрировали значительно более высокий уровень радости, чем деструктивные дошкольники, через 30 и 60 минут после вызывающего радость события и во время обеда. Дошкольники с биполярным расстройством также выражали значительно более высокий уровень грусти через 30 и 60 минут после события, вызвавшего это чувство, и перед сном. Кроме того, дошкольники с биполярным расстройством выражали значительно более высокие уровни начального гнева и озлобленности через 30 и 60 минут после события, вызвавшего эту эмоцию. Эти данные продемонстрировали, что маленькие дети с биполярным расстройством испытывают трудности с регулированием эмоций и их интенсивностью в течение длительных периодов времени. Эти различия в реакциях указывают на повышенную эмоциональную реактивность и интенсивность, проявляемую маленькими детьми с биполярным расстройством, но не с другими видами деструктивного поведения. Таким образом, наблюдения за эмоциональной реактивностью могут помочь в сложной дифференциальной диагностике хотя также следует признать, что эмоциональная регуляция не специфична для биполярного расстройства и может оказаться важной и при других диагнозах.

Активация ауторецепторов 5-HT1A эндогенным 5-HT играет фундаментальную роль в физиологическом контроле активности восходящих 5-HT нейронов. В периоды бодрствования 5-НТ нейроны демонстрируют медленную и регулярную скорость разрядки (активность кардиостимулятора). В условиях чрезмерного возбуждающего воздействия, такого как вызванное стрессом, вблизи клеточных тел происходит повышенное высвобождение 5-НТ, которое активирует ингибирующие ауторецепторы 5-НТ1А и помогает поддерживать низкое и регулярное возбуждение 5-НТ нейронов. Таким образом, ауторецепторы 5-HT1A действуют как физиологические "предохранительные клапаны", которые помогают поддерживать гомеостаз системы. Этот физиологический механизм отрицательной обратной связи играет пагубную роль в механизме действия антидепрессантов. Следовательно, острое введение антидепрессантов (трициклических препаратов, ингибиторов моноаминоксидазы и СИОЗС) вызывает очень значительное увеличение внеклеточного 5-НТ в рафе среднего мозга, что активирует 1A рецепторы 5-НТ и, таким образом, уменьшает выработку 5-НТ клетками и конечное высвобождение 5-НТ. Важно отметить, что эффективность этого пути отрицательной обратной связи в ингибировании эффектов СИОЗС явно снижается при длительном лечении и, вероятно, является результатом вызванной серотонином десенсибилизации ауторецепторов raphe 5-HT1A, которая позволяет внеклеточному 5-НТ увеличиваться заметно больше, чем после однократного введения. Считается, что эта петля обратной связи, вероятно, объясняет большую часть медленного и отсроченного клинического действия антидепрессантов,

У пациентов с депрессией сообщалось об аномалиях рецептора5-HT1A. Следовательно, посмертные исследования и нейровизуализация предполагают повышенную плотность ауторецепторов 5-НТ1А у лиц с тяжелой депрессией по сравнению с контрольными субъектами. Аналогичным образом, генетические исследования показали, что индивидуумы с повышенной плотностью или активностью ауторецепторов 5-HT1A более восприимчивы к расстройствам настроения и плохо реагируют на антидепрессанты. Однако было показано, что постсинаптические 5-НТ1А рецепторы остаются неизменными или снижены у пациентов с депрессией, и это изменение не чувствительно к лечению антидепрессантами ..

В 1990-х годах я предположил, что “антагонисты рецепторов 5-НТ1А могли бы ускорить (и, возможно, усилить) клинические эффекты антидепрессантов путем предотвращения этой отрицательной обратной связи” (Artigas, 1993) и показал, что сочетание лечения СИОЗС со смешанным антагонистом 5-НТ 1A/β-адренорецепторов пиндололом. A ответ у ранее не лечившихся пациентов с БДР. Однако добавление пиндолола было неэффективным у резистентных к лечению пациентов с депрессией, а дефицит антагонистов 5-НТ1А рецепторов, доступных для применения человеком, ограничил применение ’стратегии пиндолола’ для ускорения / усиления антидепрессивных эффектов СИОЗС. С тех пор значительный интерес представляла оценка потенциальных антидепрессантов, механизм действия которых включает действие на 5-НТ1A рецепторы. Насколько мне известно, два новых антидепрессанты [вилазодон, одобренный в 2011 году; и вортиоксетин (Lu AA21004), находящийся в разработке] ингибируют обратный захват 5-НТ и проявляют частичный агонизм в отношении 5-НТ1A рецепторов. Другой препарат, аналогичный вилазодону, не был разработан из-за промышленных проблем.

Известно, что агенты 5-НТ1A, помимо улучшения начала действия СИОЗС, оказывают свое собственное, потенциально терапевтическое действие. Лиганды 5-HT1A с частичной агонистической активностью, по-видимому, обладают успокаивающими, антидепрессивными, антиагрессивными и, возможно, противосудорожными и антикаталептическими свойствами. Кроме того, сообщалось, что трансгенные мыши со сниженной экспрессией пресинаптических 5-НТ1A рецепторов и мыши дикого типа с siRNA-опосредованной супрессией ауторецепторов 5-НТ 1A, проявляют поведение, подобное поведению антидепрессанта.

Было отмечено, что длительное лечение антидепрессантами приводит к тонической активации 5-НТ1A рецепторов в дорсальном гиппокампе (область CA3) и что активация 5-НТ1A рецепторов в зубчатой извилине увеличивает нейрогенез гиппокампа. Эти наблюдения, вместе с антидепрессивными свойствами агонистов 5-НТ1А в доклинических тестах, привели к предложению агонистов 5-НТ1А в качестве нового класса антидепрессантов. Однако, хотя некоторые препараты такого рода (например, буспирон, гепирон) демонстрируют антидепрессивную эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях, их эффективность, по-видимому, ниже, чем у СИОЗС, и эти препараты не добились успеха на рынке антидепрессантов. Клиническая неэффективность агонистов 5-НТ1А может объясняться двумя основными причинами. Во-первых, большинство агентов такого рода (особенно азапироны) проявляют преимущественную активацию пресинаптических 5-НТ1А рецепторов. Это уменьшает возбуждение 5-НТ ячейки и терминальный 5-НТ рецепторное освобождение. Во-вторых, за немногими исключениями, эти агенты, как правило, демонстрируют пониженную эффективность в отношении постсинаптических 5-НТ1А рецепторов. Таким образом, при остром лечении 5-НТ1A эндогенный передатчик (5-НТ, со 100% эффективностью) из постсинаптических участков заменяется частичным агонистом с более низкой эффективностью, чем 5-НТ. Это приводит к парадоксальному снижению тонуса в постсинаптических 5-НТ1А рецепторах. Более высокие дозы (как те, которые использовались на экспериментальных животных), вероятно, приводят к большей активации постсинаптических 5-НТ1А рецепторов, что может объяснить положительные результаты в тестах на животных. Важность активации постсинаптических рецепторов 5-НТ1А для полной эффективности антидепрессанта была подчеркнута недавним исследованием, показавшим, что добавление селективного антагониста рецепторов 5-НТ1А DU125530 к лечению флуоксетином не ускорило и не усилило эффективность флуоксетина в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании. DU125530 обладает равной активностью и занятостью пре- и постсинаптических 5-НТ1A рецепторов и предполагается, что блокада постсинаптических 5-НТ1A рецепторов сводила на нет преимущества, полученные за счет усиления пресинаптической серотонинергической функции.

В отличие от азапиронов и других агонистов 5-НТ1А первого поколения, недавно разработанные агонисты обещают преодолеть эти проблемы. Например, F15599 демонстрирует восьмикратную селективность в отношении постсинаптических 5-НТ1А рецепторов в гиппокампе по сравнению с ауторецепторами рафе. В соответствии с этой преимущественной активацией постсинаптических рецепторов 5-НТ1А, это средство демонстрирует превосходство по сравнению с классическими агонистами 5-НТ1А в когнитивных тестах.

3.2.1-HT1B

Подобно рецептору 5-HT1A, рецепторы 5-HT1B расположены пре- и постсинаптически и отрицательно связаны с аденилатциклазой. Однако в отличие от ауторецепторов 5-HT1A, которые расположены соматодендритно на нейронах 5-HT, ауторецепторы 5-HT1B расположены на серотонинергических аксонах, где они локально регулируют синтез и высвобождение 5-НТ. Постсинаптические 5-HT1B рецепторы (или гетерорецепторы) преимущественно расположены в центрах управления двигательными процессами, таких как базальные ганглии, где они контролируют синаптическую передачу. Доказательства причастности 5-HT1B рецепторов к патофизиологии депрессии получены в результате ряда сходящихся направлений исследований. Два распространенных генетических полиморфизма 5-HT1B рецепторов, G861C и C129T, были вовлечены в депрессию и аффективные расстройства. Было показано, что антагонисты рецептора 5-HT1B, вводимые отдельно или вместе с антидепрессантами, эффективны в доклинических моделях депрессии. С другой стороны, активация гетерорецепторов 5-HT1B индуцирует поведение, подобное приему антидепрессантов.

Недавний интерес также был сосредоточен на p11, белке семейства белков s100 EF-hand, который колокализуется с 5-HT1B и 5-HT4 рецепторами. P11 играет центральную роль в модуляции функции рецептора 5-HT1B и не регулируется в доклинических моделях депрессии и посмертных образцах БДР. Как и в случае с рецепторами 5-HT1A, острое введение СИОЗС активирует концевые рецепторы 5-HT1B, тем самым снижая синтез и высвобождение 5-HT. Аналогично, хроническое введение СИОЗС также приводит к десенсибилизации конечных ауторецепторов 5-HT1B, предполагая, что пластичность как в 5-HT1A, так и в 5–HT1B–опосредованной ауторегуляторной функции может быть важной в терапевтическом профиле СИОЗС. Как наблюдалось в случае с рецепторами 5-НТ1А receptors, the administration of 5-HT1B,, усиливает нейрохимические и поведенческие эффекты СИОЗС. Интересно, что совместное применение селективного антагониста 5-HT1A WAY-100635 и антагониста рецептора 5-HT1B SB-224289 действует аддитивно, усиливая нейрохимические действия СИОЗС, флуоксетина. Это привело к предположению, что сочетание антагонизма рецепторов 5-HT1A и 5-HT1B может повышать уровень серотонина и, следовательно, потенциально быть эффективной стратегией лечения депрессии.

3.3. Другие 5-НТ1 рецепторы

В отличие от 5-НТ1A и 5-НТ1B рецепторов, клиническое значение других 5-НТ1-подобных (5-НТ1D, 5-НТ1E, 5-НТ1F) рецепторов остается менее ясным, хотя имеются ограниченные доклинические данные, связывающие некоторые из этих рецепторов с депрессией и сопутствующими состояниями. Исследования показывают, что у пациентов с депрессией нарушена чувствительность постсинаптических 5-НТ1D рецепторов. Аналогичным образом, другое посмертное исследование жертв самоубийств, не получавших антидепрессантов, с подтвержденной депрессией в анамнезе, выявило значительно более высокую плотность 5-НТ1D рецепторов в бледном шаре. 5-HT1E рецепторы могут быть связаны с познанием и памятью.

Методы

В это пилотное исследование были включены 18 пациентов (n женщин = 13) с устойчивой к лечению униполярной (n = 13) или биполярной (n = 5) депрессией. Было проведено двенадцать сеансов tDCS с анодом по F3 и катодом по F4. Каждый сеанс обеспечивал ток 2 мА в течение 30 минут в течение десяти рабочих дней, а также на 4-й и 6-й неделях. Тяжесть депрессии определялась по шкале оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS); когнитивные показатели оценивались с помощью компьютеризированной батареи.

Результаты

Исходные показатели MADRS (29,6, SD = 9,7) значительно снизились до 22,9 (11,7) (p = 0,03) через 6 недель и 21,5 (10,3) (p = 0,01) через 8 недель. Шесть (33,3%) участников были терапевтически чувствительны к tDCS. Баллы MADRS у ответивших были значительно ниже, чем у не ответивших на 6-ю и 8-ю неделю. Что касается изменения когнитивных функций, на 8-й неделе наблюдалось улучшение точности парных ассоциаций (p = 0,017) и социального познания (p = 0,047). В целом, tDCS была воспринята как безопасная и переносимая. Для большинства пациентов она предпочтительнее фармакотерапии и психотерапии.

Выводы

TDCS может быть желательным вариантом лечения депрессии, устойчивой к лечению, однако его эффективность может быть отсрочена; выявление предикторов терапевтического ответа может обеспечить более целенаправленное применение. Необходимы более масштабные контролируемые исследования с оптимизированными монтажами и достаточными периодами наблюдения.

Общие сведения

Большое депрессивное расстройство (БДР) является широко распространенным психическим заболеванием, связанным со значительными личностными нарушениями и социальными издержками. Несмотря на достигнутый прогресс в фармакологическом и психотерапевтическом вмешательстве при БДР, все еще до 50% пациентов с плохим ответом на многочисленные испытания антидепрессантов определяются как депрессия, устойчивая к лечению (ТРД). Пациенты с ТРД имеют более низкое качество жизни. На их долю приходится более частое посещение врача и более высокие затраты на здравоохранение.

Эмпирическая фармакотерапия ТРД включает усиление литием или нейролептиками второго поколения, часто с неоптимальной эффективностью и плохой переносимостью. Электросудорожная терапия (ЭСТ) остается эффективным методом лечения ТРД, однако ее применение ограничено из–за риска анестезии и когнитивных побочных эффектов. Действительно, современное лечение ТРД все еще далеко от удовлетворительного; существует настоятельная потребность в новых терапевтических средствах. Недавно неинвазивная стимуляция мозга стала многообещающим кандидатом. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) была одобрена Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США для лечения ТРД; интерес к транскраниальной стимуляции постоянным током (tDCS) растет после ее продемонстрированной эффективности при БДР.

TDCS, неконвульсивный метод стимуляции мозга, включает введение постоянного электрического тока низкой амплитуды (обычно 1-2 мА), протекающего от анода к катоду в коре головного мозга с использованием двух поверхностных скальпельных электродов, который изменяет мембранные потенциалы нейронов и изменяет скорость спонтанной деполяризации. Область анода становится гипополяризованной, а область катода - гиперполяризованной. Одной из хорошо известных гипотез депрессии является гипоактивность левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК), приводящая к психомоторной заторможенности и исполнительной дисфункци. Исследователи предполагают, что анодная стимуляция tDCS над левым ДЛПФК увеличивает его кортикальную активность, что приведет к улучшению депрессии. В последние годы многочисленные рандомизированные исследования подтвердили антидепрессивный эффект tDCS у пациентов с БДР. Ригонатти и соавт. опубликовали, что tDCS оказывали равный, но более быстрый антидепрессивный эффект по сравнению с флуоксетином. Брунони и коллеги продемонстрировали, что эффекты TDCS в сочетании с антидепрессантами могут быть синергичными.

Учитывая обнадеживающие результаты tDCS при БДР, несколько пилотных исследований изучали его эффект у пациентов с ТРД, со смешанными результатами. В рандомизированном контролируемом исследовании с применением 10 сеансов tDCS не было выявлено существенных различий в симптомах депрессии между активными и фиктивными группами через 4 недели. Блюмбергер и его команда заявили, что 15-сеансовая tDCS неэффективна при ТРД. В другом контролируемом исследовании эффективность tDCS на психомоторное и нейропсихологическое функционирование при ТРД ограничена. Напротив, многообещающий результат от Dell'Osso el al. выявлено, что TDCS, вводимые два раза в день в течение 5 дней подряд, помогают уменьшить симптомы депрессии, особенно меланхолические черты. В другом обнадеживающем исследовании, проведенном Ferrucci, применялся идентичный протокол tDCS среди госпитализированных пациентов с тяжелым БДР; улучшение наблюдалось на 5-й день после десяти сеансов tDCS и сохранялось до конца 5 недель.

Было замечено, что эффект стимуляции мозга может быть отсроченным, причем его эффект проявляется после периодов лечения. Тем не менее, существующие исследования часто завершали последующее наблюдение по окончании лечения. В большинстве исследований изучалось влияние tDCS на симптоматику депрессии, в немногих всесторонне оценивались когнитивные показатели, важнейший фактор, определяющий функциональное восстановление. Более того, в качестве нового метода лечения необходимо дополнительно установить приемлемость tDCS. Таким образом, в настоящем исследовании мы изучили на 8-й неделе антидепрессивный и когнитивный эффекты 6-недельного лечения tDCS при ТРД, определили потенциальные предикторы реакции на лечение и подробно описали субъективный опыт приема tDCS.

Методы

Участники исследования

В этом пилотном исследовании приняли участие 18 пациентов (n женщин = 13), соответствующих критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам-5 (DSM-5) для униполярной (n = 13) или биполярной (n = 5) депрессии в психиатрическом центре города Тайбэй, городская больница Тайбэя. У пациентов с униполярной депрессией текущий депрессивный эпизод должен был быть устойчивым к лечению, что было определено как отсутствие ответа на 2 адекватных испытания фармакотерапии. Определение устойчивой к лечению биполярной депрессии пока не установлено [32]. Мы следовали определению Сакса резистентной к лечению биполярной депрессии: отсутствие ремиссии, несмотря на два адекватных испытания стандартных антидепрессантов, со стратегиями усиления или без них. Режим приема психотропных препаратов необходимо было установить по крайней мере за 4 недели до зачисления и поддерживать неизменным на протяжении всего исследования. Участники должны были набрать более 20 баллов по шкале оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS). Пациенты с металлическими имплантатами, внутричерепными поражениями, цереброваскулярными или сердечно-сосудистыми заболеваниями и беременностью были исключены. Кроме того, были исключены участники, получившие DSM-5 с диагнозом шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, а также те, кто не реагировал на предыдущую ЭСТ. Это исследование соответствовало Хельсинкской декларации и получило надлежащее одобрение Наблюдательного совета учреждения (TCHIRB-10409114). Письменное информированное согласие было получено от каждого участника до начала исследования. Это исследование было зарегистрировано в Китайском реестре клинических испытаний (ChiCTR-INR-16008179).

Транскраниальная стимуляция постоянным током

Постоянный ток генерировался стимулятором постоянного тока (Starstim tCS, производства Neuroelectrics, Барселона). TDCS вводили с анодом поверх F3 (Международная система 10/20 для электродов ЭЭГ) и катодом поверх F4. Размер проводящих электродов составлял около 35 см 2. Каждый сеанс обеспечивал подачу постоянного тока силой 2 мА в течение 30 минут. Всего было проведено 12 сеансов, пациенты получали ежедневное введение tDCS в течение 10 дней первых 2 недель, а затем однократное введение tDCS на 4-й и 6-й неделях. Однократная бустерная стимуляция на 4-й и 6-й неделях была проведена в связи с нашим предыдущим опытом, согласно которому эффекты tDCS могут уменьшаться после 2-недельного протокола стимуляции. После 12 сеансов введения tDCS пациенты получили последующее наблюдение без вмешательства на 8-й неделе.

Психиатрическая оценка

Тяжесть депрессии измерялась с помощью шкалы оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS), инструмента из 10 пунктов, учитывающего симптоматику депрессии. MADRS измеряли исходно, на 2-й, 4-й, 6-й и 8-й неделях. Для обеспечения надежности все оценки проводились одним старшим психиатром (G.C.H). Ответ на tDCS определялся снижением баллов MADRS более чем на 50%. Для каждой оценки самостоятельно проводился опросник депрессии Бека (BDI) в качестве дополнительного результата.

Когнитивная оценка

Когнитивные показатели оценивались с помощью компьютеризированной батареи COGSTATE, которая включала 11 заданий, исследующих области внимания, рабочую память, вербальную и зрительную память, социальное познание и исполнительную функцию. Эффективность оценивалась либо по уровню точности, количеству ошибок, либо по времени реакции.

Субъективный опыт TDCS

Было проведено структурированное интервью, чтобы выяснить: 1) понимание участниками TDCS; 2) побочные эффекты tDCS; 3) предполагаемые преимущества tDCS для настроения и когнитивных способностей и 4) предпочтение tDCS по сравнению с фармакотерапией и психотерапией. Научный сотрудник (L.Y.Y.), не участвовавший в процедуре исследования, провел интервью независимо.

Статистический анализ

Для изучения изменений MADRS и BDI в течение 8 недель использовался парный t-тест по сравнению с исходными показателями. Что касается когнитивных результатов, использовался парный t-тест для сравнения времени реакции и точности выполнения заданной задачи на исходном этапе и через 8 недель. С целью выявления предикторов ответа на tDCS мы использовали точный критерий Фишера (для категориальных переменных) и непарный t-критерий (для непрерывных переменных) для сравнения демографических и клинических характеристик респондентов с tDCS и тех, кто не отвечал. По сравнению с исходным уровнем различия между респондентами и не реагирующими на изменение MADRS, BDI и когнитивных показателей через 2, 4, 6 и 8 недель были изучены с помощью парных t-тестов. Затем была рассчитана величина эффекта (d Коэна).

Результаты

Участники

Мы включили 18 пациентов (n = 13 женщин) с устойчивой к лечению униполярной (n = 13) или биполярной (n = 5) депрессией. Средний возраст составил 44,6 (SD = 14,2) года, с началом депрессии в 29,8 (15,6) года. Двенадцать (66,7%) участников посетили отделение неотложной психиатрической помощи, а 10 (55,6%) пытались покончить жизнь самоубийством, что указывает на более тяжелое течение депрессии. Восемь (44,4%) участников сообщили о семейном анамнезе психических расстройств. Большинство участников получали антидепрессанты и бензодиазепины. Примечательно, что половине из них были назначены нейролептики.

Симптомы депрессии

В текущей выборке показатели MADRS на исходном уровне (29,6, SD = 9,7) показали значительное снижение на 6−й неделе (t = - 2,361; p = 0,03) и 8-й неделе (t = 2,874; p = 0,011). Что касается BDI, значительное изменение от исходного уровня наблюдалось только на 2 неделе (t = 2,968; p = 0,009). Шесть (33,3%) участников были терапевтически чувствительны к tDCS. Парные t-тесты выявили более выраженное снижение показателей MADRS у респондентов, чем у тех, кто не отвечал, на 6-й неделе (t = − 3,771, p = 0,002, d = 1,71 по Коэну) и 8−й (t = - 4,97, p <0,001, d = 2,44 по Коэну). Аналогичным образом, парные t-тесты выявили более выраженное снижение показателей BDI у ответивших, чем у не ответивших, на 6-й неделе (t = − 3,526, p = 0,003, d = 1,92 Коэна) и 8−й (t = - 3,531, p = 0,003, d = 1,92 Коэна). Ответ на лечение не был предсказан никакими демографическими или клиническими характеристиками и когнитивными показателями на исходном уровне.

Когнитивные показатели

Среди 11 выполненных когнитивных заданий на 8-й неделе наблюдалось улучшение точности выполнения одного задания, касающегося визуального обучения (p = 0,017), и другого, касающегося социального познания (p = 0,047)

Субъективный опыт применения tDCS

В целом, tDCS рассматривалась как ‘электрическое лечение для стимуляции мозга’ с целью ‘перезагрузки вашего эмоционального центра’ и ‘достижения баланса левого и правого полушарий мозга’. Что касается побочных эффектов, участники сообщили о головной боли (n = 3), усталости (2), головокружении (2), повышенной эмоциональной реактивности (2), тошноте (1), бессоннице (1) и боли в области кожи головы, контактирующей с электродами (1). Большинство побочных эффектов были терпимыми, с уменьшением интенсивности после первых 3 сеансов.

Что касается симптомов депрессии, респонденты tDCS повсеместно описывали, что подавленное настроение ‘намного улучшилось’, ‘с уменьшением продолжительности и интенсивности’. Положительный эффект наблюдался в том, что участники "чувствовали себя расслабленными" и ‘снова могли улыбаться’. Их мотивация повысилась, энергия восстановилась, и способность выполнять задачи возобновилась. Интересно, что среди тех, кто не ответил, 6 из 12 участников все еще сообщили о некотором улучшении подавленного настроения; у 2 было меньше беспокойства; у 2 уменьшились мысли о самоубийстве, у 2 восстановилась исполнительная функция и у 1 улучшился аппетит. Ни у одного участника не наблюдалось ухудшения симптомов депрессии. Более того, мы использовали YMRS для измерения маниакальных симптомов у пациентов с биполярным расстройством; ни один из них не превысил 7 баллов.

Что касается предполагаемых когнитивных эффектов, у 5 участников было повышенное внимание. Память улучшилась у 4 пациентов, но ухудшилась у 2. Скорость обработки данных улучшилась у 1, но ухудшилась у 2. Большинство ответов заключались в том, что области когнитивных способностей не изменились после лечения tDCS.

Что касается предпочтения лечения, 11 участников указали TDCS в качестве своего первого выбора, аргументируя это тем, что ‘эффекты TDCS были быстрее и естественнее, чем у лекарств, с меньшим количеством побочных эффектов’. Двое участников выбрали лекарства в качестве своего первого выбора из-за их удобства и немедленного эффекта. Трое участников предпочли психотерапию, потому что она помогла ‘развить навыки совладания’ и ‘справиться с глубинными причинами’. Примечательно, что 5 участников никогда не получали психотерапию.

В целом, tDCS была воспринята как безопасная и переносимая, со значительным воздействием на депрессию и сомнительной пользой для когнитивных способностей. У большинства пациентов она предпочтительнее фармакотерапии и психотерапии.

Выводы

Настоящее исследование продемонстрировало, что TDCS может быть полезна пациентам с депрессией, устойчивой к лечению (ТРД), в улучшении симптомов депрессии и когнитивных функций. Ее эффект может быть отсроченным, с заметными различиями между теми, кто отвечает, и теми, кто не отвечает. TDCS хорошо принята и предпочтительнее других методов лечения.

Полученные здесь результаты необходимо интерпретировать с учетом ряда ограничений, включая относительно небольшой размер выборки, открытый дизайн этикетки, отсутствие контролируемой группы и менее строгое определение ТРД. Вероятно, что частота ответов может увеличиться в открытых исследованиях из-за позитивных ожиданий как от незрячих пациентов, так и от незрячих оценщиков. При проведении нескольких тестов на когнитивные способности два значимых результата могут быть подвержены ошибкам типа I. Кроме того, включение пациентов с биполярным расстройством, вероятно, усилит гетерогенность. Предыдущие исследования, изучавшие эффективность tDCS при ТРД, были повсеместно небольшими (т. е. размер выборки <25), что приводило к противоречивым результатам. Наши положительные результаты согласуются с результатами Dell'Osso и соавт. и Ferrucci et al., оба применяли дополненные tDCS F3-F4 по пятидневному протоколу два раза в день. Напротив, в трех контролируемых исследованиях уменьшение симптомов депрессии было сходным в активных и ложных группах. Результаты другого открытого исследования также не показали пользы tDCS у пациентов с ТРД. Монтаж tDCS в этих негативных исследованиях в основном отличается от установленного позиционирования F3-F4, а период их наблюдения составляет, самое большее, 4 недели. Для сравнения, наше применение tDCS рассчитано на 6 недель, при этом самое длительное наблюдение составляет 8 недель, что, скорее всего, обеспечит его полный эффект.

В связи с дифференциальным антидепрессивным эффектом tDCS возникает необходимость изучения предикторов ответа на лечение. Было показано, что беглость речи перед лечением предсказывает реакцию tDCS на депрессии. В недавнем отчете, объединенном по результатам 3 испытаний tDCS с участием 171 пациента с депрессией, когнитивные нарушения, заторможенность, тревога и соматизация до лечения играли роль в прогнозировании реакции на tDCS. Тем не менее, в нашем исследовании никакие демографические, клинические или когнитивные характеристики на исходном этапе не могли предсказать реакцию на tDCS, потенциально из-за ограниченного размера выборки, более высокой тяжести депрессии и неизмеренных ковариат.

Мы наблюдали улучшение визуального обучения и социального познания в конце 8 недель. Результат соответствует отчету Boggio et al. о том, что у пациентов с депрессией стимуляция tDCS ДЛПФК оказала значительное влияние на повышение точности идентификации фигур с положительным эмоциональным содержанием. Волькенштейн и соавт. и Брунони и соавт. предположили, что tDCS может улучшить когнитивные способности путем изменения эмоционального тормозящего контроля и негативного смещения внимания. Эффекты tDCS могут распространяться на кортико-подкорковые области, которые могут изменять когнитивную дисфункцию и обработку эмоций. Напротив, в нескольких исследованиях не было обнаружено влияния tDCS на когнитивные способности у пациентов с ТРД. В одном недавнем систематическом обзоре не удалось сделать вывод о когнитивных преимуществах tDCS у пациентов с депрессией. Необходимы будущие исследования, чтобы прояснить неоднозначные результаты.

Мы наблюдали отсроченный эффект tDCS в отношении симптомов депрессии. В исследовании на животных катодная стимуляция в сочетании с заданием задачи показала эффект через 3 недели. В другом контролируемом исследовании, изучавшем эффекты tDCS при БДР, эффект антидепрессанта при 3-недельном применении маски на лице был лишь скромным, но количество ответивших в следующей 3-недельной открытой фазе было гораздо более обнадеживающим. Последствия tDCS были связаны с несинаптическими механизмами, включающими нейрогенез. TDCS также может индуцировать долгосрочные изменения кортикальной пластики через метаболические пути, например, увеличивая высвобождение BDNF.

До сих пор мы обсуждали переживания ДП и ДР, не обязательно рассматривая их различия в контексте экспериментальных результатов. Хотя переживания ДП и ДР часто происходят одновременно, феноменологические описания ДП и ДР предполагают, что это однозначно разные переживания. Кроме того, нейропсихологические тематические исследования, в которых повреждение правой теменной доли было связано с переживаниями типа ДП, а повреждение затылочно-височной коры - с переживаниями типа ДР, предполагают, что они могут быть обусловлены различными нейропсихологическими механизмами. Кроме того, Dewe et al. обнаружили, что сниженные реакции проводимости кожи (которые они рассматривают как подавление вегетативных реакций) на имитируемые угрозы по отношению к своему телу коррелировали с субклиническими признаками ДП, в то время как сниженные реакции проводимости кожи на угрозы по отношению к другим были связаны с субклиническими признаками ДР. Авторы предполагают, что смещение внимания к интероцептивной (это ощущения внутри организма человека) информации приводит к быстрому подавлению вегетативных реакций у лиц с признаками ДП, в то время как у лиц с признаками ДР смещение внимания к угрожающей экстероцептивной информации помогает им быстро подавлять вегетативные реакции на такие угрозы. В случаях смешанного ДП и ДР они предполагают, что внимание к интероцептивной (которую человек получает из внешнего мира) информации может быть настолько велико, что отвлекает ресурсы внимания от экстероцепции, что приводит к смешанным переживаниям типа ДП и ДР.

Самоотчеты тех, кто испытывает ДР, предполагают, что эмоциональная связь с окружающей средой теряется во время переживания, в то время как связь с ощущениями своего физического тела теряется у тех, кто испытывает ДП. С точки зрения мультисенсорного прогностического кодирования это может свидетельствовать о том, что пациенты с ДР испытывают аномальную интеграцию экстероцептивной информации с интероцептивной обработкой, что приводит к восприятию мира, лишенного эмоциональной окраски. Напротив, люди с ДП могут генерировать аномально неточные прогнозы, приводя к потере субъективного ощущения телесных ощущений и, следовательно, телесного "я". В смешанных переживаниях ДП / ДР могут быть ответственны аномально неточные интероцептивные предсказания и нарушенная интеграция экстероцептивных входных данных в сочетании с интероцептивной обработкой. Как предположили Seth et al. различия между ДП-ДР и определенными заблуждениями могут быть объяснены прогрессированием одного и того же лежащего в основе аберрантного прогностического механизма кодирования (т.е. неточные интероцептивные предсказания), при которых развивается бред Котара, чтобы уменьшить ошибку прогнозирования, связанную с тяжелыми переживаниями типа ДП / ДР. Аналогичный процесс может объяснить различия в переживаниях при ДП и ДР, когда начальные стадии диссоциации начинаются с ДР, с прогрессированием к комбинированному ДП / ДР, за которым следуют переживания ДП, поскольку точность интероцептивных предсказаний снижается и нормальный процесс интеграции экстероцептивной информации с интероцептивными процессами нарушается. Хотя Dewe et al. предполагают, что различия между ДП и комбинированным ДП / ДР могут быть объяснены повышенной выраженностью интероцептивных сигналов, а при ДР - экстероцептивных сигналов, мы предполагаем, что эти переживания на самом деле могут отражать прогрессивно возрастающий уклон в сторону не интероцептивных источников информации в попытке уменьшить ошибку интероцептивного прогнозирования (путем прогнозирования интероцептивных процессов посредством внимания к неинтероцептивным модальностям). Первоначально люди могут испытывать ДР, когда точность интероцептивных предсказаний достаточно низка, чтобы уменьшить значимость, связанную с окружающей средой, вызывая сдвиг в относительном весе (усиление) восходящих экстероцептивных сигналов по сравнению с интероцептивными сигналами при генерации высокоуровневых моделей собственного мира, но без серьезного нарушения обработки ощущений тела на более низком уровне, как это происходит при ДП. Поскольку точность интероцептивного прогнозирования нижнего уровня продолжает снижаться, возникает переход, когда человек начинает испытывать чувство разобщенности с физическим телом, что приводит к сдвигу в феноменологии от ДР к смешанному ДР / ДП и, наконец, к ДП. Наконец, с растущей потерей точности интероцептивного прогнозирования происходит все более плоская гомеостатическая и аллостатическая регуляция состояний организма (активный интероцептивный вывод) и потеря чувства связи со своим физиологическим "я" (ощущаемое тело), характеризующие ‘чистые’ эпизоды ДП.

Может показаться нелогичным предположение, что феноменология ДР заменяется ДП, поскольку интероцептивная точность еще больше снижается с растущей гомеостатической и аллостатической дисрегуляцией. Чтобы объяснить это, мы предлагаем две возможности, когда (1) люди с более тяжелым ДП неспособны адекватно сообщать о своих переживаниях из-за потери ощущаемой связи с самими собой и, следовательно, не сообщают о себе достоверно (и фактически могут испытывать ДР в дополнение к ДП), (2) по мере снижения точности интероцептивного прогнозирования возникает большая зависимость от экстероцепции для генерации интероцептивных предсказаний, что приводит к дальнейшему разъединению интероцептивных предсказаний от обновления из-за ошибок интероцептивного прогнозирования.

В связи с этим ДР является результатом первоначальной попытки объяснить растущие ошибки интероцептивного прогнозирования изменениями модели высокого уровня, соответствующими чувству реальности или связи с внешним миром. Таким образом, чувство странности и необычности человека приписывается внешнему миру. Эта ‘иллюзия’ может поддерживаться только на более умеренных уровнях неточности (следовательно, изменчивости) интероцептивных предсказаний (и соответствующих ошибок предсказания), но распадается, когда она становится еще более неточной (ошибки интероцептивного предсказания становятся слишком неточными, чтобы объясняться исключительно нереальностью окружающего мира), и организм не в состоянии моделировать эти переживания в отношении окружающего мира. Затем ДП появляется как более глубокая модель для учета последствий ухудшения интероцептивной точности. Это может отражать "перевернутый U" тип прогрессирования ДР, когда ДП возникает во время пика U, как показано на рисунке 1.

РИСУНОК 1

Прогрессирование ДР, смешанного ДП / ДР и ДП с увеличением дисперсии (снижением точности) интероцептивных прогнозов.

Несмотря на эти теоретические предположения, требуется исследование для определения типов переживаний, которые могут возникнуть, когда вес данной сенсорной модальности в генерации интероцептивных прогнозов корректируется относительно других сенсорных модальностей. Более конкретно, потенциал, с которым сталкивается ДП / ДР, может возникнуть, когда интероцептивные предсказания становятся более неточными по сравнению с предсказаниями в других модальностях и более невосприимчивыми к обновлению (соответственно, более неточными) сигналами ошибок интероцептивного прогнозирования.

В целом, для понимания индивидуальных психологических механизмов, ответственных за эти переживания, требуются экспериментальные методы, способные вызывать переживания ДП и ДР изолированно. Таким образом, тестирование модели прогностического кодирования ДП-ДР, способной различать ДП и ДР, требует экспериментальных методов, которые могут вызывать эти переживания изолированно. До сих пор текущие исследования не смогли адекватно достичь этого, и на сегодняшний день экспериментальные методы индукции ДП / ДР пытаются вызвать эти переживания, не обязательно проводя различие между ними. Предыдущие методы индукции ДП / ДР включали слуховую / зрительную стимуляцию мигающими огнями и пульсирующим звуком, лишение стимула, разглядывание точки на стене, своего отражения в зеркале, употребление наркотиков, гипервентиляцию, наблюдение за стробоскопом и использование RHI, как обсуждалось ранее.

Виртуальная реальность (VR) предлагает особенно полезный метод индуцирования переживаний ДП и ДР, который может быть лучше приспособлен для манипулирования относительным вкладом изменений в экстероцептивной, проприоцептивной и интероцептивной информации и сопоставления их с изменениями в ощущении реальности и ощущении ощущаемого тела, чем предыдущие исследованные методы. Это связано с его способностью погружать людей в совершенно новую (цифровую) среду, в которой сенсорные характеристики окружающей среды могут быть изменены с большой степенью контроля и гибкости . Например, виртуальное представление всего тела может быть вызвано в сценарии виртуальной реальности, где характеристиками виртуального тела можно манипулировать способом, недостижимым в реальности, таким как изменение размера, структуры, морфологии и эгоцентрической визуальной перспективы виртуального тела, а также манипулирование несоответствиями в мультисенсорных входных данных. Хотя большинство технологий виртуальной реальности зависят в первую очередь от манипулирования экстероцептивными входными данными, мы считаем, что преимущество этой технологии перед методами, не относящимися к виртуальной реальности, которые также основаны на манипулировании экстероцепцией, связано с ее способностью точно настраивать вклад отдельных входных данных в мультисенсорные задачи. Например, во время выполнения задания с подразумеваемой угрозой, выполняемого в виртуальной среде, серьезность визуальной угрозы (такой как падение с высоты) может постепенно повышаться до уровня, небезопасного для методов, отличных от виртуальной реальности (например, увеличение расстояния своего виртуального тела от земли перед падением). Это может привести к возникновению ошибок интероцептивного прогнозирования, величина которых может превышать допустимую для методов, отличных от VR. В качестве дополнительного примера, когда люди направляют свое внимание на экстероцептивные компоненты дыхания в виртуальном теле (такие как движение грудной клетки своего виртуального тела и слуховая обратная связь дыхания), которые задерживаются по сравнению с фактическим дыханием, может снизить уверенность (точность) в интероцептивных прогнозах сердечной деятельности. Если эта задержка увеличивается постепенно, может произойти снижение точности интероцептивных предсказаний, потенциально приводящее к переживаниям ДР, комбинированного ДП / ДР, а затем ДП, поскольку задержка в экстероцептивном вводе увеличивается по сравнению с интероцептивным вводом, уменьшая точность интероцептивного прогнозирования и увеличивая зависимость от неинтероцептивных модальностей для объяснения возникающей ошибки интероцептивного прогнозирования.

Это обеспечило бы средство проверки того, переходят ли ДП и ДР и комбинированные переживания (например, ДП и ДР, происходящие вместе) друг в друга по мере снижения точности интероцептивного прогнозирования в ответ на увеличение задержки сенсорного ввода (дыхания). Однако, поскольку приведенные выше примеры также включают проприоцептивный компонент (например, активность механорецепторов во время движения грудной клетки или вестибулярная активность, обнаруживающая падение), в этих сценариях, вероятно, будет генерироваться ошибка прогнозирования между предсказаниями, основанными на экстероцепции, и проприоцептивными сигналами в дополнение к ошибке прогнозирования, генерируемой между интероцептивными сигналами и предсказаниями, основанными на экстероцепции. Для контроля этого могут быть реализованы вариации одних и тех же экспериментальных условий, но с акцентом на другую сенсорную модальность в отдельных условиях. Это гипотетически увеличило бы точность взвешивания ошибок прогнозирования в пределах целевой сенсорной модальности, уменьшая взвешивание других модальностей при разрешении этих ошибок прогнозирования. Например, направление внимания на ощущение движения тела во время падения в виртуальной среде может повысить точность ошибок проприоцептивного прогнозирования, помогая устранять эти ошибки без необходимости ввода данных из других модальностей. Действительно, это согласуется с Ainley et al., которые преолагают, что внимание к невизуальным сенсорным модальностям во время экспериментах с использованием иллюзии резиновой руки уменьшает иллюзорные эффекты за счет повышения точности этих модальностей, уменьшая влияние экстероцепции на восприятие положения руки. Благодаря повторению этих состояний, но с разной концентрацией внимания на разных сенсорных модальностях, эффекты манипулирования взвешиванием точности конкретной модальности можно сравнить, чтобы определить степень, в которой снижение точности интероцептивного прогнозирования влияет на переживания ДП и ДР, относительно точности манипулирования другими модальностями. Этим можно манипулировать, например, путем корректировки задач, используемых во время виртуального падения с высоты, когда от людей может потребоваться определить местоположение определенных визуальных объектов в виртуальной среде во время падения, чтобы задействовать экстероцептивные процессы, считать вдохи во время падения, чтобы задействовать интероцептивные процессы, или совершать определенные типы движений головой (например, из стороны в сторону), чтобы задействовать проприоцептивные процессы.

Ранее установленные методы манипулирования мультисенсорной интеграцией в виртуальной среде включают изменение точки зрения, например, когда люди видят себя вне своего собственного тела (т. е. внетелесные переживания); задержку визуальной обратной связи для создания ощущения асинхронности движений тела; и некоторую угрозу виртуальному телу, что приводит к изменениям в автономных реакциях на угрозу в реальном теле. Эти методы часто начинаются с создания чувства воплощения по отношению к виртуальному телу, так что человек чувствует, что виртуальное тело - это его реальное тело. Однако на сегодняшний день нам известно только об одном исследовании, в котором самооценки переживаний как ДП, так и ДР рассматривались как отдельные переживания во время выполнения задачи, манипулирующей визуальной перспективой.

Одно из основных препятствий, которое может объяснить этот пробел, может относиться к тому, как измеряются ДП и ДР. Как правило, показатели самоотчета используются для оценки того, какие диссоциативные переживания, возникающие во время экспериментальных манипуляций, относятся к ДП, а какие к ДР. Как указывалось ранее, общее различие между ДП и ДР относится к тому, как человек теряет чувство связи со своим телом (ДП) и окружающей средой (ДР). Во многих отношениях именно потеря связи между собой и телом (ДП) и самим собой и внешней средой (ДР) лежит в основе этих переживаний, где это общее нарушение в самости может объяснить взаимосвязь этих переживаний. Поскольку эти переживания могут иметь элементы, которые феноменологически накладываются друг на друга (и часто происходят одновременно), понимание психофизиологических коррелятов (и, в конечном счете, возможно, маркеров) этих переживаний как на центральном, так и на периферическом уровнях может выявить возникновение этих отдельных переживаний и взаимосвязь между ними. Поскольку виртуальная реальность может активно манипулировать мультисенсорным восприятием для индуцирования состояний ДП и ДР, отображение нейронных коррелятов, возникающих во время таких манипуляций, в сочетании с самоотчетом поможет определить, могут ли они быть индуцированы изолированно, и каковы их уникальные (если вообще уникальны) нейронные сигнатуры на самом деле.

Расстройства настроения часто называют аффективными расстройствами, поскольку аффект - это внешнее проявление настроения, эмоция, которая ощущается внутренне. Депрессия и мания часто рассматриваются как противоположные концы аффективного спектра или спектра настроения. В классическом мании и депрессии “поляки” друг от друга, таким образом создавая условия униполярной депрессии (т. е. пациентов, которые испытывают вниз или депрессивный полюс) и биполярного (т. е. пациентов, которые в разное время опыта либо вверх [то есть маниакально] полюс или вниз [то есть, подавленное] полюс). Депрессия и мания могут даже возникать одновременно, что называется смешанным состоянием настроения. Мания также может проявляться в меньшей степени, известной как гипомания, или так быстро переключаться между манией и депрессией, что это называется быстрой цикличностью.

Расстройства настроения можно с пользой визуализировать не только для того, чтобы отличать разные расстройства настроения друг от друга, но и для обобщения течения болезни у отдельных пациентов, отображая их на карте настроения. Таким образом, настроение варьируется от гипомании до мании в верхней части, до эутимии (или нормального настроения) в середине, до дистимии и депрессии в нижней части (рисунок 6-1). Наиболее распространенным и легко распознаваемым расстройством настроения является большое депрессивное расстройство (рисунок 6-2) с единичными или повторяющимися эпизодами. Дистимия - менее тяжелая, но продолжительная форма депрессии (рисунок 6-3). Иногда говорят, что у пациентов с тяжелым депрессивным эпизодом, у которых наблюдается плохое восстановление между эпизодами, только до уровня дистимии, за которым следует еще один эпизод большой депрессии, наблюдается “двойная депрессия”, чередующаяся с большой депрессией и дистимией, но не переходящая в ремиссию (рисунок 6-4).

Рисунок 6-1. Приступы настроения. Биполярное расстройство обычно характеризуется четырьмя типами эпизодов болезни: маниакальным, сильно депрессивным, гипоманиакальным и смешанным. У пациента может быть любая комбинация этих эпизодов в течение болезни; субсиндромальные маниакальные или депрессивные эпизоды также возникают в течение болезни, и в этом случае симптомов недостаточно или они недостаточно серьезны, чтобы соответствовать диагностическим критериям для одного из этих эпизодов. Таким образом, проявления расстройств настроения могут сильно различаться.

Рисунок 6-2. Большая депрессия. Большая депрессия является наиболее распространенным расстройством настроения и определяется возникновением по крайней мере одного серьезного депрессивного эпизода, хотя у большинства пациентов будут возникать повторяющиеся эпизоды.

Рисунок 6-3. Дистимия. Дистимия - менее тяжелая форма депрессии, чем большая депрессия, но длительная (более 2 лет) и часто непрекращающаяся.

Рисунок 6-4. Двойная депрессия. Пациенты с непрекращающейся дистимией, которые также испытывают наложение одного или нескольких основных депрессивных эпизодов, описываются как страдающие двойной депрессией. Это также форма повторяющихся серьезных депрессивных эпизодов с плохим восстановлением между эпизодами.

У пациентов с биполярным расстройством I наблюдаются полномасштабные маниакальные эпизоды или смешанные эпизоды мании с депрессией, за которыми часто следует депрессивный эпизод (рисунок 6-5). Когда мания повторяется по меньшей мере четыре раза в год, это называется быстрой цикличностью (рисунок 6-6A). У пациентов с биполярным расстройством I типа также могут наблюдаться быстрые переходы от мании к депрессии и обратно (рисунок 6-6B). По определению, это происходит по крайней мере четыре раза в год, но может происходить гораздо чаще.

Рисунок 6-5. Биполярное расстройство I типа. Биполярное расстройство I типа определяется как возникновение по крайней мере одного маниакального или смешанного (полная мания и полная депрессия одновременно) эпизода. Пациенты с биполярным расстройством I типа обычно также испытывают серьезные депрессивные эпизоды, хотя это не обязательно для постановки диагноза биполярного расстройства I.

А. Мания быстрой езды на велосипеде. Течение биполярного расстройства может быть быстрым, что означает, что в течение 1 года происходит по крайней мере четыре эпизода. Это может проявляться в виде четырех отдельных маниакальных эпизодов, как показано здесь. У многих пациентов с этой формой расстройства настроения смены настроения происходят гораздо чаще, чем четыре раза в год.

B. Быстрые циклические переключения. Курс быстрой циклической терапии (по крайней мере, четыре отдельных приступа настроения в течение 1 года) также может проявляться в виде быстрых переключений между маниакальными и депрессивными эпизодами.

Рисунок 6-6

Биполярное расстройство II типа характеризуется по крайней мере одним гипоманиакальным эпизодом, который следует за депрессивным эпизодом (рисунок 6-7). Циклотимическое расстройство характеризуется перепадами настроения, которые не так серьезны, как полная мания и полная депрессия, но все же нарастают и ослабевают выше и ниже границ нормального настроения (рисунок 6-8). Могут быть меньшие степени отклонения от нормального настроения, которые являются стабильными и персистирующими, включая как депрессивный темперамент (ниже нормального настроения, но не расстройство настроения), так и гипертимный темперамент (выше нормального настроения, но также не расстройство настроения) (Рисунок 6-9). Темпераменты - это личностные стили реагирования на стимулы окружающей среды, которые могут быть наследуемыми паттернами, присутствующими в раннем возрасте и сохраняющимися на протяжении всей жизни; темпераменты включают такие независимые личностные аспекты, как стремление к новизне, избегание вреда и добросовестность. У некоторых пациентов могут быть темпераменты, связанные с настроением, и это может сделать их уязвимыми к расстройствам настроения, особенно расстройствам биполярного спектра, в более позднем возрасте.

Рисунок 6-7. Биполярное расстройство II типа. Биполярное расстройство II типа определяется как течение болезни, состоящее из одного или нескольких серьезных депрессивных эпизодов и, по крайней мере, одного гипоманиакального эпизода.

Рисунок 6-8. Циклотимическое расстройство. Циклотимическое расстройство характеризуется перепадами настроения между гипоманией и дистимией, но без каких-либо полных маниакальных или серьезных депрессивных эпизодов.

Рисунок 6-9. Темпераменты. Не все изменения настроения патологичны. Лица с депрессивным темпераментом могут быть постоянно грустными или апатичными, но не соответствуют критериям дистимии и не обязательно испытывают какие-либо функциональные нарушения. Однако люди с депрессивным темпераментом могут подвергаться большему риску развития расстройства настроения в более позднем возрасте. Гипертимный темперамент, при котором настроение выше нормы, но не патологическое, включает в себя стабильные характеристики, такие как экстраверсия, оптимизм, жизнерадостность, импульсивность, чрезмерная уверенность, грандиозность и отсутствие сдержанности. Лица с гипертимным темпераментом могут подвергаться большему риску развития расстройства настроения в более позднем возрасте.

Биполярный спектр

Со строгой диагностической точки зрения наше обсуждение расстройств настроения теперь может быть в основном завершено. Однако растет понимание того, что у многих пациентов, наблюдаемых в клинической практике, расстройство настроения недостаточно хорошо описывается вышеуказанными категориями. Формально они назывались бы “не указано иное” или “NOS”, но это создает огромную единую категорию для многих пациентов, которая противоречит богатству и сложности их симптомов. Все чаще такие пациенты рассматриваются как принадлежащие в целом к “биполярному спектру” (рисунок 6-10) и, в частности, к одной из нескольких дополнительных описательных категорий, которые были предложены такими экспертами, как Хагоп Акискал (рисунки с 6-10 по 6-20).

Рисунок 6-10. Биполярный спектр. Существуют огромные различия в описании пациентов с биполярным расстройством. Исторически биполярное расстройство классифицировалось как I, II или не указано иначе (NOS). Вместо этого, возможно, было бы полезнее рассматривать этих пациентов как принадлежащих к биполярному спектру и определять подкатегории проявлений, как это было сделано Акискалом и другими экспертами и как показано на следующих нескольких рисунках.

Биполярное расстройство ¼ (0,25)

Одно расстройство настроения, которое часто считается “не совсем биполярным” и иногда называется биполярной ¼ (или 0,25), обозначает нестабильную форму однополярной депрессии, которая реагирует иногда быстро, но неустойчивым образом на антидепрессанты, последние иногда называют антидепрессантами “какашками” (рисунок 6-11). У этих пациентов нестабильное настроение, но не формальное биполярное расстройство, однако им может помочь стабилизирующее настроение лечение в сочетании с сильными антидепрессантами.

Рисунок 6-11. Биполярное расстройство. У некоторых пациентов могут проявляться только симптомы депрессии, но при этом наблюдается быстрый, но неустойчивый ответ на лечение антидепрессантами (иногда называемый быстрым “выбрасыванием какашек”). Хотя у таких пациентов могут отсутствовать спонтанные симптомы настроения выше нормы, потенциально им могло бы помочь лечение, стабилизирующее настроение. Эту презентацию можно назвать биполярной ¼ (или биполярной 0,25).

Биполярное ½ (0,5) и шизоаффективное расстройства

Другой тип расстройства настроения разные эксперты называют по-разному, от биполярного расстройства ½ (или 0,5) до “шизобиполярного расстройства” и “шизоаффективного расстройства” (рисунок 6-12). На протяжении более столетия эксперты обсуждали, являются ли психотические расстройства дихотомичными с расстройствами настроения (рисунок 6-13A) или являются частью непрерывного спектра заболеваний от психоза до настроения (рисунок 6-13B).

Рисунок 6-12. Биполярный ½. Биполярное расстройство ½ (0,5) было описано как шизобиполярное расстройство, которое сочетает положительные симптомы психоза с маниакальными, гипоманиакальными и депрессивными эпизодами.

А. Шизофрения и биполярное расстройство: модель дихотомического заболевания. Шизофрения и биполярное расстройство концептуализируются как дихотомические расстройства и как принадлежащие к континууму. В модели дихотомического заболевания шизофрения состоит из хронического, непрекращающегося психоза с ожидаемыми неблагоприятными исходами. Биполярное расстройство состоит из циклических маниакальных и других приступов настроения и имеет лучшие ожидаемые результаты, чем шизофрения. Третьим отдельным расстройством является шизоаффективное расстройство, характеризующееся психозом и манией, а также другими симптомами настроения.

Б. Шизофрения и биполярное расстройство: модель непрерывного заболевания. Шизофрения и биполярное расстройство концептуализируются как дихотомические расстройства и как принадлежащие к континууму. В модели непрерывного заболевания шизофрения и расстройства настроения относятся к континууму, в котором психоз, бред и параноидальное избегающее поведение находятся на одной крайности, а депрессия и другие симптомы настроения - на другой. В середине находятся психотическая депрессия и шизоаффективное расстройство.

Рисунок 6-13

Модель дихотомического заболевания основана на традициях Крепелина и предполагает, что шизофрения - это хроническое непрекращающееся заболевание с плохим исходом и снижением функции, тогда как биполярное расстройство - это циклическое заболевание с лучшим исходом и хорошим восстановлением функции между эпизодами. Однако ведутся ожесточенные споры о том, как определить границы между этими двумя заболеваниями. Существует мнение, что случаи с перекрывающимися симптомами и промежуточными течениями заболевания можно рассматривать как третье заболевание, шизоаффективное расстройство. Сегодня многие определяют эту границу с идеей о том, что “даже след шизофрении является шизофренией”. С этой “шизофренически ориентированной точки зрения” многие перекрывающиеся случаи психотической мании и психотической депрессии можно рассматривать либо как формы шизофрении, либо как шизоаффективное расстройство как форму шизофрении с аффективными симптомами. Конкурирующая точка зрения в рамках дихотомической модели заключается в том, что “даже след нарушения настроения является расстройством настроения”. С этой “ориентированной на настроение точки зрения” многие перекрывающиеся случаи психотической мании и психотической депрессии можно рассматривать либо как формы расстройства настроения / биполярного расстройства, либо как шизоаффективное расстройство как форму расстройства настроения / биполярного расстройства с психотическими симптомами. Когда у пациентов наблюдается смесь симптомов настроения и психоза, очевидно, может быть очень трудно определить, есть ли у них психотическое расстройство, такое как шизофрения, расстройство настроения, такое как биполярное расстройство, или третье состояние, шизоаффективное расстройство. Некоторые даже хотят полностью исключить диагноз шизоаффективного расстройства.

Сторонники дихотомической модели указывают, что методы лечения шизофрении отличаются от методов лечения биполярного расстройства, поскольку литий редко помогает при шизофрении, а противосудорожные стабилизаторы настроения имеют ограниченную эффективность при психотических симптомах при шизофрении и, возможно, только в качестве усиливающих средств. Лечение шизоаффективного расстройства может включать как лечение шизофрении, так и лечение биполярного расстройства. Текущие дебаты в рамках дихотомической модели таковы: если у вас биполярное расстройство, есть ли у вас хороший исход? – но если у вас шизофрения, есть ли у вас плохой исход? – и какие генетические и биологические маркеры, а не клинические симптомы, могут отличить одну дихотомическую сущность от другой?

Модель непрерывного заболевания предполагает, что психотические расстройства и расстройства настроения являются проявлениями одного сложного набора расстройств, который выражается по всему спектру, на одном конце шизофрения (плюс шизофрениформное расстройство, кратковременное психотическое расстройство, бредовое расстройство, общее психотическое расстройство, субсиндромальный / продромальный психоз сверхвысокого риска, шизотипические, параноидальные, шизоидные и даже избегающие расстройства личности), и на другом конце биполярные расстройства / расстройства настроения (мания, депрессия, смешанные состояния, меланхолическая депрессия, атипичная депрессия, кататоническая депрессия, послеродовая депрессия, психотическая депрессия, сезонное аффективное расстройство), с шизоаффективным расстройством посередине, сочетающим черты положительных симптомов психоза с маниакальными, гипоманиакальными или депрессивными эпизодами (рисунок 6-13B).

Современная геномика предполагает, что спектр - это не отдельное заболевание, а комплекс из сотен, если не тысяч различных заболеваний, с перекрывающимися генетическими, эпигенетическими и биомаркерами, а также с перекрывающимися клиническими симптомами и функциональными исходами. Сторонники континуальной модели отмечают, что методы лечения шизофрении в настоящее время во многом совпадают с методами лечения биполярного расстройства, поскольку атипичные нейролептики второго поколения эффективны при положительных симптомах шизофрении, психотической мании и психотической депрессии, а также эффективны при непсихотической мании, биполярной депрессии и униполярной депрессии. Эти же атипичные нейролептики второго поколения эффективны при спектре симптомов шизоаффективного расстройства. С точки зрения непрерывного заболевания, отказ от назначения препаратов, стабилизирующих настроение, может привести к неоптимальному облегчению симптомов у пациентов с психозом, даже у тех, чьи ярко выраженные или бросающиеся в глаза психотические симптомы маскируют или отвлекают врачей от наблюдения основных и, возможно, более тонких симптомов настроения. В модели непрерывного заболевания шизофрению можно рассматривать как крайний предел спектра тяжести расстройств настроения, а не как заболевание, не связанное с расстройством настроения. Таким образом, шизофрения может иметь общие с шизоаффективным расстройством тяжелые психотические симптомы, которые скрывают симптомы настроения, хроническое течение, исключающее цикличность, устойчивость к антипсихотическому лечению и выраженные негативные симптомы, но при этом быть просто тяжелой формой того же заболевания. В модели непрерывного заболевания шизоаффективное расстройство было бы более легкой формой заболевания с менее тяжелыми психотическими признаками и более выраженными особенностями настроения.

Дебаты продолжаются . . .

Биполярное расстройство I½ (1.5)

Хотя у пациентов с затяжной или рецидивирующей гипоманией без депрессии формально не диагностируется биполярное расстройство II типа, они определенно являются частью биполярного спектра и могут извлечь пользу из стабилизаторов настроения, которые изучались в основном при биполярном расстройстве I типа (рисунок 6-14). В конечном итоге у таких пациентов часто развивается серьезный депрессивный эпизод, и их диагноз затем меняется на биполярное расстройство II типа, но тем временем их можно лечить от гипомании, сохраняя бдительность в отношении будущего возникновения серьезного депрессивного эпизода.

Рисунок 6-14. Биполярное расстройство I½. Формальный диагноз биполярного расстройства II требует наличия не только гипоманиакальных эпизодов, но и депрессивных эпизодов. Однако некоторые пациенты могут испытывать рецидивирующую гипоманию, не испытывая депрессивного эпизода – проявление, которое можно назвать биполярным расстройством I½. Эти пациенты могут подвергаться риску развития в конечном итоге депрессивного эпизода и являются кандидатами на лечение, стабилизирующее настроение, хотя никакое лечение официально не одобрено для этого состояния.

Биполярное расстройство II степени (2.5)

Биполярный II½ - это обозначение пациентов с циклотимией, у которых развиваются серьезные депрессивные эпизоды (рисунок 6-15). Многие пациенты с циклотимией просто считаются “капризными” и не обращаются к специалистам, пока не испытают полноценные депрессивные эпизоды. Важно распознавать пациентов с этой частью биполярного спектра, потому что лечение их основных депрессивных эпизодов монотерапией антидепрессантами может фактически вызвать повышенную цикличность настроения или даже вызвать полноценный маниакальный эпизод, точно так же, как это может произойти у пациентов с биполярными депрессивными эпизодами I или II типа.

Рисунок 6-15. Биполярный II½. У пациентов может наблюдаться серьезный депрессивный эпизод в контексте циклотимического темперамента, который характеризуется колебаниями между гипертимными или гипоманиакальными состояниями (выше нормы) и депрессивными или дистимическими состояниями (ниже нормы), на фоне которых возникает серьезный депрессивный эпизод (биполярный II½). Лица с циклотимическим темпераментом, которых лечат от основных депрессивных эпизодов, могут подвергаться повышенному риску цикличности настроения, вызванной антидепрессантами.

Биполярное расстройство III (3.0)

Пациентов, у которых развивается маниакальный или гипоманиакальный эпизод на фоне приема антидепрессантов, иногда называют биполярным III (рисунок 6-16). Однако, согласно формальным диагностическим критериям, когда антидепрессант вызывает манию или гипоманию, диагноз ставится не биполярное расстройство, а скорее “расстройство настроения, вызванное употреблением психоактивных веществ”. Многие эксперты не согласны с этим обозначением и считают, что пациенты, у которых наблюдается гипоманиакальная реакция на антидепрессанты, делают это из-за расстройства биполярного спектра, и их правильнее диагностировать как биполярное расстройство III типа (рисунок 6-16), пока они не испытают спонтанный маниакальный или гипоманиакальный эпизод без приема лекарств, после чего их диагноз будет биполярным I или II соответственно. В то же время полезно обозначение биполярного расстройства III, напоминающее клиницистам, что такие пациенты не являются хорошими кандидатами для монотерапии антидепрессантами.

Рисунок 6-16. Биполярное расстройство III степени. Хотя Руководство по диагностике и статистике психических расстройств, четвертое издание (DSM-IV), определяет вызванную антидепрессантами (гипо) манию как расстройство настроения, вызванное употреблением психоактивных веществ, некоторые эксперты полагают, что лица, которые испытывают вызванную употреблением психоактивных веществ (гипо) манию, на самом деле предрасположены к этим состояниям настроения и, следовательно, принадлежат к биполярному спектру (биполярный III).

Биполярное расстройство III ½ (3.5)

Вариант этого биполярного расстройства III степени был назван биполярным III½, для обозначения типа биполярного расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами (рисунок 6-17). Хотя некоторые из этих пациентов могут употреблять вещества, которыми злоупотребляют, для лечения депрессивных эпизодов, другие ранее испытывали естественную или вызванную наркотиками манию и принимают вещества, которыми злоупотребляют, чтобы вызвать манию. Такое сочетание биполярного расстройства со злоупотреблением психоактивными веществами является формулой хаоса и часто может быть историей пациента до обращения за лечением к специалисту в области психического здоровья.

Рисунок 6-17. Биполярное расстройство III½. Биполярное расстройство III½ (3.5) - это биполярное расстройство со злоупотреблением психоактивными веществами, при котором злоупотребление психоактивными веществами связано с попытками достичь гипомании. Таких пациентов следует тщательно обследовать, чтобы определить, возникала ли когда-либо (гипо)мания в отсутствие злоупотребления психоактивными веществами.

Биполярный IV (4.0)

Биполярное расстройство IV типа - это ассоциация депрессивных эпизодов с ранее существовавшим гипертимным темпераментом (рисунок 6-18). Пациенты с гипертимией часто являются жизнерадостными, оптимистичными, высокопроизводительными, успешными личностями со стабильным темпераментом в течение многих лет, а затем внезапно впадают в тяжелую депрессию. В таких случаях может быть полезно проявлять бдительность в отношении необходимости большего, чем монотерапия антидепрессантами, если пациент не реагирует на такое лечение, или если у пациента развивается быстрая цикличность, или гипоманиакальные, или смешанные состояния в ответ на антидепрессанты. Несмотря на отсутствие формального биполярного расстройства, такие пациенты могут лучше всего реагировать на стабилизаторы настроения.

Рисунок 6-18. Биполярное расстройство IV степени. Биполярное расстройство IV степени наблюдается у лиц с длительным и стабильным гипертимным темпераментом, в который вторгается серьезный депрессивный эпизод. Лица с гипертимным темпераментом, которых лечат от депрессивных эпизодов, могут подвергаться повышенному риску цикличности настроения, вызванной антидепрессантами, и вместо этого могут лучше реагировать на стабилизаторы настроения.

Биполярное расстройство V (5.0)

Биполярное расстройство V - это депрессия со смешанной гипоманией (рисунок 6-19). Формальные диагностические критерии смешанных состояний требуют полного выражения как депрессии, так и мании одновременно, но в реальном мире у многих пациентов с депрессией могут быть дополнительные симптомы, которые квалифицируются только как гипомания или субсиндромальная гипомания, или даже всего лишь несколько маниакальных симптомов или только легкие маниакальные симптомы. Депрессия, одновременная с полной гипоманией, представлена на рисунке 6-1 и рисунке 6-5 и требует лечения, стабилизирующего настроение, а не монотерапии антидепрессантами. Обсуждается вопрос о том, должна ли существовать отдельная диагностическая категория для депрессии с подпороговой гипоманией; некоторые эксперты полагают, что до половины пациентов с большой депрессией также имеют пожизненный анамнез субсиндромальной гипомании, и что у этих пациентов гораздо больше шансов прогрессировать до официального диагноза биполярного расстройства. Пациенты с депрессией и подпороговой гипоманией, как правило, имеют худший исход, больше эпизодов плохого настроения, больше нарушений в работе, чаще имеют члена семьи с манией или другим биполярным расстройством и имеют раннее начало депрессии. При депрессии с субсиндромальной гипоманией может быть важнее подчеркнуть гиперактивность, а не просто повышение настроения, и продолжительность всего 2 дня в отличие от 4 дней, требуемых в большинстве диагностических систем для гипомании. Вопрос о том, можно ли лечить этих пациентов монотерапией антидепрессантами без провоцирования мании или вместо этого требуются средства с потенциально более выраженными побочными эффектами, такие как стабилизаторы настроения, литий и / или атипичные нейролептики, все еще находится в стадии расследования.

Рисунок 6-19. Биполярное расстройство V. Биполярное расстройство V определяется как основные депрессивные эпизоды с гипоманиакальными симптомами, возникающими во время основного депрессивного эпизода, но без присутствия отдельных гипоманиакальных эпизодов. Поскольку симптомы не соответствуют полным критериям мании, у этих пациентов не будет считаться полноценный смешанный эпизод, но, тем не менее, они проявляют смешанную картину и могут потребовать лечения, стабилизирующего настроение, в отличие от монотерапии антидепрессантами.

Состояния, связанные с депрессией, смешанной с субсиндромальной гипоманией, включают другие состояния настроения, при которых не достигнуты полные диагностические критерии, начиная от полных смешанных состояний (как диагностические критерии полной мании [M], так и диагностические критерии полной депрессии [D]) до депрессии с гипоманией или только несколькими гипоманиакальными симптомами (mD), как уже обсуждалось. Кроме того, другие комбинации мании и депрессии варьируются от полной мании с несколькими депрессивными симптомами (МД, иногда также называемая “дисфорической” манией) до субсиндромальных, но нестабильных состояний, характеризующихся некоторыми симптомами как мании, так и депрессии, но не диагностируемых ни тем, ни другим (мд) (Таблица 6-1). Все эти состояния отличаются от униполярной депрессии и относятся к биполярному спектру; они могут потребовать лечения теми же препаратами, которые используются для лечения биполярного расстройства I или II типа, с соответствующей осторожностью при монотерапии антидепрессантами. Только потому, что пациент находится в депрессии, это не означает, что ему или ей следует начинать лечение с антидепрессантов. Пациенты со смешанными состояниями депрессии и мании могут быть особенно уязвимы к индукции активации, возбуждения, быстрой цикличности, дисфории, гипомании, маниакальности или суицидальности при лечении антидепрессантами, особенно без сопутствующего применения стабилизаторов настроения или атипичных нейролептиков.

Таблица 6-1 Смешанные состояния мании и депрессии

Описание

Обозначение

Комментарий

DSM-IV смешанный

Доктор медицинских наук

Полные диагностические критерии как для мании, так и для депрессии

Депрессия с гипоманией

Доктор медицинских наук

Биполярное расстройство В

Депрессия с некоторыми маниакальными симптомами

Доктор медицинских наук

Биполярный НОС

Мания с некоторыми депрессивными симптомами

Доктор медицинских наук

Дисфорическая мания

Субсиндромальная мания и субсиндромальная депрессия

доктор медицинских наук

Продром или предсимптоматическое состояние неполной ремиссии

Биполярное расстройство VI (6.0)

Наконец, биполярное расстройство ВИ (рисунок 6-20) представляет собой биполярность в условиях деменции, когда ее можно ошибочно отнести к поведенческим симптомам деменции, а не распознавать и лечить как сопутствующее состояние настроения с помощью стабилизаторов настроения и даже атипичных нейролептиков.

Рисунок 6-20. Биполярное расстройство ВИ. Другой подкатегорией в пределах биполярного спектра может быть “биполярность в условиях деменции”, называемая биполярным расстройством ВИ. Нестабильность настроения здесь начинается в позднем возрасте, за которой следуют нарушение внимания, раздражительность, снижение влечения и нарушение сна. Первоначально может показаться, что расстройство связано с деменцией или считается униполярной депрессией, но оно, вероятно, усугубляется антидепрессантами и может реагировать на стабилизаторы настроения.

В рамках биполярного спектра можно описать еще много подтипов расстройств настроения. Важная вещь, которую следует вынести из этого обсуждения, заключается в том, что не у всех пациентов с депрессией имеется серьезное депрессивное расстройство, требующее лечения монотерапией антидепрессантами, и что в биполярном спектре существует множество состояний расстройства настроения, помимо биполярных расстройств I и II типа.

Можно ли отличить однополярную депрессию от биполярной депрессии?

Одним из важных достижений в области расстройств настроения в последние годы фактически является признание того, что многие пациенты, которые когда-то считались страдающими серьезным депрессивным расстройством, на самом деле имеют форму биполярного расстройства, особенно биполярное расстройство II типа или одно из состояний в пределах биполярного спектра (рисунок 6-21). Поскольку пациенты с симптоматическим биполярным расстройством проводят гораздо больше времени в депрессивном состоянии, а не в маниакальном, гипоманиакальном или смешанном состоянии, это означает, что многим пациентам с депрессией в прошлом ошибочно ставили диагноз однополярной большой депрессии и лечили монотерапией антидепрессантами вместо того, чтобы диагностировать расстройство биполярного спектра, и лечили сначала литием, противосудорожными стабилизаторами настроения и / или атипичными нейролептиками, прежде чем добавлять антидепрессант, если антидепрессант вообще используется.

Рисунок 6-21. Распространенность расстройств настроения. В последние годы произошел сдвиг парадигмы в плане распознавания и диагностики пациентов с расстройствами настроения. То есть многие пациенты, которых когда-то считали страдающими серьезным депрессивным расстройством (старая парадигма, слева), теперь признаны страдающими биполярным расстройством II типа или другой формой биполярного заболевания в пределах биполярного спектра (меняющаяся парадигма, справа).

До половины пациентов, которых когда-то считали страдающими униполярной депрессией, теперь считаются страдающими расстройством биполярного спектра (рисунок 6-21), и хотя они не обязательно являются хорошими кандидатами для монотерапии антидепрессантами, часто именно такое лечение они получают, когда биполярная природа их состояния не распознается. Лечение антидепрессантами пациентов с нераспознанным биполярным расстройством может не только усиливать цикличность настроения, смешанные состояния и переход к гипомании и маниакальности, как упоминалось выше, но также может способствовать увеличению суицидальности у молодых пациентов, получающих антидепрессанты, т. е. детей и взрослых моложе 25 лет.

Таким образом, становится важным определить, страдает ли пациент с депрессией расстройством биполярного спектра или однополярным основным депрессивным расстройством. Как это можно сделать? В действительности пациенты с однополярной или биполярной депрессией часто имеют идентичные текущие симптомы, поэтому получение профиля текущей симптоматики, очевидно, недостаточно для отличия однополярной депрессии от биполярной. Частично ответом может быть постановка двух вопросов, приведенных в таблице 6-2, а именно: “Кто твой папа?” и “Где твоя мама?”

Таблица 6-2 Это униполярная или биполярная депрессия? Вопросы к заданию

Кто твой папа?

Какова ваша семейная история:

· расстройство настроения?

· психиатрические госпитализации?

· самоубийство?

· кто-нибудь принимал литий, стабилизаторы настроения, нейролептики, антидепрессанты?

· кто-нибудь получал ЭСТ?

Это могут быть признаки расстройства униполярного или биполярного спектра у родственников.

Где твоя мама?

Мне нужно получить дополнительную информацию о вас от кого-то из ваших близких, например, от вашей матери или супруга.

Пациентам может особенно не хватать понимания своих маниакальных симптомов и они занижают их.

“Кто твой папа?” может означать “какова история твоей семьи?”, поскольку родственник первой степени с расстройством биполярного спектра может дать четкий намек на то, что у пациента также расстройство биполярного спектра, а не униполярная депрессия. “Где твоя мама?” может означать “Мне нужно узнать дополнительную историю болезни у кого-то еще из твоих близких”, поскольку пациенты склонны занижать информацию о своих маниакальных симптомах, а проницательность и наблюдения стороннего информатора, такого как мать или супруг (а), могут описать историю болезни, сильно отличающуюся от той, которую сообщает пациент, и, таким образом, помочь установить диагноз биполярного спектра, который сами пациенты не воспринимают или отрицают. Некоторые признаки, но недостаточные для достоверности диагностики, могут даже исходить из текущих симптомов, указывающих на депрессию биполярного спектра, такие как более продолжительный сон, переедание, сопутствующая тревога, двигательная заторможенность, лабильность настроения, психотические симптомы или мысли о самоубийстве (рисунок 6-22). Намеки на то, что депрессия может относиться к биполярному спектру, также могут исходить из течения нелеченной болезни, предшествовавшей текущим симптомам, таких как ранний возраст начала, высокая частота депрессивных симптомов, большая доля времени, проведенного больным, и резкое ослабление или появление симптомов. Предшествующей реакцией на антидепрессанты, которая предполагает биполярную депрессию, могут быть множественные отказы от антидепрессантов, быстрое выздоровление и активирующие побочные эффекты, такие как бессонница, возбуждение и тревога. Хотя ни один из этих признаков не может с уверенностью отличить биполярную депрессию от униполярной депрессии, смысл в том, чтобы быть бдительным к возможности того, что то, что выглядит как униполярная депрессия, на самом деле может быть депрессией биполярного спектра при более тщательном исследовании и при мониторинге реакции на лечение.

Рисунок 6-22. Симптомы биполярной депрессии. Хотя все симптомы серьезного депрессивного эпизода могут проявляться как при униполярной, так и при биполярной депрессии, некоторые симптомы могут проявляться чаще при биполярной, чем при униполярной депрессии, предоставляя намеки, если не диагностическую достоверность, на то, что у пациента расстройство биполярного спектра. Эти симптомы включают увеличение времени сна, переедание, сопутствующую тревогу, психомоторную заторможенность, лабильность настроения во время эпизодов, психотические симптомы и мысли о самоубийстве.

Прогрессируют ли расстройства настроения?

Один из основных вопросов, оставшихся без ответа о естественной истории депрессивных заболеваний, заключается в том, являются ли они прогрессирующими (рисунки 6-23 и 6-24). Некоторые наблюдатели полагают, что в психиатрических клиниках растет число пациентов с заболеваниями биполярного спектра, а не с однополярными заболеваниями, особенно по сравнению с тем, что было несколько десятилетий назад. Является ли это просто результатом изменения диагностических критериев, или униполярная депрессия прогрессирует до биполярной депрессии (рисунок 6-23)? Следствием этого вопроса является то, приводит ли хроническое и широко распространенное недолечение униполярной депрессии, позволяющее сохраняться остаточным симптомам и возникать рецидивам, сначала к более быстрому повторению эпизодов большой депрессии, затем к плохому восстановлению между эпизодами, затем к прогрессированию до состояния биполярного спектра и, наконец, к резистентности к лечению (Рисунок 6-23). Многие устойчивые к лечению расстройства настроения в психиатрической практике имеют элементы расстройства биполярного спектра, которые можно идентифицировать, и многим из этих пациентов требуется лечение не только антидепрессантами, но и стабилизаторами настроения и атипичными нейролептиками вместо антидепрессантов. У пациентов, у которых уже диагностировано биполярное расстройство, существует аналогичная обеспокоенность тем, что расстройство может прогрессировать, особенно без адекватного лечения. Таким образом, отдельные маниакальные и депрессивные эпизоды могут прогрессировать до смешанных и дисфорических эпизодов и, наконец, до быстрой цикличности, нестабильности и резистентности к лечению (рисунок 6-24). Есть надежда, что распознавание и лечение как униполярной, так и биполярной депрессии, при которых все симптомы проходят в течение длительных периодов времени, может предотвратить прогрессирование в более сложные состояния. Это не доказано, но в настоящее время является основной гипотезой в данной области. Тем временем практикующие врачи должны решить, совершать ли им “грехи упущения” и быть консервативными при постановке диагноза расстройства биполярного спектра и допускать ошибки в сторону недостаточного лечения расстройств настроения или “грехи совершения” и гипердиагностировать и чрезмерно лечить симптомы в надежде, что это предотвратит прогрессирование заболевания.

Рисунок 6-23. Прогрессирует ли основное депрессивное расстройство? В настоящее время вопрос без ответа заключается в том, являются ли расстройства настроения прогрессирующими. Приводит ли недостаточное лечение униполярной депрессии, при которой сохраняются остаточные симптомы и возникают рецидивы, к прогрессирующему ухудшению состояния, такому как более частые рецидивы и плохое восстановление между эпизодами? И может ли это в конечном итоге привести к состоянию биполярного спектра и, наконец, к резистентности к лечению?

Рисунок 6-24. Прогрессирует ли биполярное расстройство? Существует некоторое опасение, что недостаточное лечение отдельных маниакальных и депрессивных эпизодов может прогрессировать до смешанных и дисфорических эпизодов и, в конечном счете, к быстрому циклированию и резистентности к лечению.

Эндогенная опиоидная система состоит из различных опиоидных нейропептидов, включая β-эндорфин, динорфины, энкефалины и ноцицептин /орфанин FQ, а также четырех ассоциированных рецепторов, связанных с G-белком. Они включают три классических опиоидных рецептора: μ-опиоидный рецептор [MOR], κ-опиоидный рецептор [KOR] и δ-опиоидный рецептор [DOR], а также неопиоидный рецептор ноцицептина/орфанина FQ [NOP], кодируемый генами Oprm1, Oprd1, Oprk1 и Oprl1 соответственно. β-эндорфин является основным эндогенным лигандом для MOR, однако он также обладает агонистической активностью в DOR и KOR. Динорфины представляют собой эндогенные пептиды, которые в основном действуют на KORs, хотя имеют некоторое сродство к MOR и DOR. Met- и Leu-энкефалины являются эндогенными лигандами для DOR, но также проявляют частичную агонистическую активность при MOR. Наконец, ноцицептин/орфанин FQ (N/OFQ) является эндогенным лигандом для рецептора NOP. Опиоидная система у людей играет центральную роль в обработке боли и регулирует другие разнообразные аспекты физиологии, включая дыхательные, желудочно-кишечные, эндокринные и иммунные функции. Важно отметить, что эта система также регулирует реакции на стресс и модулирует аспекты человеческого настроения, вознаграждения и благополучия. Эндогенные опиоидные пептиды и связанные с ними рецепторы экспрессируются в высоких концентрациях в лимбических и KORтикальных областях мозга, вовлеченных в регуляцию поведенческих функций, включая эмоции, настроение, мотивацию и обработку вознаграждения, которые характерно изменены при MDD. Все больше данных указывает на то, что опиоидная система непосредственно участвует в модуляции этих функций, следовательно, может представлять ценную цель для изучения в исследованиях БДР и разработке лекарств.

3. Доклинические данные указывают на роль опиоидной системы при депрессии

Здесь мы обобщаем данные исследований на животных, включая данные исследований с использованием генетических (нокаут рецепторов) и фармакологических подходов, которые выявили ассоциации опиоидов с процессами и поведением, связанными с депрессией, и продемонстрировали эффекты опиоидергических препаратов на моделях депрессии у грызунов. Важно признать, что это всего лишь "модели"; трудно быть уверенным в состоянии человека, которое имитируется ненормальным поведением в конкретной модели, и трансляционная достоверность многих из этих моделей была поставлена под. Таким образом, хотя работа с животными показала многообещающие результаты в отношении воздействия на опиоидную систему при депрессии, следует помнить о присущих ей ограничениях, чтобы избежать чрезмерного толкования.

3.1. MOR

Модели мышей с нокаутом опиоидных рецепторов помогли углубить наше понимание процессов вознаграждения и изменений состояния настроения, имеющих отношение к расстройствам настроения и зависимости. Исследования мышей с нокаутом MOR (Oprm1-/-) указывают на важную роль MORs в опосредовании вознаграждающих свойств опиоидных и неопиоидных препаратов, а также в обработке естественных вознаграждений. На моделях с нокаутированными мышами было высказано предположение, что MORs также играют ключевую роль в модуляции социального поведения. В контексте естественной обработки вознаграждения мыши с нокаутом MOR демонстрируют как сниженную активность в ожидании еды, так и сниженную мотивацию к приему пищи). Что касается социального поведения, мыши с нокаутом MOR демонстрируют пониженное поведение привязанности , пониженный интерес к сверстникам, без предпочтения социально полезной среды и пониженное социальное взаимодействие, предполагая, что нейротрансмиссия MOR фундаментально вовлечена в регуляцию социальной гедонистической способности. Поскольку нарушения в области обработки вознаграждения, мотивации и социального функционирования характерно связаны с БДР, из этого следует, что препараты, которые активируют систему MOR, могут обладать свойствами антидепрессанта. Это представление было поддержано в парадигме выученной беспомощности у грызунов (LH) (модель с поведенческими фенотипами, аналогичными депрессивным симптомам, где введение морфина, прототипического агониста MOR, обратило вспять дефицит побега, вызванный предварительной обработкой от шока. Введение морфина грызунам также снижало неподвижность в тесте на подвеску хвоста (TST) и тесте принудительного плавания (FST). Кроме того, эффекты морфина при FST были заблокированы предварительной обработкой антагонистом MOR налоксоном . Хотя FST (и TST) является полезным высокопроизводительным прогностическим скринингом для антидепрессантов, нет доказательств того, что неподвижность при FST приводит к "модели" депрессии на животных, и результаты этих тестов не следует переоценивать. Также было показано, что другие агонисты MOR устраняют дефицит выхода в парадигме ЛГ у крыс (леворфанол, метадон и трамадол) и уменьшают неподвижность в TST у мышей (кодеин; леворфанол; метадон; трамадол) Наконец, бупренорфин (частичный агонист MOR и антагонист KOR) уменьшает неподвижность в FST у крыс и мышей через 24 часа после введения. Важно отметить, что в исследовании Falcon et al. (2015), антагонист KOR норбиналторфимин (nor-BNI) также вызывал сходные эффекты при FST в течение 24 часов, но морфин был неэффективен, что позволяет предположить, что потенциальный антидепрессантный эффект бупренорфина может быть более тесно связан с его антагонизмом к KOR, а не с эффектами агониста MOR.

3.2. DOR

Исследование на мышах с нокаутом DOR (Oprd1–/–) показало, что мыши с дефицитом DOR проявляют анксиогенное и про-депрессивное поведение, подчеркивая потенциальную роль DOR в регуляции состояний настроения. DORs также, по-видимому, играет роль в обработке вознаг раждения, отличную от MORs. В отличие от мутантов с нокаутом MOR, мыши с нокаутом DOR демонстрируют интактное подкрепление морфином, интактное вознаграждение, индуцированное каннабиноидами, и повышенное самостоятельное введение этанола. В этом исследовании, поскольку потребления этанола было достаточно, чтобы обратить вспять врожденные повышенные тревожноподобные реакции у этого штамма, была выдвинута гипотеза, что повышенное потребление этанола может быть вызвано влиянием DORs на тревожноподобное поведение.Поддерживая потенциальную роль эндогенной системы DOR при депрессии, введение энкефалинов снижало неподвижность в FST и обращало вспять дефицит выхода в парадигме LH у грызунов. Кроме того, ингибитор энкефалиназы RB101 также обращал вспять дефицит выхода в и сниженная неподвижность в FST у грызунов, которые были заблокированы налтриндолом (селективный антагонист DOR). Впоследствии был разработан ряд селективных агонистов DOR, демонстрирующих многообещающие эффекты у грызунов, снижающих неподвижность при FST ослабляющих гиперэмоциональные реакции, обнаруживаемые у крыс, подвергшихся обонятельной бульбэктомии эта модель грызунов демонстрирует поведенческие отклонения, которые могут имитировать тревогу, агрессию и раздражительность, наблюдаемые при депрессии). Однако некоторые из этих агонистов DOR вызывают судороги, что потенциально ограничивает клиническое применение. Совсем недавно были разработаны селективные агонисты DOR, которые демонстрируют активность в моделях скрининга антидепрессантов на грызунах с помощью TST и FST и не вызывают судорог, что может сделать эти соединения-кандидаты на основе антидепрессантов на основе DOR предпочтительными.

3.3. KOR

Система динорфин-KOR была вовлечена в качестве эндогенной системы противодействия вознаграждению. В отличие от эффектов активации MOR и DOR, было показано, что агонисты KOR вызывают про-депрессивные, ангедонию, дисфорические и аверсивноподобные поведенческие эффекты на моделях грызунов. В то время как мыши с нокаутом KOR демонстрировали неизменное тревожное и депрессивноподобное поведение мыши с нарушением гена, кодирующего динорфин, не демонстрировали увеличения неподвижности после воздействия повторного FST, предполагая, что воздействие хронического стресса может активировать систему KOR для получения депрессивноподобных эффектов. Выводы о том, что активация KOR приводила к поведению, наводящему на мысль об усилении дисфории, ангедонии и депрессии у грызунов, привели к оценке антагонистов KOR в доклинических моделях депрессии. Антагонисты KOR последовательно демонстрировали положительные эффекты у не подверженных стрессу грызунов в модели скрининга на антидепрессанты FST.

Антагонисты KOR были дополнительно оценены на антидепрессивный потенциал в соответствии с парадигмами воздействия хронического стресса, которые имеют большее трансляционное применение, чем эксперименты на животных, не подверженных стрессу. В исследованиях на грызунах с использованием стресса от социального поражения предварительное лечение антагонистами KOR предотвращало поведение, связанное со стрессом, после воздействия социального поражения. Аналогичным образом, антагонист KOR и частичный агонист MOR бупренорфин значительно устраняли дефицит социального взаимодействия, вызванный хроническим стрессом социального поражения, после ежедневного приема в течение 7 дней. В другом исследовании лечение бупренорфином нормализовало снижение предпочтения сахарозы (снижение предпочтения сахарозы широко считается показателем ангедонии у грызунов) после 3 недель непредсказуемого хронического легкого стресса (UCMS). Аналогичным образом было показано, что селективный антагонист KOR (JNJ-67953964) устраняет вызванный стрессом дефицит, вызванный UCMS, в тесте предпочтения сахарозы. Одним из потенциальных преимуществ селективных антагонистов KOR является то, что они могут не вызывать ответственности за злоупотребление, как показали исследования на грызунах, показывающие, что они не вызывают острого вознаграждения или отвращения в парадигме предпочтения условного места. Хотя было показано, что бупренорфин увеличивает предпочтение места у мышей, этот эффект был заблокирован налтрексоном, предполагая, что это связано со свойствами частичного агониста MOR бупренорфина.

Несмотря на распространенное мнение в этой области о том, что агонисты KOR неизменно вызывают депрессивное поведение на животных моделях, в некоторых исследованиях сообщается о противоположных результатах после введения агониста KOR сальвинорина А. Действительно, введение сальвинорина А приводило к снижению неподвижности в FST и TST у грызунов и увеличению процента входов и времени, проведенного с распростертыми объятиями в лабиринте "приподнятый плюс" (тест на предполагаемые анксиолитические соединения) у грызунов. Кроме того, сальвинорин А полностью подавлял предпочтение сахарозы после UCMS (показатель ангедонии). Утверждалось, что сальвинорин А является атипичным агонистом KOR со сложным фармакологическим профилем, влияющим на дофаминергическую, глутаматергическую и каннабиноидную системы, и его следует рассматривать как потенциальное средство для лечения депрессии.

3.4. Рецептор NOP

Рецептор NOP экспрессируется в широко распространенных областях центральной нервной системы у грызунов, нечеловеческих приматов и людей, в различных областях: гиппокамп, миндалину, таламус и ядро спинного мозга, которые все связаны с расстройствами настроения. N / OFQ модулирует ряд процессов, включая боль, функции обучения и памяти, а также пути, связанные со стрессом, депрессией и тревогой. Кроме того, появляется все больше доказательств взаимодействия N / OFQ, рецептора NOP и классических опиоидных рецепторов (MOR, DOR и KOR), которые могут модулировать их функцию. Доклинические исследования продемонстрировали, что мыши с нокаутом NOP-рецептора демонстрируют сокращение времени неподвижности в FST, и введение селективных антагонистов NOP-рецептора также уменьшает время неподвижности в этом. Дополнительная работа показала, что хроническое лечение селективным антагонистом рецепторов NOP (UFP-101) у грызунов, подвергшихся воздействию UCMS, восстанавливало потребление сахарозы у животных, подвергшихся стрессу, восстанавливало изменения уровня моноаминов, вызванные стрессом, и устраняло повышение уровня KORтикостерона в сыворотке крови. Эти поведенческие и биохимические эффекты имитировали эффекты эталонного антидепрессанта имипрамина. В совокупности доклинические данные подтверждают гипотезу о том, что блокада передачи сигналов NOP-рецепторов может быть еще одной инновационной стратегией в разработке новых антидепрессантов

4. Исследования экспериментальной медицины подтверждают роль опиоидной системы при депрессии

Хотя доклинические данные выявили ассоциации опиоидов с ключевыми процессами, связанными с депрессией, и положительные эффекты опиоидергических препаратов на моделях депрессии у грызунов, всегда необходимо соблюдать осторожность при обобщении результатов, полученных на моделях грызунов, на людях. Особое значение для изучения опиоидной системы имеет то, что, хотя опиоидные рецепторы имеют сходную схему распределения, у людей относительно больше связывания KOR и относительно меньше DOR по сравнению с грызунами. Кроме того, существуют потенциальные видовые различия в отношении эффектов лигандов KOR и MOR нижестоящие сигнальные пути. Поэтому эксперименты, проводимые на людях, необходимы, чтобы помочь перевести доклинические результаты и лучше понять, как опиоидная система может регулировать эмоции, настроение и социальное поведение, имеющие отношение к потенциальной роли опиоидов при депрессии и ее лечении.

4.1. MOR

4.1.1. Эмоциональная обработка

Распределение MORs может быть количественно определено in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием MOR-селективного радиоактивного индикатора [11C]‐карфентанила. Исследования ПЭТ показывают, что распределение MORs в мозге человека в значительной степени совпадает с областями мозга и цепямиучаствующими в эмоциональной обработке и регуляции. Исследования ПЭТ, включающие экспериментальные парадигмы, также использовались для изучения эндогенной опиоидной нейротрансмиссии во время эмоциональной обработки, с увеличением и уменьшением показателя потенциала связывания [11C]-карфентанила, снижением и увеличением показателя нейротрансмиссии, опосредованной MOR, соответственно. В одном таком ПЭТ-исследовании с участием четырнадцати здоровых женщин-добровольцев самоиндукция длительного состояния грусти была связана со значительным снижением MOR-опосредованной нейротрансмиссии в передней поясной извилине (rACC), области, участвующей в регуляции настроения, когнитивном контроле и эмоциональной обработке. Кроме того, снижение нейротрансмиссии MOR в rACC значительно KORрелировало с увеличением оценок негативного воздействия во время состояния грусти. Последующее ПЭТ-исследование также выявило снижение нейротрансмиссии MOR, локализованной в rACC, во время длительного состояния грусти у здоровых женщин контрольной группы (n = 14), что MOR коррелировало с показателями негативного аффекта во время состояния грусти. И наоборот, у сопоставимых пациентов с диагнозом БДР; то же состояние грусти было связано с увеличением MOR-опосредованной нейротрансмиссии в левой нижней височной коре, что коррелировало с оценками негативного влияния во время состояния грусти. Пациенты с БДР, которые не реагировали на лечение СИОЗС, продемонстрировали увеличение нейротрансмиссии rACC MOR во время индукции грусти, в то время как лица, ответившие на лечение, продемонстрировали снижение нейротрансмиссии MOR в этой области, аналогично здоровому контролю. Прямые сравнения между пациентами с БДР и контрольной группой в нейтральном состоянии показали значительно более низкий потенциал связывания MOR в таламусе , подтверждая гипотезу о сверхактивации (или, альтернативно, понижающей регуляции) этих рецепторов при БДР. Однако, поскольку в этом исследовании использовалась парадигма смещения радиоактивного индикатора, интерпретация таких базовых различий является сложной задачей. Тем не менее, в подтверждение предварительных выводов Kennedy et al., недавнее крупномасштабное ретроспективное перекрестное исследование (объединенные данные, n = 135) продемонстрировало, что субклинические депрессивные и тревожные симптомы были последовательно связаны с более низкой доступностью MOR в корковых и подкорковых областях, включая миндалину, островок, гиппокамп, вентральное полосатое тело, орбитофронтальную и поясную кору. Взятые вместе, эти исследования подчеркивают потенциальную роль нарушения регуляции доступности MOR в изменении настроения и в патофизиологии депрессии.

4.1.2. Социальное поведение

Дополнительная ПЭТ-работа изучила участие системы MOR в регулировании социального неприятия и принятия у здоровых и депрессивных субъектов. Важно отметить, что стрессоры, связанные с отвержением, являются прогностическими БДР факторами), дисфункциональная эмоциональная обработка в ответ на отвержение может способствовать депрессии, а снижение удовольствия, которое люди с БДР испытывают от социальных взаимодействий (социальная ангедония), также может увековечивать депрессию. Поскольку социальное отвержение и физическая боль имеют общие нервные пути теория “социальной боли” предполагает, что реакции на социальное отвержение могут регулироваться системой MOR аналогично физической боли. Хсу и коллеги впервые проверили эту гипотезу на здоровых добровольцах (n = 18), изучив доступность MOR у ПЭТ во время задания социальной обратной связи с условиями социального неприятия и принятия. Социальное неприятие привело к значительному снижению [11Связывание C]-карфентанила, интерпретируемое как “активация MOR”, в областях, участвующих в эмоциональной регуляции, включая вентральное полосатое тело, миндалину и таламус; картина, аналогичная той, что наблюдается при физической боли. Кроме того, большая устойчивость признака была связана с активацией MOR в миндалине, периакведуктальной серой и субгенуальной передней поясной извилине (sgACC) во время отторжения, что указывает на защитную или адаптивную роль активации MOR в этих областях. В последующем ПЭТ-исследовании с использованием той же задачи во время отказа пациенты с БДР (n = 17) показали снижение активации MOR в прилежащем ядре, миндалине и средней линии таламуса и более медленное эмоциональное восстановление по сравнению со здоровыми контрольными группами (n = 18).Во время принятия только здоровые контрольные группы демонстрировали увеличение стремления к социальному взаимодействию, и это положительно коррелировало с активацией MOR в прилежащем ядре, первичном участке, опосредующем поведение вознаграждения. У пациентов с БДР повышенное связывание [11C] карфентанила в прилежащем ядре (что указывает на снижение нейротрансмиссии MOR) наблюдалось во время состояния принятия. Эти исследования предполагают, что аномальная функция MOR при БДР может как способствовать дисфункциональной эмоциональной обработке негативных социальных взаимодействий, так и уменьшать полезные аспекты позитивных социальных взаимодействий.

В нескольких исследованиях изучалось влияние генетических вариаций MOR на социальное поведение и симптомы депрессии с акцентом на однонуклеотидный полиморфизм (SNP) A118G в гене MOR (OPRM1), где статус аллеля G был связан с потерей функции рецептора. Результаты показывают, что носители минорного аллеля G демонстрируют более выраженные нейронные реакции на социальное неприятие в областях, вовлеченных в обработку социальной боли (задняя передняя поясная извилина и передний островок), с большей вероятностью проявляют замкнутое поведение в ответ на социальное неприятие, и демонстрируют снижение связывания MOR в областях мозга, вовлеченных в аффективную регуляцию (субгенуальная, ростральная и дорсальная передняя поясная извилина коры головного мозга, ядро прилежащие кости и таламус). Кроме того, в крупном лонгитюдном когортном исследовании при рождении (n = 420) носители аллеля G страдали более тяжелой депрессией и в два раза чаще соответствовали критериям БДР после переживания серьезного жизненного события, вызванного отказом, по сравнению с гомозиготами A / A, которые испытывали аналогичные стрессоры. Хотя эти исследования предполагают, что носители аллеля G могут быть особенно чувствительны к социальному отвержению и уязвимы к депрессивным симптомам, потенциально опосредованным снижением экспрессии / активности MOR, анализы с одним SNP дают высокие показатели ложноположительных результатов и не учитывают полигенную архитектуру психических расстройств, и поэтому их следует интерпретировать осторожно.

4.1.3. Эффекты плацебо

Накапливаются данные, демонстрирующие, что эндогенная опиоидная система, активируемая позитивными индивидуальными ожиданиями и поддерживаемая последующим обучением кондиционированию и вознаграждению, может вызывать "внутренне опосредованные" изменения физиологических эффектов (эффект плацебо), приводящие к ощущению обезболивания и улучшению эмоционального состояния. В то время как более ранние фармакологические и нейровизуализационные работы были сосредоточены на освещении роли опиоидной системы в обезболивании плацебо, совсем недавно опиоидная система также была вовлечена в формирование эффектов антидепрессанта плацебо.

В ходе 2-недельного однократного слепого перекрестного РКИ двух идентичных пероральных плацебо (описанных как обладающие активным или неактивным быстродействующим антидепрессантоподобным эффектом) с последующим 10-недельным лечением антидепрессантами открытой формы 35 пациентов с БДР, не получавших лекарств, получали ПЭТ [11С]-карфентанил после каждой 1-недельной неактивной и активной пероральной терапии плацебо. Во время ПЭТ-сканирования, но только после активного состояния плацебо, участникам вводили внутривенно физиологический раствор с инструкциями, что соединение может быть связано с активацией систем мозга, участвующих в улучшении настроения. Более высокое исходное связывание MOR в прилежащем ядре было связано с лучшим ответом во время лечения антидепрессантами с открытой маркировкой, а уменьшение симптомов депрессии после 1 недели активного лечения плацебо (по сравнению с неактивным) было связано с индуцированной плацебо нейротрансмиссией MOR в сети областей, вовлеченных в эмоции, регуляцию стресса и патофизиологию БДР (sgACC, прилежащее ядро, таламус и миндалина). Кроме ого, индуцированное плацебо высвобождение эндогенных опиоидов в этих регионах было связано с лучшим ответом на лечение, предсказывая 43% различий в улучшении симптомов в конце исследования антидепрессантов. В последующей работе использовался эксперимент с острым антидепрессантом-плацебо, включающий внутривенное введение “быстродействующего антидепрессанта” (манипуляция ожиданием) и пробную имитацию МРТ “нейрофидбэк”, предположительно выявившую улучшение настроения (условное подкрепление) у 20 пациентов. Инфузионные сигналы вызывали более высокие ожидания улучшения настроения, и как инфузионный сигнал, так и фиктивная нейрофидбэк вызывали зарегистрированное улучшение настроения. Ожидание и манипулирование усилением эффектов антидепрессантов плацебо привело к увеличению BOLD-ответов в латеральном PFC (vlPFC и dlPFC), а индуцированное плацебо повышение уровней β-эндорфина в плазме было связано с более высокими ожиданиями и оценками настроения. Недавно Пекина и коллеги использовали модифицированную версию этой парадигмы фМРТ у 20 пациентов с БДР, не получавших лекарств, в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, в котором сравнивалась однократная пероральная доза налтрексона 50 мг с соответствующим плацебо непосредственно перед выполнением задания. На поведенческом уровне налтрексон частично устранял влияние ожидания и подкрепления на оценки ожидания и настроения (т. е. эффекты антидепрессанта-плацебо). На нервном уровне налтрексон блокировал реакции, вызванные подкреплением, в правой центральной орбитофронтальной коре (ОФК) области мозга, изобилующей MOR, которая, по-видимому, играет решающую роль в передаче сигналов об ожидаемом результате для руководства поведением. В совокупности эти результаты свидетельствуют о роли мю-опиоидной центральной модуляции ОФК в эффектах антидепрессанта плацебо, основанных на ассоциациях подкрепления и вознаграждения. Предположительные выводы заключаются в том, что антагонисты MOR могут применяться для снижения эффекта плацебо в клинических испытаниях антидепрессантов или что модуляция mu-опиоидной системы может быть целью для увеличения ожидаемого эффекта антидепрессантов и клинического ответа.

4.2. DOR и KOR

Несмотря на данные доклинической работы, связывающие передачу сигналов DOR и KOR с симптомами, подобными депрессии, по сравнению с MOR, системы DOR и KOR остаются относительно недостаточно изученными у людей с расстройствами настроения.

Доступен селективный антагонист DOR [11С] -метил-налтриндол, и с помощью этого ПЭТ-индикатора было исследовано распределение DOR у здоровых людей, Было обнаружено, что связывание [11C]-метилналтриндола является самым высоким в областях неоKORтекса (островковой, теменной, лобной, поясной и затылочной), хвостатом ядре и путамене, с промежуточным связыванием в миндалине. Хотя локализация DOR в некоторых из этих регионов может соответствовать роли в регуляции настроения, это предположение, и еще предстоит провести исследования с применением [11С]-метилналтриндола (или других селективных антагонистов DOR) для изучения распределения / плотности DOR у пациентов с депрессией.

Несколько радиолигандов KOR доступны для использования у людей, хотя большая часть ПЭТ-работ по количественному определению KOR проводилась в контрольной группе здоровых людей. Одно пилотное ПЭТ-исследование с использованием селективного агониста KOR radiotracer [11C]- GR103545, который сравнивал объем распределения (VT) индикатора, который оценивался на региональном уровне как показатель доступности KOR у 13 здоровых добровольцев и 10 участников с текущим БДР. В этом исследовании не было различий в [11C]- GR103545 VT в четырех априорных областях интереса (прилежащее ядро, миндалина, гиппокамп и рафные ядра) также не было каких-либо существенных взаимосвязей между [11С]- GR103545 VT и показатели жизненного стресса или тяжести депрессии. Однако ограничения этого исследования включают небольшой размер выборки, низкое специфическое связывание, медленную кинетику [11C]- GR103545 и низкая надежность [11C] при повторном тестировании- GR103545 VT (Miller et al., 2018). Совсем недавно было обнаружено, что новый селективный агонист KOR [11C]-EKAP демонстрирует более быструю тканевую кинетику, чем [11C]- GR103545 требует меньшего минимального времени сканирования и обеспечивает отличную воспроизводимость региональных VT при повторном тестировании, что делает его лучшим индикатором для визуализации и количественной оценки KOR у люде). Работа с ПЭТ с использованием [11C]-EKAP radiotracer исследовала влияние социального статуса на систему KOR у здоровых участников и обнаружила, что более низкий социальный статус был связан с повышением уровня KOR в областях вознаграждения / отвращения миндалины, передней поясной извилины (ACC), хвостатой, лобной коры, гиппокампа, бледного тела, путамена и вентрального полосатого тела. Поскольку более низкий социальный статус рассматривается как социально-экономический стрессор, авторы предполагают, что система KOR может выступать в качестве медиатора негативных последствий социальных стрессоров у людей, которые могут иметь последствия для депрессии и других психических расстройств. Необходима дальнейшая работа с селективными радиоактивными индикаторами KOR в более крупных клинических выборках населения, чтобы улучшить наше понимание системы KOR при депрессии.

4.3. Рецептор NOP

Дополнительные данные о людях подтверждают роль системы рецепторов N / OFQ – NOP при депрессии: в исследованиях сообщалось о повышенных уровнях N / OFQ в плазме крови у пациентов с послеродовой депрессией и повышенных уровнях у пациентов с биполярным депрессивным расстройством, которые положительно коррелировали с уровнем симптомов депрессии . Были разработаны селективные радиолиганды для визуализации NOP-рецепторов мозга с помощью ПЭТ, включая 11C-NOP-1A и 18F-MK-0911. 11C-NOP-1A ПЭТ продемонстрировали региональное распределение в мозге здорового человека с корковыми и подкорковыми структурами, такими как хвостатая кость и таламус, имеющими более высокое поглощение однако еще предстоит провести исследования по применению 11C-NOP-1A для изучения плотности рецепторов NOP у пациентов с депрессией. Тем не менее, индикатор 11C-NOP-1A оказался полезным для оценки зависимости между занятостью рецепторов NOP, дозой и концентрацией антагониста NOP LY2940094 в плазме крови, помогая определить подходящую стратегию дозирования (40 мг / сут) для достижения стабильно высокой занятости рецепторов NOP, подходящей для тестирования клинической эффективности.

Исследования экспериментальной медицины показали, что пациенты с депрессией с большей вероятностью интерпретируют эмоциональные сигналы, такие как выражения лица, как негативные (или менее позитивные) по сравнению со здоровыми людьми, и было высказано предположение, что антидепрессанты могут работать, устраняя негативные предубеждения у пациентов с депрессией до изменения настроения. В 8-недельном исследовании proof-of-concept пациенты с БДР были рандомизированы для получения LY2940094 в дозе 40 мг по сравнению с плацебо. Было обнаружено, что LY2940094 был связан с большей точностью идентификации положительных лиц по сравнению с плацебо на 1-й неделе (7-й день) в задаче распознавания выражения лица (FERT), что согласуется с эффектами, наблюдаемыми при применении известных антидепрессантов. Кроме того, точность распознавания счастливых выражений лица коррелировала с возможным ответом на лечение антагонистом рецептора NOP, но не на лечение плацебо, измеренное по шкале оценки депрессии Гамильтона 7 недель спустя. В целом, это первые данные о людях, свидетельствующие о том, что блокада передачи сигналов NOP-рецепторов может представлять собой многообещающую стратегию лечения БДР