1.Per aspera ad astra

Знаете, если уж мы решили уделить внимание карисопродолу, то давайте затронем и второго героя индийского эпоса о таблетках.

Катадалон, Кат, Флупиртин, Флуп, ну и конечно же NZT – в честь этих таблеточек называют конференции, про них пишут репорты максимально всратого образца или гениальности слога, а оценки их эффективности лежат где-то между “из-за нее я вынес все что только можно из дома” до “они исправили мою жизнь и указали что я делаю не так”.

И знаете, это даже не художественный прием, это буквально так.

А иногда вот так.

А еще творение Asta Medica (ака Baxter International Inc) действительно уникально не только по своим эффектам, но еще и по механизму.

им и будет посвящена эта статейка, поскольку про трип.репорты вы наверняка читали много раз и без меня.

2.Капелька истории

Вообще флупиртин был разработан задолго до открытия его основной мишени Kv7 (KCNQ) каналов, типичная история для фармакологии, когда злые гении-химики придумывают соединение, а о том через какие механизмы оно действует, мы узнаем постфактум через 40 лет.

Ну так вот, в поисках нового анальгетика в 1960–1970-х годах стратегия испытаний дедушки нашей ASTы значительно отличалась от тех, которые обычно использовались в последние десятилетия XX века. Согласно доминирующим в то время принципам , процедуры скрининга в основном основывалась на исследованиях in vivo уже известных скелетов с заменой нескольких радикалов на что-то интересное. Принцип классный - он подарил нам всё то множество нейролептиков и антидепрессантов той эпохи, этот период даже назвали "золотым веком фармакологии".

Но у него были и минусы, всё-таки профиль конечного вещества обычно имел сходства со своим исходником, и открыть что-то принципиально новое выходило не так уж часто (впрочем и такое случалось не раз).

Целью исследований во Франкфурте же было найти новые анальгетики центрального действия с механизмами действия отличными от опиатов и НПВС, задача действительно амбициозная и на неё ушло несколько десятилетий.

В конечном итоге наши бравые ученные вышли на них - флупиртин и Ретигабин

Ученные быстро поняли, что открыли что-то уникальное, но что конкретно - о, на этот вопрос ушло еще десятилетие.

Соединение вышло на рынок в 1984 без полного понимания что это за чудо и как оно работает, но работы безусловно продолжались.
Быстро исключив связь с опиоидами и простагландинами, ведущие научные сотрудники запустили brainstorm, результатом которого и стала разгадка тайны флупиртина.

За бокалом изысканного французского красного вина в Монте-Карло (прекрасное место для научных дискуссий, а не только для быстрых гонок) ведущие проекта поделились с друг-другом наблюдением, что у пациентов, которые в течение нескольких месяцев лечились флупиртином, было слегка снижено артериальное давление, и это наблюдение привлекло внимание к клонидину, который, как уже было известно, также обладает легким анальгетическим эффектом.

Пропуская десятилетия исследовательского хаоса, именно это наблюдение и исследования нижележащих эффектов от α2 рецепторов и раскрыли нам основную мишень флупиртина - KCNQ (Kv7) каналы.

Правда изначально взгляд пал на GIRK, но то уже детали :)

3.Что это за зверь и как же работает флупиртин.

Kv7 каналы, наверное, не слишком известная вам мишень, всё-таки научпоп сосредоточен вокруг всеми любимых медиаторов типа дофамина, серотонина и т.д. Между тем, активация D2 рецепторов, или других метаботропных, не порождает «общение» нейронов или их «замолкание», нейроны общаются на языке «электричества». Именно передача ионов через мембраны порождает все те физиологические эффекты работы нашего мозга. Условный D2 рецептор в конечном итоге даст сигнал как раз ионным каналам через внутриклеточные передатчики, а уже он – активирует/инактивирует нейрон.

Потенциалзависимые калиевые (K+) каналы Kv7 – фундаментальные ионные каналы в нашем мозгу (тип 2 и 3 в частности). Они довольно широко экспрессируются, а мутации в генах, которые их кодируют, вызывают или эпилепсии, или аритмии, которые часто не совместимы с жизнью.

Нет, серьезно, они играют доминирующую роль в контроле возбудимости нейронов (как минимум, так считают чуваки с кафедры клеточной и интегративной физиологии в Техасе).

Очень сильно упрощая, эти каналы действуют как «тормоз» в отношении гипервозбудимых состояний в центральной и периферической нервной системе. То есть это такой сигнал “стоп”, но работающий тоньше, чем вам известные GABA-A каналы. Активация этих каналов повышает уровень «возбудимости», который нужен для прохода сигнала дальше, и именно взаимодействие с этими рецепторами (флупиртин выступает «открывателем» этих каналов) дает всю ту гамму эффектов, которую вы можете получить от этого препарата.

Так вот.

Анальгезия, диссоциация седация и наоборот "растормаживание" от флупиртина - следствие активации этих каналов.

1) Болевая сигнализация - наш прекрасный тормоз ,открывая K+ канал, приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя, что видимо и уменьшает ноц. сигнал = эффективный обезбол.

2)Диссоциация - открытие этих каналов, в некоторой степени ингибирует NMDA рецепторы, например на википедии флупиртин вообще называют НМДА антагонистом, что конечно не так, но тут он выступает с сигналингом в (-) т.ч не удивительно, что многие юзеры считают что это такой аптечный дис, действительно определенные пересечения есть и это любопытно.

3)растомаживающие эффекты и зависимость

флупиртин вызывает зависимость и положительные гедонистические реакции как минимум у некоторых юзеров (ну иначе зачем же его жрать), напротив наивные ученные думают, что его можно использовать для лечения зависимостей, Нет, я не спорю, они приводят довольно убедительную связь между десенсом рецепторов и снижением флупиртиновых токов, но у самого этого препарата есть потенциал злоупотребления, тут похожая с кетамином история.
Они даже регистрируют снижение c-Fos в nucleus accumbens, но.... знаете, их бы познакомить с Алегом :)

Подробнее можете почитать вот тут

4)депрессия.

Препараты с схожим механизмом действия - потенциальные антидепрессанты. Создана довольно изящная модель и получены неплохие результаты АД эффектов флупиртин-лайк компаундов, они описаны в той же статье.

упрощая, сводится все к модуляции Dэргических и серт нейронов в родовых областях без обратных захватов и прочих рецепторных стимуляций.

ну, вторая фаза такая вторая фаза, будем посмотреть, может что-то через лет 20 и одобрят :).

4.NZT и моча халка.

Почему это соединение считают NZT - понятие не имею, юзерам кажется, будто оно повышает креативность или не дай б-г интеллект, что не прослеживается ни в одной работе, ну правда.
Это именно что форс и мем комьюнити, что я безусловно одобряю, с каждым годом придумывают десятки новых соединений влияющих схоже с флупиртином на наш мозг, а сама легенда кажется от года к году умирает в научных кругах.

Связано это видимо с не очень оптимальным профилем безопасности соединения для печени.
Уж насколько препарат действительно гепатотоксичный - сложно сказать, например в Европе все еще продают агомелатин с мягко говоря с профилем не сильно лучше.

Но факт есть факт - системное использование флупиртина = риск для вашей печени. Я нашел вот такой забавный кейс репорт с 1г флупиртина в попытке суицида.

А что касается механизма - он у препарата действительно классный.

1.Введение.

Говоря о моноаминах, мы обсуждаем базис молекулярного устройства мозга. Роль всем вам известных молекул, наверное, одна из центральных (наряду с глутаматом, ГАМК и пептидами). Между тем, такая сложная система, как наш мозг, не могла бы существовать без очень тонкой настройки регуляции серотонина дофамина и норадреналина. Ведь это же очень важный вопрос: какие механизмы лежат в основе такой филигранной регулировки, что 30 тысяч нейронов (как в случае с ядрами шва) задают вектор действия для миллиардов?

В нашем мозге есть молекулы, о которых редко говорят (серьёзно, вы даже не представляете, как трудно найти хоть какие-то изображения по теме), но которые играют важную роль в том, как мы чувствуем и думаем. Эти молекулы, известные как следовые амины, действуют как скрытые дирижёры, управляя сложными процессами, влияющими на наше настроение, мотивацию и поведение.

В этой статье мы поговорим о том, что это за чудеса, как они работают и почему они так важны для понимания нашего мозга.

4o

2. Немного истории.

Она правда довольно забавная и иллюстрирует то как работает наука.

Дело в том, что открытие рецепторов следовых аминов и старт изучения самих аминов разделяет где-то 2 века, серьезно, мы узнали об рецепторе TAAR1 (Trace amine-associated receptor, главный герой нашей эпопеи) в 2001 году, между тем всеми нами любимый амфетамин изобрели в 1887, это был заход в молекулярные механизмы регуляции аминов за 100 лет до открытия этих самых механизмов, в общем феномен парацетамола, но который человечество таки разгадало.

Правда еще раньше человечество открыло PEA.

"Гормон любви" был получен в ходе работы в лаборатории Марсели Ненки в конце 1870-х годов, направленной на лучшее понимание бактериальных процессов гниения и брожения разнообразных белков, такая вот любовь.

Кстати эти изыскания вспомнили аж через 130 лет в рамках изучения оси "кишечная микрофлора-мозг" и вы можете найти лулзовые полу-шуточные линки на работу 19 века например тут

С течением времени параллельно открыли тирамин и октопамин и где-то к 60x годам появилась идея свести всех этих ребят под один термин "следовые амины".

Сам термин , по-видимому, был придуман в начале 1970-х годов Аланом Боултоном и его коллегами для того, чтобы отличить группу эндогенных моноаминов позвоночных от их более распространенных близких структурных родственников, нейротрансмиттеров катехоламинов.

Кликуха "следовые" была дана, чтобы подчеркнуть низкие концентрации в эндогенных тканях (<10 нг/г; 100 нМ) на уровнях, которые по крайней мере в 100 раз ниже, чем у соответствующих нейротрансмиттеров.

И тут на лицо явный антропоцентризм, если бы вы разговаривали с расой разумных муравьев, они бы не поняли таких изысков вашей классификации, у насекомых октопамин это вообще-то адрено-дофамино-like трансмиттер, концентрация которого очень даже велика.

А вот у этого чуда Platynereis dumerilii полноценными нейротрансмиттером выступает еще и тирамин, как впрочем и у многих других беспозвоночных, ну да ладно.

как я и говорил к 60-70x эти молекулы объединили в общую группу не очень понимая зачем они вообще нужны,+- рассматривались как промежуточные метаболиты для клиренса, в то время правда об дофамине было +- аналогичное представление, в общем золотой век фармакологии перекрывался с темными веками молекулярной биологии.

Картина изменилась в 2001 году, когда две группы ученных мужей параллельно открыли его, TAAR1.

Ребята занимались самой скучной задачей в мире, а именно пытались открыть новые серотониновые рецепторы. Бубнеж о которых никогда бы не вышел за пределы 2,5 работ (попробуйте вспомнить роль 5-HT-1F или 5-HT-1E рецепторов), но они открыли молекулярную мишень амфетамина!

За последние 20 лет мы выяснили ещё кучу-кучу разных интересных штуковин, связанных с этой системой, открыли множество схожих рецепторов (последний обозначенный TAAR носит число ближе к 200-300 внутри 28 семейств. Благо у нас их всего 6, и это приколы рыб и прочих жабопентинов по искажению белков в лавкрафтианском русле). Я не шучу, например, у модельной рыбки данио рерио их 112.

Заканчивая вводную часть просто отмечу что TAAR1 и следовые амины это банально модно, посмотрите на число публикаций по теме, такое чувство что наука в 20 веке просто игнорировала гигантский кусок регуляции клеток и уже -ЦНС, благо наверстываем.

3.Роль в организме.

Как я и говорил, у человека имеется 6 TAAR-like рецепторов и чуть меньше десятка эндогенных лигандов к ним (причём только к первому типу, по большей части). В дополнение к TAAR1 у человека экспрессируются пять функциональных изоформ TAAR, в которых присутствуют отдельные варианты TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9.

Об TAAR2-9 упомянем в конце, дело в том, что они больше связаны с такими скучными вещами, как метаболизм, обоняние и т.д. Нас, конечно, в первую очередь интересует TAAR1, рецептор, который играет ключевую роль в системах вознаграждения и регуляции уровней моноаминов.

Функцию TAAR1 и её лигандов можно описать одной ёмкой фразой — модуляция моноаминовых систем.

Грубое сравнение, но если ваши дофамины и серотонины — это системы модуляции ионных каналов (помянем HT-3), своеобразная надстройка (есть животные, которые живут и без всей этой кучи метаботропных аминовых рецепторов, например гребневики), на очень примитивном каркасе, который лет 40 назад описывали как баланс возбуждения и торможения, то система TAAR1 — это надстройка на надстройке, вспоминается мем.

Это именно еще одна да сколько блять можно петля обратной связи, собственно это проще всего показать на примере модельного ФЭА и дофаминовой трансмиссии, мы кстати говорили об этом в моей старенькой статье про амфетамин и то как он работает, картинка должна быть узнаваемой.

P.S - Дальше будет унылая молекулярная биология, если вам это не интересно или оч сложно, скипайте до пункта 4

главные герои этого театрального представления.
1)TAAR1- клеточный рецептор лигандами для которого выступают следовые амины.
2)PEA/TYR-лиганды для вышеуказанного рецептора.
3)OCT2- переносчик органических катионов, недооцененный герой, междумембранный белок который таскает следовые амины (тирамин между пресинаптическим нейроном и щелью), об этих ребятах вы наверное еще услышите в ближайшие десятилетия,но статья не о них.
4)VMAT2, везикулярный транспортер моноаминов 2, см ст. про амфетамины
5)D2 рецепторы - вы их знаете.
6)MAO/COMT/AADC - ферменты которые регулируют кол-во аминов.

На примере гетерокомплекса D2/TAAR1 как раз видна вот эта самая "модуляция", на самом деле конечно разные следовые амины и разные гетеродимеры оказывают разные эффекты в разных клетках и про это прям пишут отдельные работы, ну, в общих чертах.

На схеме очень четко видно как следовые амины глушат ферменты синтеза моноаминов, тем самым "ингибируют дофамин"

на основе вот этого частного механизма их предлагают использовать как антипсихотики, октопамин, триптамины схожем образом могут действовать в других моноаминовых системах усиливая роль пресинаптических ауторецепторов. Параллельно например действуя на выпрямляющие K+ каналы о чем я писал в статье про амфетамины.

Напротив можно встретить и положительную TAAR1 модуляцию, как например в гетерокомплексе с D3 рецепторами,увы картинок я не нашел, taar1/D3 видимо влияет на переносчики дофамина и действует в первую очередь как косвенный ингибитор транспортеров, что положительно влияет на концентрацию дофамина в синапсе.

Говоря о постсинапсе.

• тут они выступают:
  В качестве модуляторов физико-химического состояния фосфолипидного бислоя нейронов (об этом любят писать в старых работах), поскольку все следовые амины в некоторой степени липофильны, и это от части сближает их например с каннабидиолом.
• Путем прямого взаимодействия с постсинаптическими g рецепторами.
  возвращаясь к нашему модельному дофамину, на постсинапсе таар1 противодействует нормальным нижележащим эффектам Д2R, нашел вот такую схемку
  
  

Самое занимательное, они вероятно выступают связующими молекулами всех 3 моноаминов, мы и так знаем, что серотонин может влиять на дофамин и напротив через вставочные нейроны и т.д, тут же это прямые молекулярные мостики, когда уровни следовых аминов выступают системой перекрестного сигналинга между казалось бы разными рецепторами через их гетеродимеры.

Ладно, мне кажется началась молекулярная душниловка, если вам это правда интересно, прочтите вот эту работу, тут же всё-таки относительно научпоп-контент.

В общем слово модуляция правда очень точно описывает их роль в организме, они могут как усиливать трансмиссию, так и ослаблять её, модифицируют нижележащие каскады и делают их более селективными (можно увидеть на первой схеме выше с предпочтением между Gi и B arest) и предлагаю пока остановиться на этом.

4 Про таблетки.

всю эту радость конечно же можно использовать в фармакологии, ТААР1 агонисты обладают антипсихотическим и антидепрессивными эффектами, например в разработке находится вот такой занятный агент

очевидный плюс таких агентов в том, что они вероятно не будут вызывать почти никакого влияния на эту вашу причину тряски т.к таар1 рецептор имеет иную карту экспрессии чем родные д2 рецепторы.

антагонисты или обратные агонисты напротив возможно можно будет использовать как относительно мягкие психостимуляторы, они точно вызывают увеличение активации нейронов в VTA, их правда известно всего 2 штуки

в общем лиганды рецептора следовых аминов могут сыграть в этом десятилетии интересную роль

5. а что с другими TAAR1?

подсемейства TAAR2–TAAR9 у млекопитающих по большей части отвечают за обоняние, TAAR играют роль в обнаружении социально значимых запахов из различных экологических источников, в частности, исходящих от мочи или микробного метаболизма разлагающейся плоти, что приводит к индукции врожденных поведенческих реакций.

Когда мышка ахуевает от запаха кадаверина (вещество с запахом трупа), это как раз ТААР история, очень быстренько пробежимся по ним т.к тут всё-таки есть что сказать.

Рецептор, ассоциированный со следовым амином 3

есть у человека, наиболее знаковый агонист это изоамиламин

Нормальные мыши от него ахуевают (реакция отвращения),у человека атавизм и ненужнота.

Рецептор, ассоциированный со следовым амином 5

лиганд - триметиламин, с запахом сгнившей селедки.

Видимо это единственный ТААР рецептор кроме первого который экспрессируется в ЦНС и играет там схожую роль c упором в серотониновой системе, этому вопросу посвящено несколько работ c кноком TAAR5, антагонисты мы увы и ах еще не нашли достаточно сильные, а вот кнок этих рецепторов вызывает схожие с СИОЗС поведенческие реакции, в общем ждем успехов химиков на этом поприще

5. Рецепторы, ассоциированные с следовыми аминами 2,6, 8 и 9

Было показано, что неизвестные компоненты плотоядной и могут активировать крысиные TAAR7f, TAAR8c и TAAR9, Видимо важны для того чтоб мышки поняли что рядом хищник, у человека тоже есть и участвуют в некоторых метаболических эффектах по контролю глюкозы

6.Заключение

Следовые амины и связанные с ними рецепторы TAAR представляют собой до конца не изученный пласт молекулярной биологии, который существенно влияет на функционирование нашего мозга и поведения. Это действительно во многом дирижёры для моноаминов, они играют критическую роль в регуляции моноаминовых систем и очень обидно что более чем 80 лет их игнорили.

"Люди привыкли называть его «гормоном счастья и удовольствия». И с этим трудно спорить. Этот нейромедиатор вырабатывается мозгом, когда человек ощущает удовлетворение. Когда человек чувствует что-то приятное, например, вкус любимой еды, запах духов, слышит желанные слова или получает радостные новости, в его мозг выбрасывается дофамин.Чтобы ещё раз испытать удовлетворение, человек стремится повторить действие, которое до этого привело к выбросу дофамина. При недостатке дофамина в организме у человека может повышаться тревожность,возникать ангедония,человек может стать необщительным или скрытным. Может появиться бессонница, а настроение стать переменчивым.

Примерно вот такое описание дофамина вы можете встретить в научно-популярной литературе и это понятно, мы очень хотим упрощать любой материал до максимально допустимого уровня, но когда к примеру физики пытаются объяснять квант.мех на бытовых примерах, очевидно что суть изучаемого вопроса теряется.
Вот что-то такое и происходит с моноаминами в их научпоперской трактовке, почему-то больше всего досталось дофамину и серотонину, ну да ладно.

В общем эта статья это краткая адаптация работ Кента Берриджа "Pleasure systems in the brain", поговорим о том почему:

1.Дофамин вообще никак не связан с удовольствием.
2.Как тогда работают психостимуляторы.
3.Зачем он вообще тогда нужен нам, этот ваш дофамин.

1. Истоки заблуждений.

Дофамин был впервые идентифицирован как нейротрансмиттер в 1958 году шведским фармакологом Арвидом Карлссоном, который за это открытие получил Нобелевскую премию в 2000 году. Карлссон и его коллеги показали, что дофамин играет ключевую роль в двигательной функции, что привело к пониманию его роли в болезни Паркинсона.

В 1960-х годах исследования раскрыли участие дофамина в системах вознаграждения и удовольствия в мозге, связав его с мотивацией и главное удовольствием, с этого периода у нас началось шествие мезолимбического дофамина как основного нейрокоррелята гедонизма.

В целом складывалась довольно ясная картинка, которая к 80х годам была оформлена примерно вот в такую форму Роем Уайзом: "дофаминовые связи в лимбической системе представляют собой синаптическую станцию ... где сенсорные сигналы преобразуются в гедонические сообщения, которые мы воспринимаем как удовольствие, эйфорию или приятные чувства”.

Особенно сильно эта теория подкреплялась опытами с прямой стимуляцией, когда животным (да и людям) имплантировали в "дофаминовые" зоны электроды и давали возможность стимулировать эти зоны самим, животные гигантское количество времени уделяли самостимуляции этих зон, что интерпретировалось ученными как гедонистическое поведение.

Но сейчас эта гипотеза пожалуй терпит свой кризис, так вышецитированный Уайз в середине нулевых написал “Я больше не верю, что количество испытываемого удовольствия пропорционально количеству дофамина, циркулирующего в мозге” а совсем недавно пришел к выводу, что “дофамин не является необходимым коррелятом удовольствия”

2.Критика дофаминовой теории удовольствия

Снижение популярности гипотезы дофаминового удовольствия связано с рядом проблем, возникших за последние два десятилетия.

1.Ангедония
Первая проблема, конкретно относящаяся к вариантам ангедонии, которые предполагали потерю удовольствия из-за нарушения в функционирования дофаминовых систем (снижения уровня дофамина или снижения правильной работы рецепторов, не важно), тут бы не мешало напрячься /bиохакерам которые кричат "У меня недостаток ДоФаМиНа".

Существуют довольно серьезные доказательства того, что потеря дофамина, в конце концов, не обязательно снижает удовольствие. Например, у крыс даже почти полное разрушение нигростриальных и мезолимбических дофаминовых нейронов примерно до 0.3-1% нормального уровня ( в результате обширных поражений нейротоксином 6-гидроксидопамина) оставляет мимические реакции "симпатии" к сладкому полностью нетронутыми. Аналогично человеческим оценкам субъективного удовольствия, пациенты с болезнью Паркинсона, у которых наблюдается значительное снижение уровня дофамина из-за их заболевания, все еще дают нормальные гедонистические оценки симпатии к сенсорному удовольствию от сладкого вкуса.

Действительно ли другие типы клинической "ангедонии" соответствуют своему ярлыку отсутствия удовольствия, например, при депрессии или шизофрении? тщательное изучение показало, что многие пациенты с такими состояниями могут быть "ангедонизированы" не больше, чем пациенты с болезнью Паркинсона, они способны испытывать удовольствие так же как любой другой человек. Тут конечно любой читатель у которого была (как ему кажется) "ангедония" закидает меня тухлыми овощами, но я раскрою этот тейк ближе к концу.

2.Стимуляция

И наоборот, стимуляция дофамином ненадежно вызывает удовольствие. Повышение уровня дофамина в NAc не в состоянии усилить "симпатию" к какому-то стимулу, вы не получите больше субъективного "удовольствия" даже если повысить вам дофамин на 2000% в этой зоне, хотя другой показатель действительно улетит в небеса (но об этом позже).
Это было протестировано в довольно сложном опыте, когда мышкам на уровне генома выкручивали дофамин в небеса, объективные реакции "удовольствия" у них не менялись.
Еще более яркий пример это L-DOPA у людей, cкачки уровня дофамина в мозге не повышают субъективные оценки удовольствия у пользователей этого препарата, из более приземленных, но с чем вы возможно знакомы, я могу вспомнить такие препараты как:Тезофензин, Модафинил, Бупропион, Медифоксамин и прочие. Эти препараты довольно значимо влияют на уровни дофамина, первый так вообще ингибирует 80% транспортеров в человеческом мозге, но почти никто не описывает их действие как "эйфоричное".
Стоит заметить что даже сторонники дофаминовых теорий удовольствия сейчас признают, что тонический уровень дофамина не кодирует чувство чего-то приятного, риторика /bиохакеров в этом контексте просто абсурдна даже для их идеологических друзей.

Самое забавное в этом контексте связано с такими действиями как: азартные игры, шопинг, порнография, Интернет-зависимость, хобби, наркотики вызывающих привыкание, или чрезмерный прием лекарств. Интенсивность скачков дофамина в NAc не коррелирует с моментами когда человек получает "удовольствие" от этих действий, корреляция там иная, Об этом дальше.

3.Стимуляторы

Еще одна загадка заключалась в том, что если дофамин не вызывает сенсорного удовольствия, почему препараты, стимулирующие выработку дофамина, такие как кокаин или метамфетамин, так приятны?
И тут я хочу представить вам вклад россии в мировое понимание конфликта
wanting component of reward и liking component - Alpha-PVP.

А вот так его описывают средние юзеры

При этом люди склонны к очень импульсивному повторному употреблению alpha-
PVP, даже если субъективно никакого удовольствия от неё они уже не испытывают. Так приятны ли стимуляторы? Другие скорее да.

Психологическое объяснение может заключаться в том, что по крайней мере часть эйфории от кокаина или амфетамина возникает из-за "желающего’ компонента вознаграждения. Повышенное воздействие, вызванное стимуляцией дофамином (посредством наркоты), может быть в некоторой степени ошибочно принято за само удовольствие. Лекарственное усиление значимости стимулов может сделать других людей, события или поступки в мире более привлекательными и значительно способствовать взаимодействию с ними, что вполне может нести ауру эйфории, даже если и не является по-настоящему гедонистическим. В первую очередь это выражается в повышение чувства собственного значения.

Нейронное объяснение того, почему cтимуляторы приятны, может заключаться в том, что кокаин и амфетамин также стимулируют вторичный набор эндогенных опиоидов и связанные с ними нейробиологические гедонистические механизмы, помимо прямого повышения выброса дофамина. Эти задействованные вторичные механизмы могут более непосредственно вызывать реакции ‘симпатии’ и субъективное удовольствие, но кстати заметно слабее чем от таких препаратов как MDMA или оксикодон. Например, препараты, стимулирующие выработку дофамина, повышают уровень эндогенных сигналов опиоидов и ГАМК в прилежащем ядре, но как мы видим в примере с альфой, это не 100% связь и некоторые люди будут испытывать удивительный парадокс, когда они испытывают "желание" к препарату который им неприятен.
Так за что же отвечает дофамин ?

3.Дофамин - желание и обучение.

Основная альтернативная гипотеза заключается в том, что дофамин действует как обучающий сигнал посредством вычисления ошибки прогнозирования. При чем он кодирует как негативные,так и положительные стимулы. Довольно давно вышла классная работа в которой замеряли уровни дофамина в мозгах мышек-мутантов.
Обычный павловский эксперимент, где мышек просили решать головоломки.Если они решали головоломку правильно, то вокруг загорались зеленые электроды и мышке давали еду, если она решала её неправильно, то загорались красные электроды и мышку били током. Между загоранием лампочек и выдачей награды/наказания была пауза в 5 секунд.
Сильнее всего уровень дофамина колебался у мышек которые много раз проходили этот эксперимент и видели лампочки (при чем не важно, ошиблись они и получат сейчас удар током, или выполнили задачу правильно и получат награду) дофамин участвовал в кодировке обоих стимулов, при чем очевидно что удар током это не слишком приятное следствие, но именно в эти 5 секунд, между загоранием красной лампочки и ударом током, мышка генерировала дофаминовый пик.
Дофамин модулирует нейронное представление субъективной ценности и создает компонент "жажды", но вероятно очень опосредованно влияет на саму эту ценность по факту достижения (она кстати обычно оказывается заметно ниже чем наше представление о ней). Буддисты даже построили на этом феномене свою философию, которую кратко можно свести к отказу от вот таких вот страстей.
Иногда повышение уровня дофамина приводит к более высокому "желанию" без более высокой "симпатии".
вывод к которому приходит автор оригинальной статьи.

Именно этот факт и объясняет почему cуществуют примеры "желания" без "симпатии", вызванные стимуляцией дофамином, например у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших высокие дозы агонистов дофамина, особенно прямых агонистов D2 / D3 рецепторов (привет любители прамика ) или как в случае с альфой. Для внешнего наблюдателя, и, возможно, даже иногда для испытывающего человека, "желание" может быть оценено как положительная награда, включающая нетерпеливое предвкушение. Такой человек, скорее всего, будет сбит с толку непривычным разделением компонентов вознаграждения и может не осознавать, что происходит. Но диссоциированное ‘желание’ - это всего лишь поддельное удовольствие или фиктивное вознаграждение, в котором отсутствует истинный компонент "симпатии".

Чувство истинного гедонистического удовольствия вероятно кодируются в орбитофронтальной коре, а основными медиаторами выступают опиоидные пептиды и эндоканнабиноиды, наше понимание как это происходит мягко говоря частично, но 100% не сводится к мезолимбическому дофамину.

Про депрессию
Люди же, которые считают, что у них "ангедония" часто просто не обладают достаточным компонентом "желания", но вполне могут чисто физически получать удовольствия, их дисфория как раз связана с тем, что они на нейрональном уровне не могут дать себе такой импульс, дабы сделать действие приводящее к понятному приятному результату. Т.ч ИОЗД или агонисты дофаминовых рецепторов не действуют как препараты лечащие "ангедонию", они повышают тонус системы, которая формирует мотивационный компонент к вознаграждению.

В заключительной части поговорим об двух наиболее популярных триптаминах DMT и 5-Meo-DMT (после грибов пожалуй)+ мескалине c серией Doxx.

4.DMT

Хоть N-N Диметилтриптамин (ДМТ) и относительно менее популярный психоделик, он является важной молекулой в психофармакологии, поскольку является архетипом всех индолсодержащих серотонинергических психоделиков. Его структуру можно найти в структуре более известных молекул, таких как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и псилоцибин. В отличие от двух последних соединений, ДМТ распространен повсеместно и вырабатывается самыми разными видами растений и животных.

История

Диметилтриптамин (DMT) был впервые синтезирован в 1931 году Ричардом Мэнсоном. Однако его психоактивные свойства были обнаружены значительно позже, в 1956 году, но по правде говоря эту штуку мы знаем где-то последние 9500 лет.На протяжении тысячелетий различные культуры Южной Америки использовали растения, содержащие DMT, в религиозных и лечебных целях. Например, напиток аяуаска, традиционно используемый шаманами амазонских племен, содержит DMT в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), что позволяет веществу проявить свои психоделические эффекты при пероральном приеме.

В 1960-70-х годах DMT привлек внимание западных исследователей и психонавтов, благодаря своим мощным и кратковременным галлюциногенным эффектам. В последние десятилетия интерес к DMT возрос в связи с исследованиями его потенциального терапевтического применения, особенно в контексте лечения депрессии, тревожных расстройств и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

Химия

Химически DMT это так называемая ОСНОВА серотониновых психоделиков, молекула состоит из индольного кольца, соединенного с этиламином, имеющим две метильные группы. Индольное кольцо придает DMT структуру, схожую с серотонином, нейромедиатором, что позволяет DMT взаимодействовать с серотониновыми рецепторами в мозге,

DMT и шире индолы легко обнаружить с помощью различных реагентов (представлены ниже).
Эрлихов реагент (p-диметиламинобензальдегид в соляной кислоте): При добавлении к DMT дает фиолетовую окраску, специфичную для индольных соединений.
Маркисов реагент (формальдегид и концентрированная серная кислота): DMT дает оранжево-красную окраску.
Мэнделинов реагент (аммоний ванадат и концентрированная серная кислота): DMT дает зеленую окраску.
Мейеров реагент (ртутный хлорид в калий-йодиде): образуется осадок.

Фармакодинамика.

У меня возникли некоторые проблемы с разбором 2 соединений, а именно DMT и 5-Meo-DMT т.к я не в полной мере, ну и видимо не только я (это общенаучная проблема) могу свести у себя в голове фармакодинамику препарата и его субъективные эффекты. О них речь пойдет дальше, но для понимания некоторой проблемы скажем о них тут.
Дело в том что DMT трип очень интенсивный и отличается от других психоделических трипов своим наполнением и эффектами, вы наверняка слышали истории про механические пейзажи, фрактальных эльфов и полетами в другие измерения, эти субъективные эффекты намного меньше выражены у других психоделиков с которыми DMT не имеет какой-то особой разницы в фармакологическом воздействии.

в литературе DMT описывается как довольно чистый агонист серотониновых рецепторов, фармакологические эффекты же выводят из взаимодействия с 5-НТ2А, 5-НТ1А и 5-НТ2С по описанному в прошлых статьях механизму (2А->Ip3->gl токи в 5 слой коры).
Любопытно и то что 2А рецепторы почему-то не десенсибилизируются при введении DMT (вероятно из-за длительности действия) благодаря чему у DMT нет толерантности и его можно вводить с разницей в 5-6 часов хоть ежедневно.
а вот 2С рецептор, хоть и передает похожий нижележащий каскад почему-то десенсибилизируются, видимо связанно с постранс. механизмами модификации самого рецептора.
5-HT1A действует как петля обратной связи, всем известные пре.син рецепторы о которых мы говорили в главе о псилоцибине. ДМТ и Мео-ДМТ настолько активны, что видимо способны практически полностью выключить всю серотониновую трансмиссию в ЦНС, просто заглушив дорсальные ядра шва, агонисты рецептора 5-HT1A обладают анксиолитическими и антидепрессивными свойствами и часть эффектов ДМТ может быть обеспечена не только за счет нейропластичности которая свойственна для всех сер.психоделиков, но и за счет прямого агонизма 1А.

Очевидно по таблице выше, что DMT связывается с и 5-HT1D, 5-HT6 и 5-HT7 рецепторами, но я не обнаружил в литературе какой-то сопроводительной информации об клинических эффектах агонизма этих рецепторов в контексте DMT, известно что 5HT-6 рецепторы усиливают ГАМКэргическое воздействие на нейроны (т.ч дмт в некотором роде может седативить) а 5-HT7 рецепторы действуют в тандеме с 1А и имеют схожую структуру, видимо вовлечены в патогенез депрессии и образуют гетеродимеры. Но правда, не хочу гадать об их роли в конечных эффетках.

Дальше будет информация с меньшим уровнем доверия но стоит сказать и о ней. Вы наверняка знаете об TAAR1 рецепторе, я о нем писал в контексте работы амфетаминов, так вот, его родным лигандом является триптамин.

+- понятно что ДМТ с такой же структурой является лигандом к TAAR1 в концентрации 1 Мкм что конечно очень много, но вот насколько этот механизм важен при рекреации или тестах (где концентрация наномолярная) решительно не понятно.

Вторым спорным механизмом действия DMT является его агонизм к сигма1 рецепторам. Это интересно не столько из-за поведенческих эффектов (хотя они вроде как тоже есть, блокада сигма1 рецепторов, если мы верим дизайну целевых исследований,меняло поведение мышей под DMT),сколько из-за того факта что это один из не многих агонистов сигма1 рецепторов которые вырабатывает наш организм. Ну правда, у нас есть отдельный метаболический путь для синтеза ДМТ в мозгу,а специфический к нему рецептор (нейростероиды по большей части антагонисты) объяснил бы зачем он нам нужен.

Некоторая проблема тут в том, что ксигма1 рецепторам ДМТ активен в 100 слабее чем к 2А рецепторам серотонина,но ученные "придумывают" костыли для объяснения этого казуса (например о неравномерных концентрациях,говоря о везикулярных механизмах переноса ДМТ к рецепторам для создания мкм концентраций).

Вкупе вся эта фармакологическая вакханалия и дает уникальный эффект DMT который практически невозможно спутать с другим психоделиком.

Субъективные эффекты.

Погружение в иной мир

"Как только DMT касается твоего сознания, реальность начинает рассыпаться, словно песчинки сквозь пальцы. В мгновение ока ты уносишься за пределы обычного восприятия, погружаясь в мир, полный невообразимой красоты и загадочности. Время исчезает, а пространство начинает изгибаться, открывая двери в бесконечность." Юзеры DMT часто описывают, что это вещество отличается от других психоделиков тем, что выкидывает вас в другое пространство, психоделия происходит не в вашей комнате или на природе, а буквально в другой вселенной.

Глубокое понимание и озарение

"В какой-то момент на тебя может нахлынуть волна глубокого понимания и осознания. Вся вселенная раскрывается перед тобой, и ты видишь взаимосвязи, о которых раньше даже не задумывался. Это чувство знания и озарения может быть настолько мощным, что оставляет неизгладимый след в твоем сознании, изменяя твой взгляд на мир."DMT видимо вызывает инсайды намного чаще чем другие психоделики.

Трансцендентное единство

"В кульминации путешествия ты можешь ощутить слияние с самой вселенной. Это чувство единства и гармонии, когда исчезают границы между тобой и всем окружающим. Ты становишься частью великого целого, чувствую любовь и принятие, которые невозможно выразить словами. Это опыт, который выходит за пределы обычного понимания и приносит глубокое чувство покоя и умиротворения." мистические переживания от DMT выражены сильнее чем от других психоделиков.

Встреча с сущностями

"На этой волне ты можешь встретить странные, но удивительно дружелюбные сущности. Эти создания, кажется, обладают разумом и осознанием, общаясь с тобой через мысли и образы. Их присутствие может быть ощутимым и реальным, будто ты вступил в контакт с иными формами жизни, населяющими этот мир за гранью видимого." общим мотивом высоких доз DMT является встреча с другими персонами, их иногда называют фрактальными эльфами или просто сущностями, уникальный для DMT эффект.

Соединение и правда стало вехой в психоделическом комьюнити, вокруг него много мифов, а само оно обладает притягивающей загадочностью, в общем штука которую стоит попробовать хоть раз.

5.5-Meo-DMT

Я правда не мог не рассказать вам об этом чудном соединении даже не столько из-за его интереса и уникальной фармакологии, сколько из-за мемности и тотемности для меня т.к это буквально психоделик жаб.
Соединение получило огласку в научных кругах за последние лет 5 из-за уникального фармакологического профиля, о чем будет ниже.

Химия

Химическая структура 5-MeO-DMT основана на триптаминовом скелете и отличается от DMT только метокси группой в 5 положении.

• Триптаминовое ядро: Основу молекулы составляет индольное кольцо, соединенное с аминогруппой через двухуглеродную цепь. Это характерно для всех триптаминов.
• Метокси-группа: 5-MeO-DMT содержит метокси-группу (-OCH₃) на пятой позиции индольного кольца. Эта группа играет ключевую роль в его фармакологических свойствах.
• Диметиламиногруппа: На азоте аминогруппы (N) присутствуют два метильных радикала (-CH₃), что также является характерной чертой для почти всех триптаминов.

История

Это вещество содержится в секреции некоторых жаб, например, Bufo alvarius, и в растениях, таких как Anadenanthera peregrina. Коренные племена использовали секрецию жаб и порошки из растений в ритуальных церемониях и для духовных практик на протяжении веков. Эти ритуалы часто сопровождались глубокими трансцендентными переживаниями, помогая шаманам и участникам церемоний погружаться в мир духов и получать откровения.

В 1936 году канадский химик Х. Л. Хагеман впервые синтезировал 5-MeO-DMT. позднее это соединение привлекло внимание научного сообщества и психонавтов.С 1960-х годов 5-MeO-DMT начал активно исследоваться учеными и экспериментаторами. В это время появились первые отчеты о его мощных психоактивных свойствах, вызывающих глубокие духовные и трансцендентные переживания. в 2021 23 и 24 году вышли работы по использованию мео-дмт в контексте лечения псих болячек,что наверняка в будущем сделает его интересным для продвижения на фарм.рынок.

За последее время вышло где-то 3 работы где соединение тестили для резист. депрессий, результаты неоднозначные.

фармакодинамика

Она у мео-дмт тоже мемная как и все соединение

на схеме видно что 5-meo-DMT проявляет свои эффекты через 2 наших знакомых рецептора, чисто в скользь отмечу что оно имеет еще какое-то сродство с переносчиками (при чем и DAT и NET) и рецепторами 2С и 1D, но тоже крайне неохотно цепляется с ними, лучше посмотрите на разницу в Ki к 5-HT1A и 5-HT2A рецепторов, сила связывания различается в 150 РАЗ что и обуславливает уникальные эффекты.

5мео-DMT в отличии от других психоделиков почти не вызывает визуальных галлюцинаций .Такие эффекты как снижение двигательной активности (считай ступор у крыс и невозможность двигаться у людей), и нарушение осцилляций таламокортикальной коры (нарушение синхронной работы нейронов) это действие сверхсильной активации 5-HT-1A рецепторов в ЦНС.

Это еще более мемно т.к работа 2023 года показала, что именно 1А гиперактив вызывает что-то типа эпилептиформной активности, по сути 5-meo-DMT это способ симулировать у себя эпилепсию через серотониновые рецепторы и большую часть эффектов которые вы получите обусловлены этим (а не довольно посредственным галлюциногенным действием 5-HT-2A).

Субъективные эффекты

Крайне сильные мистические переживания

"Я вдохнул глубоко, и внезапно мир исчез. Секунды растянулись в вечность, а моё сознание стало растворяться, словно капля краски в воде. Весь мой мир стал светом, ослепляющим, бесконечным. Чувство единства с каждым атомом Вселенной охватило меня, и я потерял границы между собой и миром. Времени больше не существовало – было лишь сейчас, это бесконечное, сверкающее теперь.

Моё тело, словно обволоченное эфиром, стало лёгким, почти невесомым. Я чувствовал каждую вибрацию, каждый микроскопический поток энергии, как будто был частью огромного, живого организма. Страх и тревога растворились в этой безмерной, всепоглощающей любви и понимании. Слова, мысли и даже само существование потеряли значение – осталась только чистая сущность бытия, непрерывная и неизмеримая." соединение очень интенсивно и может подарить очень яркий экспириенс, впрочем не всегда он бывает настолько позитивно.

искажение ощущения времени

"Огромная волна небытия накатывает на сознание внезапное ощущение безграничного страха , где каждая клетка тела кричит в ужасе. Внутренний мир, превращается в хаос, искрящийся чем-то странным.Пространство и время теряют свою привычную форму, растворяясь в калейдоскопе образов. Ощущение собственного "я" начинает распадаться, превращаясь в зыбкую тень, мелькающую на краю восприятия. каждый момент кажется вечностью, наполненной болезненным осознанием уязвимости и ничтожности". Хотя трип длиться около 15 минут, субъективно это скорее всего будет ощущаться как часы.

короче штука очень убойная и сильная, если когда-то заведете домашнюю жабу, будьте осторожны, в мире кстати есть около 2 случаев смерти от самого мео-дмт и еще под 20 от вдыхания жабаяда буфо альварис, осторожнее.

6.DOx и Мескалин

У них есть пересечения между собой и они чем-то похожи с другими фенилэтиламинам, DOI стал золотым стандартом исследования психоделиков и рецепторов 5-HT-2A на долгое время, а мескалин по сути стал соединением которое популяризировало психоделию в массы (через книжку Двери Восприятия). К тому же именно с мескалина началась хронологически история психоделиков, этот синтез научного знания и энтеологии заставляет как минимум немного умилиться.

Химическая структура.

Мескалин - является природным психоделическим алкалоидом, основным активным компонентом кактуса пейотль (Lophophora williamsii). Его химическая структура схожа с фенилэтиламином. В его структуре можно выделить бензольное кольцо, три метокси-группы (-OCH3) в положениях 3, 4 и 5, а также боковую цепь, состоящую из этиламина.

DOI - является синтетическим психоделиком, относящимся к классу амфетаминов и фенэтиламинов. Он обладает мощными галлюциногенными свойствами.DOI включает бензольное кольцо с двумя метокси-группами (-OCH3) в положениях 2 и 5, йод в положении 4, а также амфетаминовую боковую цепь, содержащую метильную и аминогруппу.

История

Мескалин- активный психоделический компонент кактуса пейотль (Lophophora williamsii), использовался коренными народами Мексики и Юго-Западных США в ритуальных и религиозных практиках на протяжении тысячелетий. В 1896 году немецкий химик Артур Хеффтер впервые изолировал мескалин из пейотля и подтвердил его психоактивные свойства. Исследования продолжились в 1919 году, когда химик Леопольд Рейнекер уточнил структуру мескалина. В 1950-х годах мескалин привлек внимание западных ученых и психонавтов, став объектом клинических исследований, которые изучали его влияние на сознание и психические расстройств

В мае 1953 года Олдос Хаксли впервые пробует мескалин в дозировке 400 мг и в 1954 году публикует эссе «Двери восприятия», описывающее его эксперимент, книга стала пожалуй самой культовой литературой по психоделии в целом, в дальнейшем же соединение ждала похожая история с другими (запрет в 70 и активное исследование начиная с 10х).

Dox - Первоначально синтезированные в 1960-х годах, эти соединения начали изучаться в контексте их возможного применения в психотерапии и исследовании психики. В частности, химик Александер Шульгин, известный своими исследованиями психоделиков, внёс значительный вклад в популяризацию и описание этих веществ, отметив их сильное влияние на восприятие и сознание.В 1970-х годах многие из этих веществ стали известны в узких научных и психонавтических кругах. Однако, с введением строгих регуляторных мер и ограничений на исследование и использование психоактивных веществ в 1980-х и 1990-х годах их использование пошло на спад, в прочем именно соединения типа DOI стали золотым стандартом реактива для исследования серотониновых рецепторов в ЦНС и психоделии в целом.

Фармакология

Ничего прям уникального в фармакологии мескалина и доксов нет, как и серия 2С-B намного более выражено сродство к 5-HT-2C рецепторам чем к 2А, + проявляет клинически заметное сродство к D1 /2/3 и адрено 1A/ 2A, это придает мескалину явное стимулирующее действие + характерные визуалы (мультяшно-кислотные).

Мескалин в целом намного менее активный и менее селективный чем 2с-B или DOI, средние дозировки высчитываются сотнями мг и что-то особое тут отметить трудно.

DOI - же это соединение активность которого в сотни раз больше, достаточная дабы его можно было разместить на марках.

DOI селективно в высшей степени к 2А и 2С и D1 не связываясь в рекреационных концентрациях с 1 подтипом серотониновых рецепторов или другими адрено/дофаминовыми из-за чего от части и полюбился как исследовательский драгс (ну а еще из-за возможности использовать как радиолиганд в виде йода)

в целом типичная картина для фенилэтиламинов (вы что-то такое видели для 2С-B). Еще у Doxx соединений есть важные соматические эффекты (например DOI не просто сильный противовоспалительный агент, что обусловлено его 2А агонизмом, но еще и сильный ингибитор TNF, что дает возможность разрабатывать экспериментальные лекарства на его основе).

Субъективные эффекты.

Длительность

"Процесс восприятия продолжается и углубляется. Чем дольше длится трип, тем больше я начинаю ощущать, как время замедляется, и каждая секунда тянется бесконечно долго где каждое мгновение наполнено значением." Трип от DOB может длиться до 30 часов, трип от мескалина длиться 10-12 часов, все это множиться на очень высокий уровень физической нагрузки (фенилэтиламины стимулируют и это ощущается), т.ч трипы по настоящему могут вас выматывать.

визуалы

"Сначала окружающий мир начинает проявлять необычную яркость и насыщенность. Цвета становятся ярче, более живыми и насыщенными, словно излучают внутренний свет. Объекты, которые раньше казались статичными, начинают пульсировать и вибрировать, создавая ощущение движения в статичности. Цветовые градиенты становятся более плавными, и даже простые цвета, такие как зелёный или синий, наполняются множеством оттенков, которые переливаются и изменяются". И у мескалина и у добов яркие визуальные эффекты, в этом смысле они похожи на LSD пожалуй даже превосходя её.

Текучесть форм и объектов

"Объекты вокруг меня, будь то предметы мебели, растения или даже стены, начинают изменяться, словно становятся гибкими и текучими. Формы и контуры начинают терять четкость, и я вижу, как они трансформируются в динамичные и волнообразные структуры, которые скользят и изменяются." DOB вызывает очень сильные морфы объектов, изменение реальных объектов и их формы.

Эмпатогенные эффекты

"границы моего собственного "я" начинают размываться, открывая путь к более глубокому пониманию и чувствованию других людей и окружающей среды. Моя способность к эмпатии усиливается, и я начинаю ощущать эмоциональные состояния и чувства окружающих с невероятной ясностью и насыщенностью." многие описывают что под Мескалином они испытывают высокий уровень эмпатии

Эффекты фенилэтиламинов носят наверное больше рекреационное использование, в них редко можно найти мистические инсайды, но они способны подарить вам уникальный визуальный опыт

Заключение.

Ну на этом я думаю завершать мой мини-цикл по психоделикам, вроде рассказал вам все что хотел, + полезно было собрать чисто химические данные в одной статье, надеюсь вам тоже было прикольно читать эту повесть, она заняла у меня прилично времени, но приятно заканчивать что-то такое.

Во второй и третьей части статьи мы углубимся в изучение конкретных психоделических веществ, которые в настоящее время вызывают наибольший интерес у исследователей и пользователей. Мы рассмотрим ЛСД, псилоцибин (грибы), ДМТ и 5-MeO-DMT, соединения серии DOXx, 2C-B и Nbome.

У них много общего но и различного, т.ч я надеюсь будет интересно.

1. ЛСД: уделим немного внимания его структуре, механизму действия и эффектам.
2. Псилоцибин (грибы): Разберем, как это вещество вызывает растворение эго и изменяет восприятие реальности, а также его потенциал в терапевтическом использовании.
3. ДМТ и 5-MeO-DMT: Погрузимся в их интенсивные трансцендентные переживания и исследуем, как эти вещества влияют на зрительные и сенсорные системы мозга, почему ДМТ трипы так выбиваются
4. 2C-x,Doxx,Nbome:разберем фенилэтиламины и их отличительные особенности.

Каждое из этих веществ будет рассмотрено с точки зрения его химической структуры, механизмов действия, субъективных эффектов и потенциального применения в медицине.

1.LSD

ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) является производным лизергиновой кислоты, алкалоида, который находится в спорынье. Структурно, ЛСД представляет собой сложное органическое соединение которое почти во всех своих аспектах уникально.

Химическая структура
состоит из бициклического гексагидроиндольного кольца, сплавленного с бициклической хинолиновой группой (лизергиновая кислота). В углероде 8 хинолина связан N, N-диэтилкарбоксамид. Он дополнительно замещен в углероде 6 метильной группой.Это хиральное соединение с двумя стереоцентрами на R5 и R8. Активная форма ЛСД называется (+)-D-ЛСД, которая имеет абсолютную конфигурацию (5R, 8R). Остальные три стереоизомера не обладают психоактивными свойствами

История.

ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) был впервые синтезирован швейцарским химиком Альбертом Хофманном 16 ноября 1938 года в лабораториях компании Sandoz в Базеле. Хофманн изначально занимался исследованием эрготаминов, производных спорыньи, в поисках медицински полезных соединений. ЛСД был 25-м по счету соединением, поэтому его часто называют ЛСД-25. В течение нескольких лет после синтеза ЛСД оставался незамеченным, пока Хофманн не вернулся к его изучению в 1943 году и случайно не испытал его психоактивные эффекты, поглотив небольшое количество вещества через кожу.
Первый "трип" и последующие исследования 19 апреля 1943 года, известное теперь как "День велосипеда", Хофманн принял ЛСД, по пути домой на велосипеде он испытал мощные галлюцинации и изменения восприятия, которые впоследствии описал в своих записках. Это событие стало отправной точкой для систематического изучения ЛСД. Компания Sandoz начала производство ЛСД под торговым названием Delysid и распространяла его среди психиатров для использования в психотерапии и психиатрических исследованиях.

Сейчас LSD наверное самый популярный психоделический препарат, поговорим об его уникальных чертах.

• Активность - Лсд наверно самый активный из популярных психоделиков. Средняя рекреационная дозировка лежит в пределах 125-250мкг
• Комплексность - соединение не слишком селективно и затрагивает множество медиаторов, в том числе дофаминовые рецепторы.
• Интенсивность и длительность - длительность эффектов ЛСД составляет около 8-14ч, что больше среднего психоделика, но не настолько выматывающе как в случае серии DOxx.

Фармакодинамика и немного кинетики

На схеме выше представлены все основные рецепторы с которыми связывается LSD. Посчитать концентрацию ЛСД в мозге не трудно, достаточно просто знать биодоступность, молярную массу LSD, объем распределения и массу. Возьмем 70кг для наглядности.

1. Доза в кровотоке = 250 мкг × 0,70 (биодоступность LSD) = 175 мкг
2. Объем распределения (Vd) = 0,25 л/кг × 70 кг = 17,5 л
3. Концентрация в плазме (C) = 175 мкг / 17,5 л = 10 мкг/л = 10 нг/мл
4. Концентрация в нМ (C) = (10 нг/мл / 323,43 г/моль) × 10^6 = 30,9 нМ
   

и того средняя концентрация в мозгу среднего юзера 30.9Нм, что +- согласуется с информацией из статей.

Таким образом клинически значимыми мишенями LSD могут выступать в первую очередь серотониновые: 5-HT1A,5-HT1D,5-HT2A,5-HT2C,5HT-6 рецепторы.
Употребление же более чем одной марки вызывает уже активацию дофаминовых D1-D2 рецепторов, из-за этого трип может становится намного более непредсказуемый и напоминать в некоторых аспектах делирий от психостимуляторов.
Хотя некоторую роль дофаминовые пути могут играть и при стандартных (170-250мкг) рекреационных дозах,сродство к адрено и доф.рецепторам придает LSD намного более стимулирующий характер чем это например наблюдается у триптаминов и его эффекты не такие чистые.

Для своей основной мишени 5HT-2A LSD является частичным агонистом с предпочтительной активностью к (PLC), психоделические эффекты происходят в первую очередь из-за них и из-за вторичного "притока" глутамата к пирамидальным нейронам в коре головного мозга.

субъективные эффекты

Субъективные эффекты ЛСД крайне разнообразны и превосходят по своему количеству другие психоделики, некоторые связывают это с широтой фармакологического воздействия, дальше я буду пересказывать отдельные трипрепорты и сообщения с форумов, дабы попытаться передать вам эффекты соединения.

"Визуальные Галлюцинации и Цветные Откровения"

Один из участников делится: "Мир вокруг меня вспыхнул живыми красками, будто я оказался в сердце радуги. Стены дышали, а узоры на обоях танцевали передо мной в вальсе. Каждый цвет был настолько ярким, что казался живым, имеющим собственную душу."
Эта поразительная способность ЛСД усиливать визуальные восприятия, создавать фантастические узоры и живописные сцены, где реальность превращается в бесконечное произведение искусства. Как и фенилэтиламины визуальные эффекты LSD очень яркие и пропорциональны дозировкам, использование доз 150-170мкг лишает вас возможности погрузиться в очень яркий визуальный экспириэнс сродни Nbome серии от части, автору всегда нравились высокие дозировки как раз из-за тех цветных калейдоскопов, которые вы можете увидеть под "кислотой".

" Единство с окружающим миром"

Другой юзер пишет: "Я почувствовал, как мое эго растворилось в бескрайнем океане бытия. Не осталось никакой границы между мной и окружающим миром. Я стал частью Вселенной, чувствовал ее пульс, видел ее дыхание. Я был всем и ничем одновременно." Это ощущение растворения эго и соединения с чем-то большим, чем мы сами, является центральным элементом многих ЛСД-путешествий, этот эффект схож с тем который вы можете испытать под грибами или DMT, он требует больших доз, но представляется весьма занимательным.

"Синестезия и Музыкальные Пейзажи"

"Каждый звук, каждая мелодия обретали цвет и форму. Музыка текла вокруг меня водопадом радужных оттенков, она касалась меня, окутывала, переполняла. Я мог видеть, как ноты создают картины, как мелодия вплетается в структуру моего разума." ЛСД часто вызывает синестезию — смешение чувств, когда звуки могут быть видимыми, а цвета слышимыми, создавая уникальные и неповторимые сенсорные переживания. Автор испытывал синестезию как раз в своих LSD трипах и никакой больше психоделик не дарил мне эти ощущения. Я мог видеть звуки электричества которые бегут по проводам, физически телом ощущать визуальные эффекты изображений, а иногда и вовсе своим "телом" попадать в визуальные миры на которые смотрю.

"Эмоциональные Всплески и Эмпатия"

Другой пользователь отметил"Я ощущал всю палитру эмоций, от безграничного счастья до глубокой грусти, но каждая эмоция была чистой и искренней. Я чувствовал глубокую связь с окружающими меня людьми, понимал их чувства и мысли так, как никогда раньше. Мы были едины, связанные невидимыми нитями любви и понимания." Этот усиленный эмоциональный отклик роднит ЛСД в какой-то мере с эйфоретиками, с психоделическими триптаминами типа 5-MEO-DipT или 2С-B. Эмоции под ЛСД действительно выкручиваются на 200% и это состояние действительно сложно с чем-то сравнить (из повседневной жизни).

эти 4 составляющих я считаю центральными в LSD трипах, это вещество будто объединяет основные направления всех других психоделиков, если триптамины дарят вам очень глубокие мистические переживания, доксы и 2C-x вместе с нбомами способны вызвать те самые кислотные "мультики", то LSD объединяет в себе аспекты других психоделиков, она имеет как яркую визуальную составляющую, так и сильные внутренние эффекты, в общем соединение действительно стоящее и не зря оно стало символом психоделии.

2.Грибы (Псилоцин/Псилоцибин)

Грибы грибочки magic шрумы. На ряду с LSD являются символами психоделии, действующими веществом которых является с пяток триптаминов, главным из которых выступает дуэт Псилоцибин-Псилоцин.

Псилоцибин (4-фосфорокси-N,N-диметилтриптамин) структурно схож с серотонином. После приема внутрь псилоцибин быстро метаболизируется до псилоцина, который активно взаимодействует с рецепторами серотонина в мозге.
Сам псилоцибин не активное вещество (как минимум с серотониновыми рецепторами он не взаимодействует) и выступает продрагсом.

Псилоцин (4-HO-DMT)- представляет собой замещенный триптамин серотонинергическое психоделическое вещество которое и ответственно за большинство эффектов псилоцибиновых грибов, замещенный в 4 положении гидрокситриптамин.

История

История использования псилоцибина уходит корнями в древние культуры Мезоамерики и других народов земли (psylocibe довольно космополитичны и водятся даже у нас в СНГ).
Ацтеки и майя использовали "teonanácatl" (грибы) в религиозных ритуалах для общения с богами и исцеления. Шаманы считали, что грибы открывают доступ к духовному миру и предоставляют важные откровения. годом открытия грибов для европы и северной америки стал 1957г когда Роберт Гордон Уоссон и его жена, после участия в церемонии с грибами в Мексике опубликовали в журнале Life статью "о магических грибах".
В 1958 году Альберт Хофманн, известный открытием ЛСД, синтезировал псилоцибин, подтвердив его психоактивные свойства, соединение вместе с LSD стало символом психоделической революции благодаря Тимоти Лири и Раму Дассу. В 1970-х годах псилоцибин был запрещен из-за опасений злоупотребления вместе со всеми другими психоделиками.
Однако с начала 2000-х годов возродился интерес к его исследованиям. Современные исследования показывают, что псилоцибин может лечить депрессию, тревожные расстройства и ПТСР. В 2019 году FDA предоставило псилоцибину статус "прорывной терапии" для лечения депрессии. К 2024 году несколько стран и штатов США декриминализовали или легализовали использование псилоцибиновых грибов в медицинских целях.

Если говорить об уникальности грибов на фоне других психоделиков, то можно отметить:

• Чистота эффекта - Как и некоторые другие триптамины, грибы довольно селективны и их эффект можно описать как сугубо психоделический, без яркой стимуляции или седации, более чистым эффектом обладает пожалуй DMT, но он просто в силу своей интенсивности, пожалуй дарит не совсем типичный для психоделиков экспириенс.
• Волны - т.к в большинстве случаев юзеры потребляют грибы, они имеют не линейную фармакокинетику, которая зависит от метаболизма печени и механического расщепления плодового тела гриба в желудке, такая комбинация дарит не линейный рост и спад эффектов, а скорее волнообразный.
• внутреняя направленность грибов - В отличии от других психоделиков, грибы имеют сильную направленность внутрь пользователя, у них нет таких ярких визуальных эффектов, их опыт скорее можно описать словом "мистический" нежели "рекреационный".

Фармакодинамика.

как мы уже выяснили псилоцибин это биохимически не слишком активная молекула, которая разлагается в печени до своей активной не фосфорилированной формы, псилоцина.

псилоцин является мощным агонистом 5-НТ2А рецепторов: этот рецептор широко экспрессируется по всей коре головного мозга и является основным серотонинергическим рецептором возбуждения, в отличии от LSD грибочки намного более избирательны и скорее всего значимо влияют только на 5-НТ2С,2A и 5-НТ1A.

5-НТ1А располагаются вместе с 2А и играют важную роль в механизмах обратной связи, псилоцин способен отключать их (ингибирование, опосредованное синапсами пирамидальных клеток коры головного мозга-> ингибирующие интернейроны -> агонизм рецептора 5-НТ1А) и через десенсибилизацию 1А.

Триптамины в этом смысле намного более чистые агенты и их динамика проще чем у других психоделиков, во многом из-за этого псилоцибин и был выбран как оптимальное вещество для терапии.

Про терапию

Терапия псилоцибином от депрессии это реальная история которой уже лет 15 в рамках ресерчей . Псилоцибин, активный компонент "волшебных грибов", просто экспериментально показано, что единоразовое введение 25мг псилоцибина способно улучшить течение депрессии на дистанции в 35 дней.

В ходе терапии пациенты принимают псилоцибин под наблюдением специалистов в контролируемой и поддерживающей обстановке. Благодаря положительным результатам, псилоцибин получил статус "прорывной терапии" от FDA, что ускоряет его дальнейшие исследования и потенциальное одобрение для широкого медицинского использования. есть несколько вариантов терапии, вместе с психологом и стандартными кпт методами, но в целом просто химическое воздействие оказывает положительный эффект.

субъективные эффекты

Субъективные эффекты этого вещества довольно сильно отличаются в зависимости от принятых доз. Если мы говорим об 2-4г, то обычно это очень добрый трип в котором большинство пользователей испытывают приступы неконтролируемого смеха и легкой спутанности. Высокие же дозы псилоцибина вызывают трансцендентные переживания, морфы времени и полеты по другим вселенным.

Визуалы
Один из пользователей описывает свой опыт так: "В момент, когда псилоцибин начал действовать, мир вокруг меня стал живым и дышащим. Цвета стали невероятно яркими, деревья шептали свои истории, а каждая мелочь наполнялась глубочайшим смыслом." Мне визуалы грибов кажутся довольно простенькими и не то что бы они сильно выделялись на фоне других психоделиков, интересно изменяется глубина и многие объекты кажутся как 2Д, морфинг если и есть то очень плавный.

Трансцендентный опыт
Другой пользователь делится своим переживанием: "Я ощутил, как моё эго растворяется, и я стал частью огромного, бесконечного океана сознания. В этом состоянии я получил ответы на вопросы, которые мучили меня годами, и ощутил внутренний мир и покой, который не покидал меня долгое время после трипа." Грибы на высоких дозах действительно могут приводить к "смерти эго" когда ты просто не имеешь опции вспомнить кто или что ты, нарушается принцип следствия, у юзера нет возможности понять как он оказался в этом состоянии кто он или что.

Наполненность смыслами

"С каждым вдохом я чувствовал, как мой разум расцветает новыми красками. Мир вокруг меня стал мерцающей мозаикой, где каждый цвет и форма имели своё значение." Под грибами люди часто начинают придавать вещам значения которые они не имеют, наделять явления природы антропологическими качествами.

Изменение эмоций

"Я вдруг осознал, что все мои страхи и тревоги - это лишь временные тени на стене моей души. Я почувствовал огромное облегчение и любовь к самому себе и к миру вокруг." пишет один из юзеров и это действительно так, грибы меняют типичное отношение к окружающим или своим мыслям, ты становишься будто добрее и лучше понимаешь окружающих.

Многие скажут, что эти эффекты делают псилоцибин уникальным средством для самопознания и духовного роста, мне они действительно кажутся весьма занятными, но многие скатываются в откровенную мистику и тимотилиризм. Вещество уникальное и я считаю вам стоит его попробовать, главное выдержать тонкую грань и не пуститься в индуизм и прочий вайшизм.

3. 2С-x и 25x-NBOMe.

Хотя про каждого из этих... даже не веществ, а целых групп, можно было бы написать отдельную статью, в силу их меньшего культурного влияния я решил объединить их в одну главу, да и если быть честным, материала по ним кратно меньше да и между ними есть явная связь.

Серия 2C-x включает психоделические фенэтиламины,придуманные в 1970x гением Александра Шульгина. Эти вещества известны своими разнообразными эффектами, от мягких эмпатогенных до мощных психоделических переживаний. им и некоторым другим соединениям посвящена легендарная PiHKAL: "A Chemical Love Story" (Phenethylamines I Have Known And Loved).

Общая химическая структура 2C-x включает фенэтиламиновый скелет с двумя метоксигруппами (-OCH3) на ароматическом кольце. Эти группы обычно находятся в положении 2 и 5. В зависимости от замещающих групп (заменителей), присоединённых к основному скелету, можно получить различные соединения с уникальными эффектами.

Наиболее яркими представителями серии являются:2C-B (2,5-диметокси-4-бромфенэтиламин),2C-I (2,5-диметокси-4-йодоамфетамин),2C-E (2,5-диметокси-4-этилфенэтиламин),2C-T-7 (2,5-диметокси-4-(n)-пропилтиоамфетамин).

наиболее популярным стал 2С-B за комплексность своих эффектов, но прежде чем говорить об субъективной стороне, рассмотрим химический профиль.

фармакодинамика

Она у серии 2С-x мудренная.
мы все привыкли, что основным рецептором который вызывает галлюцинации выступает 5HT-2A, но анализ литературы сообщает нам, что 2С-B это очень парциальный агонист, c активностью около 0.15 от 5-HT. При этом соединение в 15 раз более сильное чем месклалин по своим эффектам.

средняя рекреационная дозировка около 15-50мг пер-ос, что относительно мало и не очень согласуется с чуть ли не антагонистической активностью 2С-B к основному "глюко-рецептору". Многие предполагают, что ключевую роль в галлюцинациях этих препаратов играет другой рецептор, 5HT-2C который напротив сильно агонизируется 2С-B при концентрациях EC50 ∼0.5 нМ.

Чисто экспериментально было показано, что 2С-B повышает концентрацию DA и 5HT возможно ингибируя их расщепление. в высоких концентрациях соединение действует как ИОЗСНД, ингибируя переносчики (правда это действительно довольно высокие концентрации).

В одной статье обнаружили агонизм 1а адренорецепторов.

Такой профиль обеспечивает соединению выраженный стимулирующий эффект, который часто сопровожден тахикардией и выматывающими ощущениями в теле, благо эффект сибири довольно короткий, около 2-3 часов.

25x-NBOMe

является в некотором роде эволюцией 2С-x.
Серия 25x-NBOMe была разработана Ральфом Хеймом в 2003 году в рамках его диссертационного исследования в Свободном университете Берлина. Эти соединения были созданы с целью изучения их воздействия на 5-HT2A рецепторы в головном мозге. На самом деле, они действительно заняли важную роль в исследовании рецепторов мозга из-за своей селективности, попутно правда заняв роль "псевдоLSD" на рынке драгсов.

Химическая структура структура 25x-NBOMe включает фенэтиламиновый скелет, дополненный метоксигруппами в положениях 2 и 5, и N-метокси-бензиловой группой (NBOMe) в положении 4. Эта N-метокси-бензиловая группа значительно увеличивает аффинитет соединения к 5-HT2A рецепторам, что делает Nbome одним из не многих веществ, которые вы можете поместить на марку. Соединения 25x-NBOMe являются чрезвычайно мощными психоделиками, активными при очень низких дозировках (суб-милиграммовые количества).
Наиболее яркими представителями серии являются:25B-NBOMe,25C-NBOMe,25I-NBOMe.

Фармакодинамика

25x-NBOMe соединения (например, 25I-NBOMe, 25C-NBOMe, 25B-NBOMe) являются высокоаффинитетными агонистами серотониновых рецепторов, в частности, 5-HT2A и могут выступать их полными агонистами (с такой же внутренней активностью как и серотонин). Их действие на центральную нервную систему вызывает выраженные психоделические эффекты, да и вообще ученные умудряются создавать на их основе удивительных франкенштейнов типа 25N-NBPh который будучи активным 2А лигандом не вызывает психоделических эффектов (т.к не активирует практически Gq pathway).

Некоторые представители Nbome серии согласно литературе выступают активными лигандами для адрено и D2 рецепторов, что может обеспечивать яркий стимулирующий эффект нбомов.

от соединения к соединению не приходится, одни нбомы сильнее активируют 5HT2C, другие 5HT2B, но крайне высокое сродство к 2 типу рецепторов серотонина это родовое свойство соединений,хотя и этот компонент может сильно отличаться. Так например имеет 246-Nbome средние дозировки в районе 5-10мг, а 25I-Nbome в районе 1250мкг.

Опасность☠

Серия nbome это наверно самый не безопасный класс психоделиков.
Помимо их влияния на восприятие, во многих отчетах о случаях указывается на системное и неврологическое отравление этими соединениями. У людей наиболее частыми побочными эффектами являются тахикардия, беспокойство, гипертония и судороги. Более того, доклинические исследования подтверждают, что 25X-NBOMe вызывают нарушения развития, цитотоксичность, сердечно-сосудистую токсичность и изменения в поведении животных.☠

субъективные эффекты

Я попробую выделить общие эффекты между серией 2С и нбомами т.к они действительно чем-то похожи. Тут на меня наверное нападут наркосомелье, но у них правда больше общего чем у DMT c ДОБами например.

Стимуляция

"2C-B принес с собой прилив энергии, от которого я чувствовал себя словно high speed. Эта энергия не была суетливой, а напротив, дарила ощущение спокойной уверенности и счастья. Я танцевал под музыку, и казалось, что мое тело движется в ритме само... через 2 часа я обнаружил, что кажется случайно сжевал свою правую щеку".Сибирь и особенно нбомы очень стимулирующие вещества. Для большинства людей это вещество вызывает уникальный тип физической стимуляции, который можно описать как ощущение чрезвычайной энергии, но таким образом, который не заставляет пользователя двигаться, если он действительно не хочет этого. У других, однако, стимуляция может быть совершенно неконтролируемой, иногда приводя к сотрясению тела и скрежету зубами, сравнимому с воздействием и традиционных стимуляторов.

Телесные ощущения

"Тело кажется чужим, словно я больше не владею им. Ощущение собственного веса и формы начинает изменяться, руки и ноги кажутся слишком длинными или короткими. Это искажение вызывает страх и недоумение, словно я смотрю на себя через кривое зеркало, не узнавая собственной оболочки, Сначала приходит легкая дрожь, пробегающая по коже, словно холодный ветер. Это тревожное предчувствие медленно заполняет тело, создавая ощущение, будто внутри меня начинают вибрировать невидимые струны." У нбомов и сибири действительно очень сильный тактильный морф,ты начинаешь ощущать тело совершенно иначе, иногда это очень приятно, а иногда напротив, В общем ощущение действительно уникальное.

Визуалы

"Цвета становятся невероятно яркими и насыщенными, словно кто-то увеличил их интенсивность до предела. Каждый оттенок сияет с такой силой, что кажется почти нереальным. Красные становятся огненными, зелёные – изумрудными, а синие – глубокими и бездонными, словно небо после дождя.Перед глазами начинают возникать сложные геометрические узоры, словно из другой реальности. Эти паттерны движутся и изменяются, переплетаются в танце симметрии и хаоса. Иногда они напоминают древние мандалы, а порой превращаются в бесконечные фракталы, уходящие вглубь Все детали становятся необычайно чёткими и ясными. Малейшие текстуры и нюансы объектов начинают привлекать внимание, превращаясь в предметы восхищения. Каждая мелочь обретает новое значение и красоту, заставляя смотреть на мир по-новому". NBOME и 2С-B дают самые кислотные (нбомы особенно) визуалы из всех, еси употребить слишком много, то пейзаж просто сливается в один кислотный мультик.

А еще многие отмечают эмпатогенные свойства сибири,хотя автор её никогда не ощущал т.ч оно не универсально.
Оба класса психоделиков действительно надо попробовать хотя бы 1 раз, но в отличии от грибов, они пожалуй обладают определенными рисками и издержками и точно не подходят для первого знакомства.

1.Введение

В современном мире исследование психоделиков переживает настоящее возрождение, вызывая неослабевающий интерес как у ученых, так и у широкой публики. Психоделики открывают двери в новые, неизведанные области сознания, предлагая уникальные и порой трансформирующие переживания. Несмотря на видимую схожесть эффектов, каждый психоделик обладает своей собственной фармакодинамикой и вызывает совершенно различные субъективные ощущения.

Рассмотрим, почему один психоделик может вызвать яркие визуальные галлюцинации и глубокое чувство единства с окружающим миром, тогда как другой провоцирует интенсивные эмоциональные переживания и глубокие инсайты о себе. Погрузимся в тонкости фармакодинамики и разберем, как эти различия влияют на субъективные ощущения и личный опыт. В статье будет представлено авторское понимание эффектов некоторых веществ + анализ трипрепортов на основе библиотеки Erowid, ну и как обычно подробнее обсудим нейрофизиологическую часть вопросов.
В первой части статьи мы сделаем общий обзор психоделиков как классы, а во второй сосредоточимся на разборе конкретных соединений.

2.Историческая справка.

Хотя энтеогены встречались на всем пути развития человечества,

Путь к пониманию психоделиков начинается с выделения мескалина в 1897 году немецким химиком Артуром Хефтером. Этот первый шаг открыл двери для дальнейших исследований, и уже в 1943 году швейцарский химик Альберт Хофманн синтезировал ЛСД, случайно открыв его мощные эффекты на сознание. В 1950-х годах психоделики привлекли внимание врачей и психологов, таких как Хамфри Осмонд и Тимоти Лири, которые исследовали их потенциал в терапии.

Однако с 1960-х годов, несмотря на обещающие результаты, психоделики попали под строгий контроль из-за их популярности в контркультурных движениях. Исследования практически остановились до 1990-х годов, когда началась новая волна научного интереса. В это время начали появляться работы, доказывающие эффективность психоделиков в лечении различных болезней.

Сегодня, в 2024 году, мы находимся в эпохе настоящего возрождения психоделических исследований. Технологии нейровизуализации и генетики позволяют глубже понять, как эти вещества влияют на мозг и сознание. Легализация и регулирование психоделиков в некоторых странах создают возможности для широкого применения в медицине и терапии, открывая новые горизонты в нашем понимании сознания и человеческого опыта.
Сейчас психоделики на грани того, что бы полноценно войти в психиатрию в рамках терапии зависимостей,ПТСР и тревожных расстройств, это уже бы произошло, но легенда рекреационного наркотика не отпускает эти соединения.

Давайте поговорим об механизме действия а потом отдельно рассмотрим наиболее популярные классы и их представителей.

Механизм действия.

Действие психоделиков можно рассматривать на разных уровнях, я попробую описать кратко но комплексно какие эффекты оказывают психоделики на мозг.

1)Мишени и основные пути

Главными мишенями классических психоделиков являются серотониновые рецепторы, особенно подтип 5-HT2A (ну а точнее даже специфические димеры). Когда психоделики связываются с этими рецепторами, они активируют сложные каскады сигнализации внутри нейронов ( дальше будет немного нудно, можете не вникать т.к объяснить внутриклеточную сигнализацию на пальцах по сути невозможно и переходите к следующему подпункту, Алипов не смог это сделать за 1.5 часа, я тоже не смогу).

Схема выше показывает нам как наш психоделик садиться на 5HT2A рецептор в комплексе с MGlur2 рецептором и запускает нижележащий каскад, он предтставлен более подробно на следующей схеме.

Попробую по пунктам.

Активация 5-HT2A рецепторов

Когда психоделики, такие как ЛСД, псилоцибин или ДМТ, связываются с 5-HT2A рецепторами, они инициируют активацию этих рецепторов. 5-HT2A рецепторы принадлежат к семейству G-белок-связанных рецепторов (GPCR), которые передают сигналы внутри клетки через взаимодействие с внутриклеточными G-белками. В случае 5-HT2A рецепторов основным внутриклеточным посредником является Gq-белок.

Активация Gq-белка

После связывания психоделика с 5-HT2A рецептором, Gq-белок становится активным. Активированный Gq-белок затем стимулирует фермент фосфолипазу C (PLC), которая играет ключевую роль в последующих внутриклеточных событиях.

Роль фосфолипазы C (PLC)

Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2), мембранного фосфолипида, до двух вторичных мессенджеров: инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG).

Инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3)

IP3 диффундирует в цитоплазму и связывается с IP3-рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума (ER). Это связывание вызывает высвобождение ионов кальция (Ca2+) из ER в цитоплазму. Увеличение концентрации кальция в цитоплазме запускает различные кальций-зависимые сигнальные пути (они в конечном итоге и запускают условно "психоделию").

Диацилглицерин (DAG)

DAG остается в мембране и активирует протеинкиназу C (PKC). PKC представляет собой семейство ферментов, которые фосфорилируют множество белков, изменяя их активность и функцию, там около 40 эффектов, но вы точно не хотите видеть и эту схему и это что-то типа гаранта что эта схема "зациклит" себя.

Кальций-зависимые процессы

Повышение уровня кальция в цитоплазме приводит к активации кальций-зависимых ферментов, таких как кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII). CaMKII участвует в фосфорилировании различных белков, включая те, которые регулируют экспрессию генов и синтез белков, важных для нейронной пластичности и долговременной потенциации (LTP), здесь психоделическая часть каскада скорее всего кончается.

Дальше этот цикл уходит в ядерные факторы (которые и обеспечивают нейрогенез и т.д) по цепи PKC и CaMKII->CREB->BDNF но это скорее про потенциальные механизмы лечения всяких болезней и то почему после галлюциногенов нейроны условно лучше растут.

2)Эффекты на нейронные сети

Мозг можно изучать на разных уровнях, выше я расписал молекулярные эффекты психоделиков, но они имеют явное отражение на уровне нейровизуализации.

Психоделики оказывают значительное влияние на нейронные сети и различные зоны мозга, вызывая изменения в восприятии, когнитивных функциях и эмоциональных состояниях. Давайте подробно рассмотрим, как эти эффекты проявляются на нейронном уровне.

Отступление
Сейчас в нейробиологии отошли от локализма каких-то функций в конкретных областях и мозг принято рассматривать в форме нейронных сетей, это тесно связанные участки мозга, которые синхронно проявляют свою активность (что мы и фиксируем с помощью нейровизуализации).

Психоделики так или иначе влияют на все эти сети, но я предлагаю рассмотреть 3 самые яркие и то как они меняются.

Сеть пассивного режима работы мозга (DMN)

Одной из ключевых нейронных сетей, на которую воздействуют психоделики, является сеть пассивного режима работы мозга (Default Mode Network, DMN). DMN включает в себя медиальную префронтальную кору, заднюю поясную кору и области теменной доли. Эта сеть активна в состоянии покоя, когда человек не выполняет конкретные задачи, и связана с самореференцией, автобиографической памятью и размышлениями о себе.

Психоделики, такие как псилоцибин и ЛСД, снижают активность DMN. Исследования, проведенные с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), показали, что под воздействием психоделиков происходит декоординация и уменьшение связи между ключевыми узлами DMN. Это снижение активности DMN возможно связано с состояниями смерти эго, когда границы между "я" и окружающим миром стираются, и возникает чувство единства с миром (хотя некоторые работы и ученные не согласны с этим). Отличие в декоординации этой сети во многом объясняет субъективные эффекты и разницу между разными группами психоделиков (об этом поговорим в 2 части).

Сеть исполнительного контроля (ECN)

Сеть исполнительного контроля (Executive Control Network, ECN) включает в себя дорсолатеральную префронтальную кору и заднюю теменную кору. Эта сеть отвечает за выполнение сложных когнитивных задач, таких как планирование, принятие решений и когнитивный контроль. Она интегрирует нашу вербальную картину мира и PFC (которая определяет значимость для разных стимулов и регулирует то что мы бы могли назвать "контролем сверху" ) Корреляции между подключением к сети исполнительного контроля (ECN) и шкалой осознанного внимания крайне высока,по сути эта сеть активна когда мы сосредоточены над чем-то .

Психоделики могут изменять активность ECN, способствуя изменениям в когнитивных процессах и восприятии.Это снижение активности может приводить к ослаблению когнитивного контроля и повышенной гибкости мышления, что способствует состояниям креативного мышления и инсайтов.

Визуальная сеть

На самом деле их несколько, но для простоты объединим их.

именно изменения в работе этих сетей дарит неповторимый визуальный экспириэнс психоделиков, яркие образы и переливающиеся линии, контрасты и мультипликационные морфы объектов.

активность затылочной коры значительно увеличивается. Это увеличение активности связано с усилением визуальной обработки и генерацией ярких визуальных галлюцинаций.

Под воздействием психоделиков наблюдается очень сильная связь между зрительной сетью и другими областями мозга, что может объяснять феномен синестезии — состояние, при котором стимуляция одной сенсорной модальности приводит к непроизвольным переживаниям в другой модальности (например, звуки воспринимаются как цвета). Усиление интеграции между сенсорными системами приводит к тому, что визуальные и другие сенсорные переживания становятся более интенсивными и переплетаются друг с другом.

Эти 3 ключевых изменения в работе крупномасштабных сетей головного мозга и объясняют большинство эффектов психоделиков. Это безусловно определенное упрощение, но оно позволяет в некоторой степени понять, как именно ЛСД или псилоцибин дарят нам тот неописуемый экспириенс.

Систематика психоделиков.

Внутри классических психоделиков можно выделить три основные подгруппы: триптамины, фенэтиламины и лизергамиды. Каждая из этих подгрупп отличается своей молекулярной структурой и воздействием на мозг. Совсем кратко обрисуем эти 3 группы и наверное будем пока закругляться в разборе психоделиков.

1. Триптамины

Примеры: Псилоцибин (грибы), ДМТ (диметилтриптамин), 5-MeO-DMT.

Молекулярная структура:

• Триптамины имеют индольное ядро, которое похоже на структуру серотонина. Эта схожесть позволяет им легко взаимодействовать с серотониновыми рецепторами и обычно они имеют большую селективность к серотониновым рецепторам.

Эффекты:

• Растворение эго.
• Измененное восприятие реальности и времени.
• Ощущение связи с окружающим миром и духовные инсайты.
• глубокие переживания и трансцендентные состояния (особенно DMT)

2. Фенэтиламины

Примеры: Мескалин (пейот), 2C-B, 2C-I особняком стоит серия Doxx и Nbome.

Молекулярная структура:

• Фенэтиламины имеют основу, состоящую из фенильного кольца, соединенного с аминогруппой через этиловую цепь. Эта структура отличается от триптаминов, что влияет на их взаимодействие с различными рецепторами мозга, они менее селективны и часто затрагивают адрено и доф.рецепторы.

Эффекты:

• Зрительные и тактильные галлюцинации.
• Повышенное чувство энергии и стимуляция.
• Эмоциональная открытость и чувство эйфории.
• Большее смещение в сторону визуальных образов и тактильных ощущений нежели мистических.
• Эмпатогенные эффекты.
  

3. Лизергамиды

Примеры: ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) или LSA.

Молекулярная структура:

• Лизергамиды базируются на структуре лизергиновой кислоты, которая является более сложной молекулой, чем структуры триптаминов и фенэтиламинов. Она включает индольное ядро и характерную амидную группу.

Эффекты:

• Интенсивные зрительные галлюцинации и иллюзии.
• Глубокие изменения восприятия и когнитивные эффекты.
• Сложные эмоциональные переживания и синестезии.

В следующей части я расскажу об каждом веществе отдельно, об его кинетике и характерных эффектах, опишу действия и особенности, поделюсь личным опытом и выжимкой из трип-репортов.

Знаете что забавно,существует определенное расхождение между интересом западных энтузиастов-микологов и наших СНГшно-Российских.
Если на западе произошел бум интереса к "грибным психоделикам" типа LSD и псилоцина из гриба одноименного рода, то у нас, в силу ли исторических процессов или суровости закона, интерес направлен к совсем другим грибам, а именно мухоморам.
Тенденция была развита микологом Вишневским где-то 3-4 года назад вместе с такими видными деятелями русской культуры, как Епифанцев и некая Баба Маша (которая умудрилась даже книжку про психотрипы написать), тема была довольно быстро поставлена на рельсы капитализма, и вот уже десятки магазинов готовы продать вам amanita muscaria под вида чудо-БАДа.

И хотя в интернете огромное количество отзывов о том, как мухомор изменяет человеческие жизни, дарит новые смыслы и ощущения, почему-то научный интерес к основным веществам стремительно падает и использование этого энтеогена за пределами шаманских практик все еще довольно маргинально.

Действующие вещества и немного химии.

Любят этот чудный гриб конечно же за вещества которые в нем содержатся, а они довольно уникальные, это:

• Мусцимол - психоактивный изоксазол,удивительно избирательный агонист ионотропных рецепторов ингибирующего нейромедиатора ГАМК.
• Иботеновая кислота - аналог "активирующего" нейромедиатора глутамата, и из-за своего структурного сходства с этим нейромедиатором действует как неселективный агонист глутаматных НМДА рецепторов и в меньшей степени AMPA и каинатных, активно для некоторых mGluR.
• Мускарин - имитирует функцию природного нейромедиатора ацетилхолина в мускариновой части холинергической нервной системы, действует в основном на периферии.
• Буфотенин - 5HT-2A агонист сродни классическим психоделикам.

Последние 2 соединения содержатся в мухоморах в незначительном количестве (чуть больше в пантерном и королевском, но там еще добавляются такие чудные соединения как скополамин и гиосциамин, со слов Михаила Вишневского ) и если и могут оказывать какие-то эффекты, то в основном на тело. Мускарин например заряжен и очень плохо проходит ГЭБ, а концентрации буфотенина следовые если вообще есть (информация позднее 1964 года я не находил). В литературе можно встретить еще один ПАВ, а именно мусказон, но его роль плохо определена т.ч подробнее мы рассмотрим иботенку и мусцимол.

иботеновая кислота

как уже было сказано выше иботеновая кислота это аналог глутамата с высоким сродством к NMDA рецепторам в головном мозге. Исторически её вместе с каиновой кислотой использовали как нейротоксин для ЦНС млекопитающих, это связанно с её способностью вызывать "перегорание" нейронов из-за явления эксайтотоксичности, кратко обозревая этот феномен:
NMDA-рецепторы представляют собой катионные каналы, управляемые рядом аминокислот (Глицином д-серином и собственно глутаматом) которые обеспечивают увеличение проницаемости для кальция в нейрон,тем самым участвуют в возбуждении.
Нормальное функционирование этих рецепторов очень важно для обучения,памяти и вообще высших нервных функций т.к глутамат выступает основным "активирующим" медиатором в ЦНС, но об эксайтотоксичности.
Если НМДА рецептор слишком долго активен, то это вызывает попадание избытка Ca 2 + в систему, что приводит к гибели нейрональных клеток через сложные биохимические "cбои". В норме это практически не происходит т.к существует тонкая настройка через MglUR рецепторы и ряд других механизмов (например очень важны ионы магния, вот почему эта добавка во многом завоевала сердца наших биохакеров, но опустим это) Иботеновая кислота же высоких концентрациях обходит все эти тонкие регуляции и заставляет нейрон "вспыхнуть".
Скорее всего моторное возбуждение в остром психозе мухмороедов связано как раз с острой интоксикацией этим веществом.

Иботеновая кислота является пролекарством для другого соединения и вы наверно часто могли услышать, что "при сушке она декарбоксилируется до мусцимола и мухоморы не являются нейротоксинчыми" но вообще это довольно смелый тезис т.к очень сомнительно что ГАМК-А миметик способен вызвать акатизию и психоз с высоким уровнем двигательной активности.
Если вы обратитесь к патенту 2013 года, то для достижения близкой к полной конверсии, вообще-то требуется довольно сложные манипуляции, которые точно не совершают рядовые сборщики или продавцы, т.ч нет дорогие мухомороеды, вы едите рандомную пропорцию нейротоксина для кнока ЦНС мышей и более интересное вещество о котором и поговорим.

Мусцимол

Мусцимол же намного более интересное соединение, которое уже сыграло важную роль в развитии фармы, он широко используется в качестве лиганда для зондирования ГАМК-рецепторов и был ведущим соединением при разработке ряда гамкергических агентов, включая нипекотовую кислоту, тиагабин,(Габоксадол®) и множество других.
Интересен тем, что является лигандом в отношении рецепторов ГАМК-А имея другое сродство к различным комбинациям субъединиц. Например это случай супер-агониста для одной конформаций, он активирует a4b3d форму на 120-140% от активности ГАМК. Суперагонизм явление редкое и это тот случай. Объяснить его психотропные свойства (схожи с некоторыми Z-Drugs и являются) может как раз расхождение в активности относительно родного лиганда.

Открытие мусцимола как селективного агониста ионотропных рецепторов ГАМК и ингибитора захвата ГАМК открыло путь к созданию постоянно растущего набора аналогов мусцимола со все более селективным профилем, что в течении 5-10 даст нам новые препараты против эпилепсии или даже тревожных расстройств.

И кажется очень привлекательным использовать прямой агонист основных тормозных рецепторов в ЦНС для коррекции своего сна или уровня тревоги. Проблема тут наверное в том что вы потребляете настолько случайную концентрацию мусцимола, что я даже не знаю, в сборах разных сезонов она скачет на ПОРЯДКИ, это без учета активного метаболизма иботенки внутри вас если она таки попала. Все это множится на не совсем понятный профиль безопасности и не ясности, чем мухоморы так лучше традиционных противотревожных средств. Конечно можно найти аргументы, например по поводу зависимости, но мне все еще это кажется не оправданным, если вы так хотите микродозить мусцимол, так может просто приобрести его синтетическую форму ?
У мусцимола показан даже нейропротективные эффекты, но пока это направление внутри медицины (использованию прямых аналогов ГАМК) остается маргинальной темой и не совсем понятно насколько в долгосроке будет эффективно.

Амавадин.

Из забавного и не такого интересного, так-то мухоморы это уникальный аккумулятор такого тяжелого метала как ванадий, гриб его использует для абсолютно непонятных нам вещей, но не то что бы мы умели его выводить из организма.

Соединение не психоактивно, но заставляет задуматься, так ли вам нужно введение в организм довольно большого количества комплексов ванадия.

Так зачем все это ?

под конец разберем какой вообще смысл в теории использовать суп из таких ингредиентов и почему мухоморинг это наша отечественная забава.

Мне кажется что они получили какой-то незаслуженный пиар таблеток от зависимостей в ПАВ комьюнити и не то что бы этот эффект был как-то исследован. Возможно это не более чем пиар-утка или когнитивное искажение. Много ли из людей которые потребляли мухоморы реально с чем-то завязали ?

Использование их как противотревожных препаратов действительно наверное имеет какой-то смысл хотя бы в теории со всеми оговоренными положениями выше, остальные же магические свойства по праву остаются магическими и никак не доказанными.
А еще мне кажется, что гигантское количество людей просто боится связываться с наркотиками, но очень хочет попробовать какие-то ПАВ, и тут легальный мухомор конечно же выигрывает. В настоящее время маховик биохакинга продолжает набирать обороты и про мухомор слышали уже ну вообще все, но я правда не уверен, что это такие уж волшебные грибы.