Гранулирование. Компактно о главном

Гранулирование – процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины – укрупнение с образованием формы и поверхности. Целями гранулирования являются: улучшение сыпучести, улучшение прессуемости, снижение риска сегрегации, уменьшение пылеобразования, увеличение насыпной плотности, улучшение биодоступности.

Что значит хороший гранулят и что учесть из главного?

Признаки плохого качества таблеток: расслоение таблеток-ядер, прилипание, колебания веса и количества веществ, рыхлость таблеток-ядер. Одним из важных условий является качество гранул.

Расслоение таблеток-ядер - факторы, минимизирующие эффект:

- oстаточная влажность 3–5 % является оптимальной для гранулята

- контроль насыпной плотности для избегания излишнего воздуха в таблетированной массе

- равномерное распределение размеров частиц при максимальном содержании сухого порошкового остатка 10 %, в противном случае неоднородность приводит к сегрегации массы

- фактор Хауснера, который показывает способность материала/массы к уплотнению (сжатию). Сыпучесть гранул считается "отличной", если фактор Хауснера составляет 1,00 – 1,11. При значении 1,60 и более сыпучесть считается неудовлетворительной. Вибрации при дозировании или транспортировке сыпучего материала в таком случае оказывают негативное влияние.

Налипание массы к таблеточному прессу может быть вызвано следующими причинами:

- слишком высокая температура таблеточной массы

- наличие полимеров в составе массы, таких как крахмалы, целлюлозы, ПЭГ и другие

- особенности пресс-инструмента

- покрытие пуансона

Образование комочков:

- учесть параметры процесса смешивания

- учесть параметры процесса диспергирования связующего вещества

Прочее:
- выбор процесса гранулирования

- оптимизация его параметров: критические параметры процесса гранулятора, такие как воздух на входе/выходе, скорость распыления, и т.д., всегда оказывают должное влияние на процесс

Особенности многослойных и шипучих таблеток

Многослойные и шипучие таблетки обладают значительными преимуществами, такими как быстрая биодоступность, улучшение вкуса, лучшая переносимость для желудка, использование в качестве препарата с пролонгированным и/или разнонаправленным комплексным действием, а также маркетинговые возможности. Одновременно они требуют особых условий.

Для шипучих таблеток характерны:

- ограниченный выбор исходного сырья: требуются особые качества сырья, например, водорастворимые субстанции; учесть, что доля магния стеарата, как нерастворимой в воде субстанции, не должна превышать больше 0,04%

- специальные процессы для производства гранул: оптимально-сухое гранулирование. Выбор метода гранулирования имеет решающее значение в технологическом процессе. Влажное гранулирование является проблематичным процессом, при этом следует различать водное гранулирование и гранулирование с использованием этанола.

Влажная грануляция имеет свои недостатки, такие как критичность и высокая чувствительность процесса, а также влажность сырья и производственных помещений. Это следует учесть при решении вопросов технологического переноса производства и масштабирования. Преимуществами является то, что сам процесс требует минимальное количество оборудования, малое количество отдельных операций и отсутствие органических растворителей.

Гранулирование с использованием этанола требует в свою очередь установки взрывобезопасного оборудования.

- определенные параметры влажности помещения - очень сухая среда

- прямое прессование при низкой остаточной влажности гранул (0,3 – 0,5 % по сравнению со стандартными 3-5 %) , что влияет на стабильность ГЛП.

- первичная упаковка с низкой паропроницаемостью

- всегда большие по размеру таблетки

Двухслойные таблетки

Среди распространенных проблем следующие: эффект ламинирования/разделения слоев, смешивание слоев, неравномерный вес отдельных слоев и содержание действующего вещества.

Причины эффектa ламинирования могут быть следующими: слишком большое количество смазывающего вещества на поверхности первого слоя; материалы двух слоев несовместимы для прессования; плохая или недостаточная предварительная компрессия первого слоя; первый слой слишком сильно спрессован, что делает невозможным достаточное сцепление со вторым слоем.

Дефект и причина перекрестного смешивания слоев таблетки обычно возникают при недостаточном разделении слоев. Влияние оказывают технические факторы, такие как тип таблеточного пресса, неподходящая конструкция таблеточного пресса, особенно в области пылеудаления, выброса таблеток, расположение пуансонов при нестандартных циклах, а также свойства отдельных компонентов рецептуры, слишком высокое содержание мелкой фракции частиц, очень липкие материалы и другие факторы.

Основными причинами неравномерности веса отдельных слоев и содержания действующего вещества являются плохая текучесть исходных материалов, колебания плотности компонентов, слишком высокая скорость прессования или слишком низкая чувствительность прессования и контроля веса первого слоя.

Пример:

Опыт в производстве лекарственных форм такого типа является чрезвычайно важным для достижения успеха!

Часто встречающиеся проблемы с таблетированием

Колебания веса, что учесть в первую очередь:

- настройки пресс – инструмента

- колебания этих настроек

- колебания технологических характеристик исходного сырья

- вариативность заполнения матрицы и вариабельность длины пуансона

Статические факторы, такие как качественный дизайн пресс-инструментов, стабильная геометрия пресса во время работы, при необходимости контроль охлаждения/температуры, минимизация разницы в длине пуансона, а также использование пресс - инструментов с современной подачей материала позволяют минимизировать колебания веса таблеток с одной стороны. С другой стороны, следует учесть динамические факторы, такие как хорошая сыпучесть материалов (в случае передозировки скользящего агента получаются более мягкие таблетки и низкая биодоступность), использование сырья с одинаковой плотностью и/или размером частиц, минимизация механического перемещения массы для таблетирования, использование принудительного заполнения и сверхсильное замедление пресса как последний вариант.

Налипание массы на таблеточный пресс обусловлено часто слишком высокой температурой таблеточной массы, слишком высоким локальным давлением пресса и изменением влажности. Для решения этой проблемы можно попробовать увеличить время выдержки давления при предварительном сжатии либо снизить температуру в прессе. Также необходимо учесть форму таблеток (например, если они не круглые или имеют радиусную форму) и тип покрытия пуансона.

Расслоение таблеток-ядер. Причинами во время процесса таблетирования являются факторы, связанные с рецептурой, пористостью массы (следствие короткого времени выдержки давления во время предварительного сжатия), геометрией ЛФ, "остаточной" механической/эластичной энергией (учесть использование в рецептуре эластичных материалов, скорость процесса прессования), а также плохим качеством гранулята (влажность гранул слишком низкая, слишком слабый связующий компонент, либо недостаточное его распределение, и т.д., описанное ранее), изменением соотношения аморфных/кристаллических частиц, формой таблеток (слишком большие или плоские), гравировкой (слишком широкая или глубокая), проблемами с оборудованием.

Прессуемость. Основными факторами, определяющими этот процесс, являются прессуемость каждого компонента и физические свойства массы для прессования. При этом необходимо учесть механическое воздействие перед таблетированием на массу для прессования, пористость и распределение связующего компонента.

👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

1. Упаковка ЛС для изучения стабильности.

Можно ли использовать для изучения стабильности упаковку из аналогичного материала, но меньшего размера? Нужно ли указывать это в отчете?

Материал первичной упаковки должен быть таким же, какой будет использоваться для коммерческих серий. Размер упаковки может быть меньше.

«Исследования стабильности должны проводиться на АФС и ГЛС, упакованного с использованием такой же или моделирующей такую же систему упаковки (укупорки), которая будет использоваться при хранении и реализации» (руководство ЕАЭС по исследованию стабильности, утв. 69-м решением). Подробные указания в данном руководстве по поводу моделирования упаковки отсутствует, но можно найти информацию в ГФ 15 и в правилах GMP ЕАЭС (утв. 77-м решением).

«При изучении стабильности ФС, упаковка которых является крупногабаритной (фляги, бутыли, железные бочки, жестяные барабаны, пакеты полимерные, мешки бумажные трех- и четырехслойные и т.д.) допускается использование аналогичной упаковки меньшей емкости, достаточной для моделирования условий оригинальной упаковки» (ГФ 15).

«Образцы для испытания на стабильность следует хранить в контейнерах (упаковках), аналогичных коммерческим контейнерам (упаковкам). Например, если АФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых АФС поступает в продажу» (GMP ЕАЭС, ГФ 15).

В плане и отчете по изучению стабильности обязательно следует отразить информацию об используемом материале упаковки и желательно указать ее размер (если он отличается от планируемого для упаковки коммерческих серий).

2. Оценка данных.

По определению ЕАЭС: "значимое изменение лекарственного препарата" (significant change of the drug product) - одно из следующих изменений:

5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности (potency) (при использовании биологических или иммунологических методов);»

если используются другие методы необходимо ли оценивать %-ное изменение ?

Сначала рассмотрим вопрос для чего нужно оценивать наличие изменения в %. Это взаимосвязано с разностью значений в спецификации на выпуск и срок годности. Поэтому если есть необходимость в отличии данных спецификаций и метод анализа позволяет получать точные результаты для отслеживания динамики в процентах, то стоит контролировать процент изменений при изучении стабильности.

Вопрос про 5-процентное изменение количественного содержания. Это касается только действующих веществ или для вспомогательных веществ тоже, например, для консервантов, содержание которых нормируется по спецификации.

Требование относится только к изменению содержания АФC. В первоисточнике (руководство ICH Q1F) определение дано более точно, чем в переводе в ЕАЭС:

ICH Q1 F

In general “significant change” for a finished pharmaceutical product is defined as:

a 5% or more change in assay from its initial content of API(s),

or failure to meet the acceptance criteria for potency when using biological or immunological procedures.

ЕАЭС (руководство по изучению стабильности)
"значимое изменение лекарственного препарата" (significant change of the drug product) - одно из следующих изменений:

5-процентное изменение содержания (пропущено изменение содержания чего и по отношению к какому моменту)

или несоответствие критериям приемлемости по активности (potency) (при использовании биологических или иммунологических методов);

Для вспомогательных веществ такого требования нет. При необходимости возможен контроль изменения содержания в процентах любого показателя спецификации, какой процент допустим в этом случае обосновывается в каждом случае индивидуально и данное значение процента возможных изменений взаимосвязан с разницей значений в спецификациях на выпуск и срок годности.

Возможно ли для установления срока годности препарата проводить только ускоренную стабильность, и при получении положительных результатов не оценивать долгосрочную стабильность?

Нет, такой подход сейчас неприемлем. Для установления срока годности полагаются на данные долгосрочной стабильности. Если данных недостаточно (напр., 12 месяцев при заявляемом сроке годности 2 года), возможна экстраполяция данных стабильности, полученных в долгосрочных условиях, при условии отсутствия значимого изменения в ускоренных условиях. Таким образом, данные по стабильности, полученные в ускоренных условиях, являются вспомогательными для целей экстраполяции.

Не очень понятно зачем экстраполировать данные долгосрочных исследований, если долгосрочные исследования сделаны на весь срок годности? В каких случаях можно и нужно экстраполировать данные долгосрочных исследований?

В этом случае нет необходимости экстраполяции.

Нужна экстраполяция данных только в случае, если данные в долгосрочных условиях получены за период меньший, чем заявляемый срок годности.

3. Последующее изучение стабильности.

Есть в соответствии с требованиями ЕАЭС положительные результаты долгосрочного исследования стабильности препарата на полный заявленный срок для опытно-промышленных серий. Дополнительно были наработаны валидационные серии, возможно ли для валидационных серий при проведении долгосрочных испытаний стабильности анализировать не все точки (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и т.д.), а по сокращенному варианту, например 0, 6 , 12 , 18, 24? Есть ли рекомендации регулятора ЕАЭС касательно допустимости такого варианта?

Если у Вас есть только данные на опытно-промышленных серия, то в соответствии с обязательством, которое размещают в регистрационном досье по требованиям 69 решения, необходимо изучить стабильность на первых 3х промышленных сериях и «протокол долгосрочного исследования стабильности при взятии обязательств по продолжению исследования стабильности должен быть таким же, как и для первичных серий, если научно не обоснован другой подход».

Т.о. при исследовании стабильности в соответствии с обязательствами не стоит сокращать количество точек. С точки зрения возможных рисков такое сокращение также нежелательно. Переход на сокращенную программу возможен при проведении мониторинга стабильности.

Проведены испытания стабильности ЛП

· при 25 °С и 60 % ОВ на весь срок годности (2 года),

· промежуточные при 30 °С и 65 % ОВ на 12 мес и

· ускоренные при 40 °С и 75% ОВ на 6 мес.

Заявленные условия хранения ЛП "хранить при температуре не выше 30 °С ".

Требуется ли ежегодная закладка серии на изучение стабильности в условиях 30 °С и 65 % ОВ?

По моему мнению (и мнению некоторых инспекторов), для климатической зоны ЕАЭС мониторинг стабильности следует проводить при 25 °С и 60 % ОВ. Это также коррелирует с условиями, в которых проводились исследования долгосрочной стабильности. Влияние температурных отклонений Вы уже изучили в ускоренных условиях (и на основании этого заявили режим хранения «не выше 30 °С», далее достаточно мониторинга в условиях, подходящих для нашей климатической зоны.

Вопрос связи выбора температуры исследований стабильности с климатической зоной, в которой препарат планируется к обращению, описан в руководстве EMA Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products Particulars and Active Substances (CPMP/QWP/ 609/96 Rev. 2) (частично информация из данного руководства включена в аналогичное руководство ЕАЭС):

«Средняя кинетическая температура включает годовые колебания, то есть более низкие и более высокие температуры зимний и летний сезоны. Таким образом, хранение при постоянной температуре 25°C во время исследований стабильности в реальном времени охватывает фактическое температурное воздействие, которое может возникнуть в условиях окружающей среды по всей Европе, включая отклонения в реальном времени от 25°C».

Страны ЕАЭС, как и страны Европы относятся к I и II климатическим зонам.

Но стоит иметь в виду, что не все инспекторы разделяют такую точку зрения и могут ожидать, что в данном случае будут выбраны условия 30 °С и 65 % для мониторинга стабильности.

4. Изменения.

Если в составе ЛП может использоваться API от разных производителей, все образцы должны быть заложены на стабильность?

Для одобрения нового производителя АФС: спецификация должна быть единой для всех производителей АФС, при наличии рисков, должны быть проведены предварительные исследования на опытно-промышленных и первых промышленных сериях.

При мониторинге стабильности нет необходимости закладывать серии из разных производителей АФС.

При увеличении API в загрузку, нужно ли закладывать образцы на стабильность?

Если речь идет об избытках АФС при том же размере серии, то требований отдельно проводить исследования стабильности до внедрения изменения нет. Полагаю, достаточно заложить данные серии в качестве дополнительных на мониторинг стабильности.

Меняем стекло для стерильных препаратов и у нас 2 дозировки и 5 фасовок, на все ли фасовки нужно изучать стабильность? Или достаточно взять одну большую?

Возможно применение комбинированного дизайна сокращенных исследований: матричного планирования для дозировок (т.к. их 2) и брекетинга для разных вариантов фасовок (т.к. их более 3), если можно обосновать какие значения будут крайними. Вариант обосновать только 1 вид фасовки по наихудшему случаю не предусмотрен

5. Терминология.

Уточните, пожалуйста, речь идет об ускоренных условиях? Регулятор определил требования к ускоренным ИССЛЕДОВАНИЯМ или испытаниям? Речь идет об условиях в режиме ускоренных исследований?

В завершение немного о терминологии.

На вебинаре были использованы в качестве синонимов: «исследование/изучение/ испытание стабильности в ускоренных условиях», «ускоренное изучение стабильности».

Ниже приведены термины, предложенные в нормативных документах, регламентирующих изучение стабильности на разных территориях:

Территория

Термин

ЕАЭС

ускоренные исследования, условия ускоренных исследований

ГФ 15

ускоренные испытания стабильности

ICH Q1

accelerated testing

По моему мнению, любой из предложенных терминов верный. Неактуальным сейчас считается только термин «ускоренное старение», который был принят ранее в РФ в соответствии со старыми версиями ГФ.

Анонс:

На тему изучения стабильности 20 июня будет проведен онлайн-семинар с 10:00 до 17:00
Приглашаем Вас.

Программа семинара:

I. Где искать актуальную информацию ? Литература.

Ошибки в руководстве ЕАЭС и сравнения с требованиями ICH.

II. Общая информация.

Изучение стабильности на стадии разработки: место исследования среди других работ (валидации методик, проведения клинических исследований и т.д.).

III. Требования к сериям для изучения стабильности.

· требования к месту производства серий (разработчик или коммерческая площадка),

· размер серий, размер наименьшей (опытной) серии,

· упаковка, возможность изучения стабильности без вторичной упаковки,

· положение образцов в климат-камере (прямое/перевернутое/горизонтальное)

· количество серий для проведения стрессового изучения стабильности и фотостабильности.

· количество серий для изучения стабильности неупакованного ЛС (in bulk), плацебо, изучение стабильности половинок таблеток,

· количество серий АФС и упаковочных материалов для производства нескольких серий ГЛС.

IV. Возможность сокращения объема работ (брекетинг и матричный подход).

· возможности применения брекетинга и матричного метода,

· ограничения в применении данных подходов,

· отличия между дизайном изучения стабильности с использованием брекетинга и матричного метода,

· применение сокращенного дизайна исследований на разных этапах жизненного цикла ЛС (разработка, мониторинг стабильности, внесение измненений).

V. Условия изучения стабильности

· виды условий изучений стабильности. Стандартные условия изучения стабильности.

· связь между заявляемыми условиями хранения и условиями изучения стабильности.

· выбор условий для долгосрочного изучения стабильности: 25 °С или 30 °С,

· необходимость предоставления данных по ускоренной стабильности при наличии результатов долгосрочной стабильности на весь период хранения,

· нестандартные условия изучения стабильности (пониженная температура, пониженная влажность).

· ситуации, требующие изучения стрессовой стабильности и фотостабильности.

VI. Контрольные точки

· основные требования к выбору контрольных точек.

· первая точка изучения стабильности: интервал от момента производства и упаковки.

· выбор времени начала изучения стабильности в промежуточных условиях.

· возможные отклонения от запланированной контрольной точки.

VII. Длительность изучения стабильности для подачи данных в регистрационном досье.

· основы экстраполяции ограниченного количества данных долгосрочной стабильности, роль ускоренных и промежуточных исследований.

· возможность использования в рег. досье ограниченного объема данных (например, 12 месяцев при заявляемом сроке годности 2 года), ограничения в применении данного подхода.

· длительность изучения стабильности для регистрации генериков.

· особенности экстраполяции данных для ЛС, хранящихся при пониженных температурах.

· влияние выбора длительности изучения стабильности на момент подачи регистрационного досье по стабильности на выбор контрольных точек и изучаемых параметров спецификации.

· длительность изучения долгосрочной стабильности. Необходимость добавления дополнительной точки к сроку окончания срока годности (например, 2 года + 3 месяца).

· максимально возможный заявляемый срок годности.

· обязательства по продолжению изучения стабильности.

👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

В последнее время с некоторым удивлением приходится отмечать возросший интерес к, казалось бы, обыденной теме – выбор схемы систем приготовления и наполнения для случаев асептического производства. В чем состоит обыденность на первый взгляд? Тема проработана в фармацевтической индустрии достаточно давно и основательно – прорывные изобретения или инновации, радикально меняющие подходы, тут не просматриваются (если таковыми не считать одноразовые системы – SingleUseSystems – все-таки они распространены тоже достаточно давно). Вместе с тем площадки получают замечания Минпромторга, в целом выверенные и корректные по своим формулировкам, но интерпретация которых иногда заводит в тупик и потенциально усложняет вполне рабочие схемы указанных выше систем.

Есть смысл разобраться последовательно с самого начала в этом вопросе. Прежде всего, что говорят нам по этому поводу применимые положения GMP. В ЕАЭС в настоящий момент мы обязаны опираться на приложение 1 Решения № 77 ЕЭК. В частности, требования в отношении асептического о производства изложены в пп. 31-35 приложения 1, где при условии наличия стерилизующей фильтрации следует руководствоваться п. 32:

«32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.»

Дополнительно вариант со стерилизующей фильтрацией рассмотрен в пп. 110-115, где есть указание на использование дополнительного стерилизующего фильтра (часто его именуют жаргонно «полицейским»):

«111. В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки (выделено автором)»

Чаще всего именно интерпретация последней формулировки становится камнем преткновения. Причем, справедливости ради, отмечу, что по тексту конкретных Актов проверки от МинПромТорга именно такая формулировка и фигурирует. Во всяком случае, из числа виденных мною лично. В ней отсутствует ультимативное указание класса чистоты. Причем как в отношении дополнительного стерилизующего фильтра, так и в отношении основного стерилизующего фильтра. И это вполне справедливо, поскольку окружающий такие фильтры класс чистоты является небезусловным. Давайте разберём последовательно этот аспект.

На самом деле в этом аспекте давно нет никакого «ноу-хау», на рис. 1 показана типовая схема (одна из возможных), которая используется на многих предприятиях и в ЕАЭС, и в ЕС, причем уже на протяжении десятилетий.

Рис. 1. Пример типовой схемы системы приготовления и линии наполнения для асептического производства

Тут не рассмотрены случаи с использованием изоляторов на машине наполнения. И тогда это реализация в чистом виде требования п. 33 приложения 1 Решения №77 ЕЭК:

«33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В»

Но, опять-таки, в процитированных выше пунктах ничего не сказано о том, в каких классах чистоты должны ультимативно находится стерилизующие фильтры и каковы вообще условия их размещения, от каких параметров это зависит.

Есть ли надежда в этом отношении на новое приложение 1 GMP EU, которое вступило в силу в ЕС в августе 2023-го и текст которой следует рассматривать, как будущее приложение 1 ЕАЭС с очень большой долей вероятности, близкой к единице (коль скоро у нас Правила GMP идут в кильватере GMP EU / EMA в независимости от того, указываем ли мы ссылки на первоисточники или нет)? Давайте изучим. Конечно, новое приложение 1 GMP EU, является гораздо более детальным, но в целом не противоречит положениям действующего приложения 1 Решения № 77 ЕАЭС. В отношении асептического производства примеры выполняемых операций сосредоточены в п. 8.10:

Класс А

- Асептическая сборка оборудования наполнения

- Соединения, осуществляемые в асептических условиях (когда воздействию среды подвергаются простерилизованные, контактирующие с продуктом поверхности), которые находятся за финальным фильтром стерилизующего класса. По возможности, такие соединения должны стерилизоваться посредством стерилизации на месте (SIP) (выделено автором)

- Асептическое приготовление и смешивание

- Пополнение/подача стерильными нерасфасованым продуктом, контейнерами и укупорочными материалами

- Извлечение и охлаждение незащищённых (например, неупакованных) изделий из стерилизаторов

- Размещение и передача стерильных компонентов первичной упаковки на линии асептического розлива (когда они не обёрнуты)

- Асептическое наполнение, запаивание контейнеров (например, ампул), закрытие флаконов, передача открытых или частично закрытых пробками флаконов

- Загрузка лиофилизатора

Класс В

- Фоновая среда для зоны класса А (если не используется изолятор)

- Передача или размещение (при обеспечении защиты от воздействия фоновой среды) оборудования, компонентов и вспомогательных предметов/изделий для последующей передачи в зону класса А

Класс С

- Приготовление растворов, подлежащих фильтрации, включая отбор проб и взвешивание/приготовление навесок (выделено автором)

Класс D

- Очистка оборудования

- Обращение с компонентами, оборудованием и комплектующими после мойки (очистки)

- Сборка под потоком воздуха, прошедшего НЕРА фильтр, очищенных компонентов, оборудования и комплектующих перед стерилизацией

- Сборка закрытых и простерилизованных одноразовых систем, используя устройства для встроенных стерильных соединений

А в целом вопросам организации асептического производства посвящены пп. 8.7 – 8.19, общим лейтмотивом которых является в т.ч. тесная взаимосвязь с CCS (Contamination Control Strategy, стратегия контроля контаминации) и APS (Aseptic Process Simulation, имитация асептического процесса, также известная как MFT = media fill test). Это резонно, ведь какая бы в итоге конфигурация схемы не была бы выбрана (исходя, разумеется, из прямых требований, с учетом рекомендаций и ограничений, что должно быть отражено в CCS) – именно APS – это практическое доказательство успешности выбранной конфигурации.

Выше приведен перевод таблицы 4 (п. 8.10) нового приложения 1 GMP RU, где я намеренно выделил интересующие нас тезисы полужирным. Начну с класса С и приготовления в случае, когда присутствует стерилизующая фильтрация (рассматриваемый нами вопрос) – тут никаких изменений, все полностью соответствует п. 32 приложения 1 Решения №77 ЕЭК, просто уточняется что в классе С при наличии последующей стерилизующей фильтрации можно проводить и само приготовление, и отбор проб, и формирование навесок. Ну чтобы уже расставить все точки над «ё».

А вот выделенный тезис по интересующим нас операциям в классе А, на мой взгляд, частично может даже ввести нас в заблуждение. Не исключено, что и это мое оценочное суждение не вполне точно – ведь новое приложение 1 GMP EU действует всего около года и правоприменительная практика в самом ЕС только начинает формироваться в этом отношении. Но скажу так: предыдущая редакция приложения 1 GMP EU (в целом тождественно равная текущей редакции приложения 1 Решения № 77 ЕЭК) такой двойственности не рождала, а недостаточность ее детализации с лихвой компенсировалось иными руководствами – EMA (Sterilisationofthemedicinalproduct, activesubstance, excipientandprimarycontainer - Scientificguideline) и в особенности ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition, где на нескольких сотнях страниц дано очень детализирование описание организации стерильного производства в целом и организации асептического ядра, в частности, включая все теоретические предпосылки и практические примеры реализацией по всему миру, от концептов до реальных планировочных решений.

В чем лично я вижу некоторый подвох. Часть, выделенная полужирным, у меня вопросов не вызывает. Разумеется, все соединения, осуществляемые за финальным фильтром стерилизующего класса должны осуществляться в асептических условиях. Вопрос возникает в части финальной реплики пункта, которые выделены полужирным красным – что по возможности все такие соединения должны подвергаться стерилизации по месту (SIP). Понятно, что тут хотелось бы более развернутого комментария, поскольку если SIP реализован именно чистым паром (а в подавляющем большинстве известных мне схем это обстоит именно так), то это является по определению закрытой системой и закрытым процессом, а закрытая система вовсе не обязательно должна быть в класса А и тем более нет ультимативных требований о её сборке в классе А. Более того, как раз наличие закрытой системы является более предпочтительным вариантом, минимизирующим количество асептических операций. Впрочем, к такой мысли несложно прийти, всего лишь обратив внимание на рис. 3.1 (и развернутое описание по нему) упомянутого выше руководства ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition – для удобства читателей на рис. 2 в данной статье приведен его перевод:

Рис. 2. Типовая диаграмма потоков для асептических процессов (источник - ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition, Fig. 3.1)


Здесь приложение 1 (любой из редакций – текущей в рамках Решения №77 ЕЭК и новой в рамках GMP EU) проиллюстрировано со всей наглядностью. Если у вас есть стерилизующая фильтрация – приготовление в классе С, если стерилизующая фильтрация отсутствует - приготовление в классе А (в окружении В – такие операции заключены в сегменты с красным контуром). Обратите внимание – сегмент «Стерилизующая фильтрация» в красный контур не заключен и далее по тексту очень детально дано пояснение, почему.

Это пояснение дано в п. 3.2.4 «Стерилизующая фильтрация» (в рамках целостного раздела по этапам типового технологического процесса) ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition. Указано, что узел фильтрации, сопряженные емкости и трубопроводы могут быть выполнены тремя способами. Выбранный способ оказывает влияние на дизайн участка и процесса, а также на уровень требуемого контроля производственной среды. Приведу ниже выдержки из этого пункта, переведенные на русский язык, где автор выделил подчеркнутым курсивом наиболее важные в свете рассматриваемого вопроса тезисы:

Асептически собираемые многоразовые системы: данные типы систем ассоциируются со старыми производственными участками и линиями наполнения, и могут быть либо закрытыми (т.е. без экспонирования поверхностей, контактирующих со стерильным продуктом), либо открытыми (т.е. с ограниченным экспонированием поверхностей, контактирующих со стерильным продуктом). Закрытые системы являются предпочтительными, поскольку у них ниже риск контаминации. Небольшие емкости, трубопроводы и компоненты систем очищаются и промываются (вручную или автоматически), автоклавируются и далее аккуратно собираются в зоне класса А, с реализацией полностью асептической техники обращения. Существует тренд изъятия такого типа систем в виду их устаревшего дизайна и замены современными решениями с реализацией одного из двух нижеперечисленных вариантов.

Многоразовые системы, реализующие стерилизацию-по-месту, Sterilize-in-Place (SIP): Такие системы обычно являются более предпочтительными по сравнению с асептически собираемыми многоразовыми системами и часто применяются для крупносерийных производств. Предпочтительными являются очистка-по-месту, Clean-inPlace (CIP) и SIP емкостей и сопряженных систем для исключения асептического обращения и манипуляций. Емкости, трубопроводы и компоненты систем очищаются и ополаскиваются (вручную или предпочтительно автоматически) и затем аккуратно собираются в чистых условиях (обычно в классе В). Закрытые системы затем подлежат SIP с использованием чистого пара. Альтернативно, закрытые системы могут подлежать CIP и SIP (обычно в классе C или выше).

Предварительно простерилизованные одноразовые системы: предварительно простерилизованные одноразовые системы могут использоваться как альтернатива многоразовым системам, подвергаемым SIP. Эти системы собираются в чистых условиях, помещаются в защитный барьер (например, двойные пакеты) и затем стерилизуются (обычно гамма-излучением). Если необходимо, системы передаются по определенным процедурам в зону класса А и монтируются на линию наполнения после удаления защитного барьера. Такие системы обычно оснащены проприетарными асептическими соединениями, которые позволяются осуществлять асептические подключения к емкостям с полупродуктом или питающим линиям вне зоны класса А. После использования они извлекаются и подлежат утилизации. Существует множество выгод от использования такого типа систем, включая устранение очистки и валидации очистки, устранение SIP, преимущество при использовании с высокоактивными продуктами и возможность создания запаса на складе.

В принципе, даже сравнивания первые две их трех предложенных схем, очевидно, что закрытая система с реализацией CIP и SIP предпочтительнее, чем асептическая сборка элементов узла фильтрации в классе А.

И вот после этого обоснования снова можем вернуться в исходную точку – типовой схеме на рис. 1 и оценке её корректности.

Для того, чтобы все требуемые нам вводные для оценки были бы доступными, укажем, что и в соответствии с руководством EMA (Sterilisationofthemedicinalproduct, activesubstance, excipientandprimarycontainer - Scientificguideline), и в соответствии с Рекомендацией № 6 ЕЭК (п. 253) исходная бионагрзука на основной стерилизующий фильтр рекомендуется на уровне не более 10 КОЕ/100 мл.

Вот теперь можем препарировать рис. 1. Очевидно, что если перед основным стерилизующим фильтром (Ф02) достигается такое значение исходной бионагрузки, то таковая рекомендация соблюдена и при условии реализации закрытой системы* окружающая среда может быть класса С. Даже более того, автор сталкивался с примерами, когда участок продуктового трубопровода, выполненный из нержавстали с орбитальной сваркой, проходил в запотолочном пространстве к линии наполнения – индустрия признает, что нержавсталь непроницаема для микроорганизмов, а системы, подвергаемые SIP – герметичны (в циклы SIP даже могут быть включены автоматические шаги на проверку герметичности).
*В новом приложении 1 GMP EU дано определение закрытой системы (closed system) в глоссарии: «система, в которой стерильный продукт не подвергается воздействию окружающей среды. Например, такое может достигаться посредством использования емкостей для нерасфасованной продукции (например, резервуаров или мешков), которые соединяются друг с другом в систему посредством трубопроводов или трубок, затем такая нестерильная система стерилизуется после завершения всех соединений. Примерами таких систем могут быть следующие (но не ограничиваться лишь этим): многоразовые системы большого объёма (например, такие, которые используются в производстве активных субстанций) или одноразовые системы с использованием пакетов или коллекторов (например, такие, которые используются в производстве биологической продукции). Закрытые системы не открываются до завершения операции. В данном Приложении под закрытыми системами не подразумеваются такие системы, как RABS или изоляторы»

Далее фильтр Ф03 – если и он выполнен в виде закрытой системы с реализацией SIP, то и его нахождение в классе А не ультимативно – тут уже вступает в силу как раз ранее приводившийся тезис о том, что такой дополнительный стерилизующий фильтр следует располагать как можно ближе к точке розлива. Конечно, в зоне класса А (в современных условиях это чаще RABS или изолятор) он может располагаться и на рис. 1 именно такой вариант расположения и продемонстрирован. Вместе с тем, следует отметить, что если система подвержена SIP, то это перевыполнение требований. Казалось бы – пусть так и будет, ведь перевыполнение – это даже лучшая и более уверенная линия аргументации. Однако тут возникают иные вопросы – если таковой фильтр, подверженный SIP (т.е. вся соответствующая обвязка тоже будет располагаться, как минимум, частично в зоне класса А) будет располагаться в зоне класса А – как это скажется на выполнении требований в отношении скоростей и однонаправленности воздушных потоков, а также на обеспечении контакта с открытыми элементами первичной упаковки и продукта только т.н. первичного воздуха (first air)? Разумеется, чем более сложной является обвязка, тем сложнее это обеспечить в зоне класса А. Более того, возникает вопрос, а как этот дополнительный стерилизующий фильтр тестируется на целостность перед розливом? Тему будущего PUPSIT даже не буду затрагивать – там обвязка такого фильтра станет ещё более комплексной. В настоящий момент многие тестируют фильтр до стерилизации за пределами асептического ядра на воде, затем после стерилизации передают в асептическое ядро (класс А) и там собирают в асептических условиях. Это пока допустимо, но это не PUPSIT, который изложен как основной вариант в новом приложении 1 GMP EU (содержащий исключения, но их нужно тщательно обосновывать).

Т.е. вывод достаточно прост. Если у вас соблюдены рекомендации в части исходной бионагрузки и система является закрытой (и подвергаемой SIP) – основной стерилизующий фильтр (Ф02) допускается располагать в классе С. Дополнительный стерилизующий фильтр (Ф03) – должен быть расположен как можно ближе к точке розлива. Если он также реализован в виде закрытой системы (подвергаемой SIP), можно рассмотреть его расположение за пределами класса А (будет зависит от пространственного решения линии наполнения) – а контур SIP однозначно должен заходить в класс А и первое соединение, например, с элементами системы дозирования (как правило, предварительно стерилизуемыми отдельно в паровом стерилизаторе) должно быть выполнено в асептических условиях.

Если Ф03 стерилизуется отдельно в паровом стерилизаторе – то тогда он ультимативно должен собираться в классе А с соблюдением асептических условий.

Ну а в завершение тоже хотелось бы привести несколько пунктов нового приложения 1 GMP EU по стерилизующей фильтрации (пп. 8.79-8.95), которые могут помочь сделать окончательный выбор, в т.ч. с учётом перспективы внедрения в ЕЭАС именно таких формулировок:

«8.82. Система фильтрации должна проектироваться для того, чтобы:

▪ i. обеспечивать работу в пределах прошедших валидацию технологических

параметров;

▪ ii. поддерживать стерильность фильтрата;

▪ iii. сводить к минимуму количество асептических соединений, необходимых между

конечным фильтром стерилизующего класса и финальным розливом продукта;

▪ iv. позволять проведение процедур очистки как необходимо;

▪ v. позволять проведение процедур стерилизации, включая стерилизацию на месте

как установлено;

▪ vi. позволять проведение проверки целостности на месте для конечного фильтра

стерилизующего класса с размером пор 0,22 мкм перед и после фильтрацией как

установлено(предпочтительнее, чтобы эта проверка проводилась в закрытой системе).

Методики для проверки целостности на месте должны выбираться с целью

предотвращения негативного влияния на качество продукта.»

Думаю, что предоставленных рассуждений достаточно для принятия корректного информированного управленческого решения, реализации оптимального дизайна асептического ядра и построения предметного диалога с регулятором. Тем более, что у автора есть свидетельство успешно осуществленных коммуникаций с МинПромТоргом уже в текущем, 2024-м году, когда регулируемая компания реализовала подобную линию обоснования (разумеется, в статье не приведены детали смежных аспектов – как именно, где и какие пробы отбираются при APS/MFT, в рутине и т.п.). Разумеется, каждый может применить вышеизложенную логику к своим ситуациям.

👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

1. Ускоренные условия: температура и влажность.

Исследование стабильности водных растворов в полупроницаемой упаковке: какие виды упаковки относятся к полупроницаемым?

Необходимо ли проводить данные исследования для всех видов полиэтилена, вне зависимости от плотности полиэтилена?

«"Полупроницаемые упаковки (контейнеры)" (semi-permeable containers) - контейнеры, которые позволяют проникать растворителю (обычно воде), но препятствуют потере растворенного вещества.

Примерами полупроницаемых контейнеров являются пластиковые мешки и мягкие мешки из полиэтилена низкой плотности для парентеральных лекарственных препаратов большого объема, а также ампулы и флаконы из полиэтилена низкой плотности.» (69-е решение).

Для всех препаратов в полупроницаемой упаковке при изучении стабильности рекомендованы низкие условия влажности или использование коэффициента пересчета % потери влаги.

Каковы условия ускоренного исследования стабильности для ЛС с холодильными условиями хранения?

«25 ± 2 °C и 60 ± 5%, или 30 ± 2 °C и 65 ± 5%, или 30 ± 2 °C и 75 ± 5%

Если в течение первых 3 месяцев в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение, то необходимо проанализировать влияние кратковременных отклонений за пределы заявленных условий хранения (например, при транспортировке или разгрузке). Указанный анализ (если применимо) можно усилить данными последующего исследования одной серии лекарственного препарата в течение менее 3 месяцев, но с более высокой, чем обычно, частотой исследований (69-е решение).

Какие условия изучения стабильности следует подобрать для воспроизведенного препарата (раствор для внутримышечного введения), если для оригинального препарата заявлены следующие условия хранения: «Хранить при температуре от 8 до 15 ºС».

Не требуется ли в данном случае изучить стабильность при нижнем температурном пределе 5 ± 3 ºС.

Официальные указания отсутствуют, т.к. это нестандартный режим хранения. Безусловно, режим не самый удачный с точки зрения удобства транспортировки и хранения, но если вынуждены для генерика выбрать именно такие условия, то условия изучения стабильности необходимо обосновать.

Ускоренное изучение стабильности на мой взгляд целесообразно выбрать такие же, как для препаратов, подлежащих хранению в холодильнике (в данном случае главная цель – изучение стабильности препарата при температурных отклонениях). Также эти данные нужны для обоснования, что стандартные условия хранения («не выше 25 ºС») неприменимы.

Исследование при 5 ± 3 ºС может потребоваться для таких же целей, как и ускоренные условия (влияние краткосрочных отклонений + обоснование нестандартного режима хранения).

Подлежат ли суппозитории изучению стабильности в ускоренных условиях? Если да, то при каких режимах?

Согласно 69 решению размягчение суппозиториев не относится к значимым изменениям: «допускаются некоторые изменения физических свойств в условиях ускоренных исследований (например, размягчение суппозиториев, плавление кремов)», соответственно можно рассмотреть стандартные ускоренные условия (40 °С и 75 % влажности), либо обосновать выбор промежуточных условий (если есть другие значимые изменения или размягчение очень существенное и затрудняет извлечение образца из упаковки).

2. Ситуации, требующие изучения стабильности в ускоренных и промежуточных условиях.

Даже если есть данные изучения стабильности на весь срок годности, все равно в досье нужны данные ускоренным методом?

С точки зрения регуляторных требований есть ожидания, что исследование стабильности будет проведено как минимум в двух условиях (долгосрочных и ускоренных). Но безусловно стоит оценивать в первую очередь для решения каких задач необходимы эти данные.

У исследований стабильности в ускоренных условиях есть 2 основных задачи:

1) Наличие положительных данных позволяет провести экстраполяцию ограниченного количества данных до долгосрочной стабильности. В случае, если уже есть данные на весь срок годности, то эта задача не актуальна.

2) Получить информацию о поведении препарата в условиях краткосрочных температурных отклонениях. Необходимы ли данные для решения данной задачи решает в первую очередь производитель.

Нужно ли проводить ускоренные испытания для первой промышленной серии?

Нужно ли проводить ускоренные испытания для первых трех пусковых серий? Для регистрации и выбора срока годности проводились и ускоренные и долгосрочные испытания.

Нужны ли ускоренные испытания на промышленных сериях препарата, и если да, то в каком случае?

В соответствии с 69 решением необходимо, чтобы в исследование стабильности было проведено на трех промышленных сериях. Если при регистрации ЛС были поданы данные по стабильности серий меньшего масштаба, то необходимо изучение стабильности первых 3 промышленных серий в долгосрочных условиях (для АФС и ГЛС) и дополнительно в ускоренных для готовых лекарственных средств.

Исследований на 1 промышленной серии достаточно, если исследование стабильности проводилось для внесения изменений в регистрационное досье. В этом случае обязательным является только предоставление данных, полученных в долгосрочных условиях. Но производитель может провести исследование и в ускоренных условиях для того, чтобы как можно раньше получить информацию о возможных проблемах со стабильностью.

Аналогичная ситуация в случае, если промышленные серии закладываются на мониторинг стабильности в качестве дополнительных серий по причине отклонений при производстве (ч.1 п.6.33 GMP ЕАЭС): многие компании изучают стабильность и в ускоренных условиях, что обеспечивает более быстрое получение данных.

Требуется ли изучение стабильности в промежуточных и ускоренных условиях после вскрытия упаковки для МЛФ и жидких ЛФ? Обязательно ли их проведение?

Таких требований нет.

Какие обстоятельства определяют необходимость проведения исследований в промежуточных условиях?

Когда нужна промежуточная стабильность для АФС?

Наличие (или ожидание, что оно с высокой вероятностью произойдет) значимого отклонения в условиях ускоренного хранения при изучении стабильности АФС и ГЛС.

3. Оценка данных.

Значимое изменение это «5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности (при использовании биологических или иммунологических методов)» это определение в ЕАЭС, если используются другие методы необходимо ли оценивать %-ное изменение ?

В основном необходимость оценки данного изменения связана с разностью критериев приемлемости в спецификации на выпуск и срок годности. Для ГЛС, содержащих ГЛС химического происхождения эта разница часто составляет 5 %. В других случаях можно обосновать отсутствие необходимости оценки значимого изменения по % изменения содержания.

Вопрос про 5-процентное изменение количественного содержания. Это касается только действующих веществ или для вспомогательных веществ тоже, например, для консервантов, содержание которых нормируется по спецификации.

Требование относится только к АФС. Исходя из определения ЕАЭС это не очевидно («5-процентное изменение содержания» но не указано чего и в чем) , поэтому стоит обратиться к определению в руководстве ICH Q1F: «In general “significant change” for a finished pharmaceutical product is defined as: a 5% or more change in assay from its initial contentofAPI(s)»

Для вспомогательных веществ требования оценивать значимое изменение нет. Но при необходимости можно использовать аналогичный подход, обосновав допустимый % изменения.

Возможно ли для установления срока годности препарата проводить только ускоренную стабильность, и при получении положительных результатов не оценивать долгосрочную стабильность?

Нет, такой подход сейчас неприемлем. Для установления срока годности полагаются на данные долгосрочной стабильности. Если данных недостаточно (напр., 12 месяцев при заявляемом сроке годности 2 года), возможна экстраполяция данных стабильности, полученных в долгосрочных условиях, при условии отсутствия значимого изменения в ускоренных условиях. Таким образом, данные по стабильности, полученные в ускоренных условиях, являются вспомогательными для целей экстраполяции.

Не очень понятно зачем экстраполировать данные долгосрочных исследований, если долгосрочные исследования сделаны на весь срок годности? В каких случаях можно и нужно экстраполировать данные долг. исследований?

В этом случае нет необходимости экстраполяции.

Нужна экстраполяция данных только в случае, если данные в долгосрочных условиях получены за период меньший, чем заявляемый срок годности.

Анонс:

Теме изучение стабильности на летней конференции 4 июня будет посвящено 2 доклада:

- «Организация отдела по исследованию стабильности лекарственных препаратов». Анна Менжинская

- «Особенности изучения стабильности для IV климатической зоны». Юлия Спирина

👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

Марина Чекрыгина, консультант по GMP вопросам, специально для Учебного Центра GxP подготовила статью "Ошибки при составлении обзоров качества лекарственных препаратов", в которой мы поговорим об обзорах качества лекарственных препаратов с точки зрения проверки их на аудитах - на что обращается внимание и какие типичные несоответствия наиболее часто выявляются.

Обзорам качества лекарственных препаратов в правилах GMP ЕАЭС посвящено два пункта, в которых достаточно подробно и конкретно указаны требования к составлению обзоров.

Однако, несоответствия, касающиеся регламентирующего документа по составлению обзоров и по наполнению самих обзоров выявляются часто. Их можно разделить на следующие группы:

-отсутствие документально оформленного обзора качества;

-отсутствие распределения ответственности между производителем и держателем регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями);

-неполнота обзора качества;

-отсутствие выводов.

Разберем каждую группу отдельно.

Отсутствие документально оформленного обзора качества

Обратимся к Правилам. Пункт 1.10. Следует регулярно проводить обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры.

Периодичность проведения обзоров качества может отличаться от значения 1 раз в год при соответствующем обосновании. Нет никакого прямого требования, но с точки зрения логичности и эффективности, обзоры следует подготовить к моменту проведения анализа функционирования фармацевтической системы качества со стороны руководства, так как выводы, полученные в результате обзора, помогут принять необходимые решения для улучшения качества, совершенствования процесса и сформировать бюджет на следующий год.

Ситуация, когда за отчетный период не было произведено серий препарата, не является основанием для отсутствия обзора. Так как в обзор включаются такие разделы как “обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций”, “обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта”, “обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований”, “обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье”, то эти данные необходимо проанализировать и оценить в любом случае.

В ситуации, когда произведенное за отчетный период количество серий не позволяет прибегнуть к статистической обработке результатов и выявлению каких-либо тенденций, следует обратиться к данным предыдущего обзора и рассмотреть их вместе.

В процедуре/стандарте или ином документе, регламентирующем проведение обзоров качества препаратов, должен быть указан алгоритм действий при отсутствии произведенных серий или малом количестве произведенных серий за отчетный период.

Отсутствие распределения ответственности между производителем и держателем регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями)

Пункт Правил 1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) должны оценивать результаты обзора качества и делать выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Должны быть в наличии процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур должна быть подтверждена во время самоинспекции. Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то должно быть заключено соглашение между ним и производителем, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Если производитель и держатель регистрационного удостоверения - разные организации, то нужно:

-в соглашении между сторонами четко прописать ответственности сторон;

-в процедуре/стандарте или ином документе, регламентирующем проведение обзоров качества препаратов, должен быть указан алгоритм взаимодействия между сторонами;

-документально подтверждать факт проведения совместной оценки результатов обзора и согласования выводов.

Неполнота обзора качества

Несмотря на то, что в Правилах указан (пункт 1.10) необходимый минимум того, что нужно включать в обзоры, зачастую обзоры (и процедура, регламентирующая проведение обзоров) не включают в себя какие-то из этих пунктов. Ниже перечислены пункты, которые должны быть в отчете и краткое их раскрытие..

i) обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, особенно отмечая те, которые получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций;

Данные о сериях фармацевтических субстанций, вспомогательных веществах, упаковочных материалов, полученных за отчетный период - перечень серий, срок годности, наименование производителей и поставщиков, статус (одобрены/отклонены), критические показатели качества. Также следует указать любые отклонения, зафиксированные при работе с поставщиками/производителями.

ii) обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;

Данные контроля всех произведенных серий за отчетный период. Ожидается, что это будет не просто массив чисел, а еще и наглядное графическое изображение.

iii) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;

Перечень серий, которые не соответствуют спецификации, ссылки на протоколы расследования отклонений, установленные причины возникновения отклонений, перечень САРА, статус реализации этих действий.

iv) обзор всех существенных отклонений или несоответствий, связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий;

Перечень существенных отклонений или несоответствий, ссылки на протоколы расследования, установленные причины отклонений, перечень САРА, статус реализации этих действий, оценка эффективности САРА.

v) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

Перечень всех изменений (сырья, процесса, элементов контроля, методик контроля), ссылки на документы по контролю изменений, дата внедрения, статус изменения, оценка влияния на качество продукта.

vi) обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;

Перечень поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье - краткое описание, статус, комментарии эксперта, для какой страны предназначено изменение.

vii) обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;

перечень серий, помещенных для исследования стабильности за рассматриваемый отчетный период и причины их выбора (например, серии после существенного изменения или при отклонении в процессе производства); данные о результатах исследования всех серий, помещенных в текущие программы стабильности; информация о любых нарушениях стабильности, расследовании и предпринятых корректирующих действиях; анализ неблагоприятных тенденций.

viii) обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;

Возвраты - перечень, ссылки на соответствующие документы, причины.

Претензии - перечень, ссылки на соответствующие документы, категоризация, статус, установленные причины, САРА, информация был ли отзыв, анализ тенденций.

Отзывы - перечень, ссылки на соответствующие документы, классификация, статус, установленные причины, САРА, эффективность отзыва.

ix) обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;

Перечень корректирующих действий в отношении производства или оборудования, заявленных в отчете за предыдущий отчетный период, статус, оценка эффективности.

x) обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье;

Перечень пострегистрационных обязательств (например, проверка срока годности на промышленных сериях при изменении условий хранения, состава, первичной упаковки, испытания фотостабильности и тд) и статус их выполнения.

xi) состояние квалификации соответствующих оборудования и технических средств, например, систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;

Перечень оборудования и технических средств, статус квалификации, дата следующей квалификации.

xii) обзор любых контрактных соглашений, указанных в главе 7 настоящих Правил, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

Обзор соглашений с поставщиками услуг, актуальность, необходимость пересмотра и внесения изменений.

Еще немного о наполнении обзоров:

-помимо минимального перечня данных, площадка может включать дополнительную информацию, которая поможет отслеживать стабильность процесса и улучшать качество производимых препаратов, например данные по наблюдению за контрольными образцами, управление рисками и тд;

-нельзя просто сослаться на другой протокол/отчет (например, дать ссылку на отчет по изучению стабильности) и больше ничего не указать;

-каждый раздел должен заканчиваться выводом.

Отсутствие выводов

Обзор по качеству также должен содержать вывод и предлагаемые рекомендации для улучшения стабильности процесса и качества лекарственного препарата. Недостаточно просто собрать и обработать информацию, важно ее проанализировать.

В заключении хочется отметить, что обзор по качеству препаратов делается в первую очередь “для себя”. Это эффективный способ структурировать все полученные данные и знания, оценить работу всех элементов системы качества и их взаимосвязь, выявить “тонкие” места и своевременно произвести необходимые корректировки.

👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

Механизм «второй лишний» дает абсолютное преимущество на госторгах производителям препаратов, которые производятся по полному циклу, начиная с синтеза субстанции, на территории России. То есть если при госзакупке будет подана хоть одна заявка с таким препаратом, заказчик должен отклонить все остальные заявки.

Эта тема начала обсуждаться не так давно. В 2021 на публичное обсуждение размещен проект постановления Правительства Российской Федерации «О внесении изменений в постановление Правительства Российской Федерации от 30 ноября 2015 г. № 1289», разработанный Минпромторгом и регламентирующий вопросы механизма «второй лишний» в том числе. Проект предполагает внедрение механизма «второй лишний» в пилотном режиме, то есть для ограниченного перечня препаратов, которые уже производятся в России и других странах ЕАЭС по полному циклу. Однако движения в этом направлении пока нет, и проект до сих пор не утвержден.

Стоит отметить, что разрабатывая проект документа, Минпромторг не планировал вводить никаких запретов для иностранных производителей при их деятельности на территории РФ. Необходимость введения механизма «второй лишний» министерство объясняло желанием нивелировать жесткую зависимость производителей готовых лекарственных форм от нестабильного объема производства субстанций. Об этом ранее сообщалось на сайте Минпромторга.

Уже тогда ведущие фармобъединения и общественные организации предупредили правительство о том, что пациенты могут столкнуться с дефицитом льготных лекарств.

В 2022 году эта тема также активно обсуждалась, Ассоциация фармацевтических производителей ЕАЭС на форуме «Биотехмед» выступила с инициативой создания системы прослеживаемости производства фармацевтических субстанций. Действие системы должно гарантировать, что препараты, которые получают преференции в рамках госзакупок, действительно произведены с использованием отечественной фармсубстанции, а сам механизм призван обеспечить прозрачность производства субстанций и препаратов из них и тем самым справедливость мер поддержки, предусмотренных для локализованных субстанций и производств полного цикла, что в свою очередь должно работать на защиту интересов пациентов и лекарственную безопасность страны.

Предпосылками для создания такой системы для Ассоциации стали:

• Необходимость производства собственных активных фармсубстанций;
• Меняющиеся логистические цепочки, поставщики АФС и интермедиатов;
• Потребность государства в стимулировании бизнеса создавать локальные производства.

И вот совсем недавно Минпромторг снова заговорил о внедрении механизма «второй лишний». На данный момент Минпромторг всерьез планирует выстроить систему прослеживаемости происхождения субстанций в механизм «второй лишний» в сфере закупок лекарств – об этом на Российском фармацевтическом форуме им. Н.А. Семашко рассказал директор департамента развития фармацевтической и медицинской промышленности министерства Дмитрий Галкин. Это позволит проверить, производит ли участник «второго лишнего» поставляемый препарат по полному циклу на текущий момент. Система, вероятнее всего, будет базироваться на государственной информационной системе промышленности Минпромторга.
«Мы много внимания уделяем системе прослеживаемости субстанций, которая будет входными воротами для получения документа, подтверждающего стадию производства», – заявил Галкин.

«От формата постановки задачи мы пришли к очень конкретному ТЗ [техзаданию] внутри министерства вместе с коллегами-разработчиками», – ответил Галкин на вопрос о текущей стадии работы над системой. Она, скорее всего, будет базироваться на государственной информационной системе промышленности Минпромторга, сейчас «утрясаются межведомственные вопросы», уточнил Галкин.

По его словам, у производителя, поставляющего препараты по «второму лишнему», в обороте могут находиться лекарства на основе нескольких фармсубстанций, произведенных как в странах Евразийского экономического союза (ЕАЭС), так и за рубежом. Данные системы должны подтвердить, что поставляемый объем произведен именно в ЕАЭС.

Галкин также добавил, что Минпромторг совместно с заинтересованными ведомствами рассматривает различные варианты поэтапного перехода к введению «второго лишнего» по лекарствам. Документы по механизму в любом случае заработают с отложенным сроком вступления в силу.

Также ранее сообщалось (по словам первого заместителя министра промышленности и торговли Василия Осьмакова), что механизм «второй лишний» при госзакупках лекарств начнет действовать осенью 2024 года, документ принимается не под конкретных производителей. Заявление было сделано в ходе Петербургского международного экономического форума (ПМЭФ).

«„Второй лишний” включается осенью 2024 года по всему перечню СЗЛС. Это как раз абсолютно не селективное, не усмотренческое решение, а платформенное, с переходным горизонтом для инвесторов, как иностранных, так и российских. Потому что мы общались с российскими компаниями, которые лоббировали это решение, и теми, кто был резко против, и приняли решение запустить этот акт после февраля этого года», – цитирует Осьмакова «ФВ».

Будем наблюдать за развитием событий далее.

👉 Мы в telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

При организации процесса производства очень важно учесть все риски, связанные с контаминацией сырья, материалов и продукции. Непринятие необходимых мер по предотвращению контаминации может привести к выпуску некачественных лекарственных средств и к большим финансовым потерям - отзыву произведенных серий, реконструкции помещений, замене оборудования и т.д.

Для начала приведем определения контаминации в целом и частного случая - перекрестной контаминации.

Контаминация — нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или фармацевтическую субстанцию во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки.

Перекрестная контаминация - загрязнение исходного сырья, материала или продукции другим исходным сырьем, материалом или продукцией.

В Правилах надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза большое внимание уделяется рискам контаминации продукции, а выявленные несоответствия, связанные с вопросами контаминации, оцениваются как критические или существенные. Вот только некоторые пункты.

Глава 3. Помещения и оборудование

Принцип

Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

3.6. Перекрестная контаминация должна быть предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации должны быть соизмеримы с рисками.

5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции должен быть использован процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции.

Каждое производство уникально и нет волшебного рецепта “обрати внимание на это и это, сделай так и так”. Но мы попытаемся широкими мазками обозначить ключевые точки - виды контаминантов и источники/причины контаминации. Естественно, этим всё не ограничивается, каждый пункт нужно оценивать, расширять и конкретизировать при анализе рисков, исходя из производимой продукции.

Контаминанты можно разделить на следующие группы:

Физические: осколки стекла, металлические частицы, волокнистые материалы, грязь, пыль, насекомые и пр.

Химические: фармацевтические субстанции и вспомогательное сырье и материалы, вода, пар, газы. Речь идёт как и о перекрестной контаминации, так и об использовании сырья и материалов ненадлежащего качества.

Биологические: вирусы, бактерии, грибы.

Пирогены: вещества, способные вызывать повышение температуры тела. Эти вещества могут быть самой различной природы и разного происхождения: грамотрицательные бактерии и их токсины, грамположительные бактерии и их токсины, вирусы и продукты их жизнедеятельности и пр. Более всего нас интересуют бактериальные эндотоксины, которые являются фрагментами внешней стенки грамотрицательных бактерий.

Для эффективного предотвращения загрязнения и обеспечения высокого уровня безопасности в фармацевтическом производстве крайне важно определить источники загрязнения и связанные с этими источниками причины. Источниками могут быть персонал, помещения и оборудование, сырье и материалы, производственный процесс.

Примеры причин перечислены ниже.

Персонал:

-отсутствие надлежащего обучения;

-отсутствие или недостаточная детализация процедур по гигиене и правилам поведения;

-отсутствие/ неверно подобранные технологическая одежда, средства индивидуальной защиты и обувь;

-ошибки при подготовке технологической одежды;

-отсутствие ограничения доступа персонала предприятия в производственные, складские зоны и зоны контроля качества.

Помещения и оборудование:

-ошибки при проектировании помещений и инженерных систем;

-недостаточные обслуживание и профилактические работы;

-отсутствие или неполный объем квалификационных работ;

-недостаточный мониторинг производственной среды;

-отсутствие мер по борьбе с насекомыми и животными;

-неверно подобранное оборудование;

-неэффективная очистка и дезобработка.

Сырье и материалы:

-использование сырья и материалов ненадлежащего качества;

-ненадлежащие условия хранения;

-ненадлежащая маркировка статуса;

-контаминация при отборе проб;

-ненадлежащая очистка первичных упаковочных материалов.

Производственный процесс:

-отсутствие или недостаточная валидация процесса производства;

-не оценены риски совместного производства;

-ненадлежащее разделение потоков сырья, материалов, полупродуктов и готовой продукции, а также потоков персонала

-отсутствие или недостаточная маркировка состояния очистки помещений и оборудования.

Используя инструменты управления рисками, каждый из перечисленных пунктов раскрывается от общего к частному с учетом особенностей производимой продукции. Определение возможных причин контаминации и принятие эффективных мер по их устранению - важный шаг на пути к производству безопасных и высококачественных продуктов.

👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

7 марта 2023 г. на Федеральном портале проектов нормативных правовых актов на общественные обсуждения вынесен проект изменений, которые будут касаться Технических регламентов Таможенного союза ТР ТС 021/2011 “О безопасности пищевой продукции” и ТР ТС 027/2012 “О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания”. Разработчиком законопроекта выступил Роспотребнадзор, на контроле которого находятся вопросы безопасности биологически активных добавок.
Изменения предлагаются в части исключения специальных требований к биологически активным добавкам к пище в ТР ТС 021/2011 и в части установления специальных требований к биологически активным добавкам к пище, их производству, реализации и маркировке в ТР ТС 027/2012.

Рассмотрим некоторые из изменений, вносимые в технический регламент Таможенного союза “О безопасности пищевой продукции”.

– Изменения могут коснуться понятий «биологически активные добавки к пище (БАД)» и «пищевая продукция для питания спортсменов», дополнительно появятся определения понятий: биологически активное вещество (БАВ), минорные биологически активные вещества пищи, премикс, фитонутриент.

– Предлагается дополнить Статью 7 пунктом “к использованию при производстве (изготовлении) пищевой продукции не допускаются синтетические лекарственные средства (фармацевтические субстанции, лекарственные препараты), психотропные, наркотические, ядовитые, сильнодействующие вещества, а также растения и продукты их переработки, содержащие указанные вещества”.

– При производстве пищевой продукции для детского питания предлагается запретить использование продовольственного (пищевого) сырья, полученного с применением пестицидов согласно Приложению 9, а сама пищевая продукция для детского питания не должна содержать этилового спирта более 0,2 процента, кофе натурального, ядер абрикосовой косточки, уксуса и подсластителей, за некоторым исключением.

– При производстве (изготовлении) детских травяных напитков, чайных напитков (травяных чаев) для детей раннего возраста (до 3 лет) будет допускаться использование только растительного сырья, указанного в Приложении 7 к техническому регламенту.

– При производстве (изготовлении) пищевой продукции для детского питания для детей раннего возраста допускается использование витаминов и минеральных солей, установленных в Приложении 8 к рассматриваемому техническому регламенту.

– При производстве (изготовлении) пищевой продукции для детского питания для детей всех возрастных групп с целью придания специфического аромата и вкуса будет разрешено использовать только натуральные пищевые ароматизаторы (вкусоароматические вещества) и для детей старше 4 месяцев - также ванилин. В составе специализированной пищевой продукции диетического лечебного питания для детей с орфанными заболеваниями будет допускаться использование иных (не относящихся к натуральным) ароматизаторов.

– Новый документ призван установить предельно допустимые значения для 3-монохлорпропандиолов, глицидиловых эфиров жирных кислот в пересчете на глицидол.

– Также предлагается внести изменения в некоторые приложения, а некоторые пункты и вовсе исключить из нормативного документа.

Далее рассмотрим основные изменения, вносимые в технический регламент Таможенного союза “О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания”.

– Главное изменение коснется названия нормативного документа. Предлагается название “О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания” сократить до “О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции”.

– Кроме того, предложено внести изменения в формулировки по всему тексту технического регламента, например, «на единой таможенной территории Таможенного союза» заменить на «на единой таможенной территории Евразийского экономического союза».

– Предложено внести изменения в действующие Приложения и дополнить технический регламент новыми Приложениями №4-11, в которых указан в том числе Перечень растений и продуктов их переработки, объектов животного происхождения, микроорганизмов, грибов и биологически активных веществ, запрещенных для использования в составе БАД и Величины суточного потребления пищевых и биологически активных веществ для взрослых в составе специализированной пищевой продукции, в том числе БАД.

Предложенное Решение вступит в силу по истечение 180 календарных дней с даты его официального опубликования, за исключением положений, прописанных в пунктах 2 и 3.

Подводя итоги, хочется отметить, что новый законопроект призван решить несколько проблем, связанных с отсутствием единообразия требований к БАД, а также направлен на уточнение требований в части формирования названий и способа их упаковки.  Сейчас самое время высказать свое мнение касаемо предложенных изменений на Федеральном портале проектов нормативных правовых актов.

👉 Мы в telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA

Вебинар прошел 30 января 2023 г., лектором была Тихонова Анна, директор по развитию Учебного центра GxP, магистр в области фармацевтического права, которая работала в крупных фармацевтических компаниях. Анна специализируется на вопросах качества и регистрации лекарственных средств.

По ссылке можно посмотреть запись вебинара, подписаться на наш канал, оставить комментарий и лайк.

Теперь перейдем непосредственно к ответам.

• Вопрос: Если есть GMP ЕАЭС, то какие документы в СТД досье Модуль 1, п. 1.6. можно не подавать?

Ответ: Для ответа на этот вопрос необходимо обратиться к Приложению №1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения ”ТРЕБОВАНИЯ К ДОКУМЕНТАМ РЕГИСТРАЦИОННОГО ДОСЬЕ (В ФОРМАТЕ ОБЩЕГО ТЕХНИЧЕСКОГО ДОКУМЕНТА)”.
Вам нужно обратить внимание на следующий пункт:
1.6.3. Заверенные в установленном порядке копия отчета (копии отчетов) инспекции производственной площадки (производственных площадок на разных этапах производства) на соответствие GMP, проведенной уполномоченным органом страны-производителя или иным уполномоченным органом в течение последних 3 лет, с планом и отчетом о проведении корректирующих и предупреждающих действий (CAPA) после инспекции (при наличии) и в случаях предусмотренных пунктом 30 настоящих Правил, ссылка на сайт уполномоченного органа по базе GMP-инспекций (например, EudraGMP).

Также обращаем ваше внимание, что в этом перечне есть такие фразы, как “при наличии” и “если применимо”, что означает, что предоставление этих документов не является обязательным.

• Вопрос: Здравствуйте, прокомментируйте, пожалуйста, разницу в регистрации ЛП в исключительных случаях и условную регистрацию ЛП. Если можно, с конкретными примерами.

Ответ: Регистрация в исключительных случаях (Раздел VII.II + Приложение №25). Регистрация может быть осуществлена в случае, если заявитель сможет доказать, что он не способен предоставить исчерпывающие данные об эффективности и безопасности лекарственного препарата в нормальных условиях его применения в силу объективных проверяемых причин, которые должны соответствовать одному из оснований, установленных в разделе 11 приложения №1 к настоящим Правилам:

• показания к применению, по которым предлагается применять лекарственный препарат, встречаются настолько редко, что заявитель обоснованно не может ожидать получения всестороннего подтверждения доказательств эффективности и безопасности лекарственного препарата (то есть, речь идет об орфанных ЛП)
• при текущем состоянии научных знаний не может быть предоставлена исчерпывающая информация об эффективности или безопасности лекарственного препарата;
• получение информации об эффективности или безопасности лекарственного препарата будет противоречить общепринятым принципам медицинской этики

К условной регистрации (Раздел VII.III + Приложение №26) относятся неудовлетворенные медицинские потребности для лекарственных препаратов, предназначенных для лечения, профилактики или диагностики серьезных (тяжелых) инвалидизирующих или угрожающих жизни заболеваний, а также препараты, которые необходимы в результате возникновения ЧС.

Количество необходимых клинических исследований и условия, на которых выдается РУ для таких препаратов, описаны в соответствующих разделах (указано выше).

• Вопрос: Можно ли вносить в регдосье производителя АФС, который не имеет сертификата GMP, а имеет только лицензию на фармпроизводство?

Ответ: В разделе 1.6. Документы по производству предоставляется сертификат GMP подтверждающий соответствие производителя (производственной площадки) заявляемого на регистрацию лекарственного препарата, а не АФС.

Тем не менее держатели лицензий на производство обязаны в качестве исходных материалов использовать исключительно активные фармацевтические субстанции, произведенные в соответствии с GMP, поэтому каждый держатель лицензии на производство обязан продекларировать, что он в качестве исходного материала использует активную фармацевтическую субстанцию, произведенную в соответствии с GMP - см. раздел “​​1.6.7. Письмо уполномоченного лица по качеству о соответствии условий производства заявленного на регистрацию лекарственного препарата требованиям Правил надлежащей производственной практики Союза, в том числе в отношении исходных материалов для каждой производственной площадки, используемой в процессе производства лекарственного препарата и активной фармацевтической субстанции, включая площадки, на которых осуществляются контроль качества и контроль в процессе производства. Письмо должно быть подписано уполномоченным лицом по качеству и заверено печатью (штампом) производителя при необходимости с переводом на русский язык.”

• Вопрос: Добрый день. Подскажите, пожалуйста, если GMP после автоматического продления истекает 05.11.2023, можем ли мы подаваться на регистрацию на 5 стран в 2024 году?

Ответ: При подаче заявления до 31.12.2023 вместо документа о соответствии GMP ЕАЭС можно представить заявление о проведении инспекции производственной площадки в период осуществления регистрационных процедур (Решение Совета ЕЭК от 10.06.2022 N 96).

Продолжение следует, следите за новостями.

Мы любим наших экспертов, особенно когда они делятся своим профессиональным взглядом на рабочие моменты. Сегодня публикуем экспертное мнение Марины Чекрыгиной, консультанта по GMP вопросам. Тема - эффективное расследование отклонений и ошибки персонала.

На любом работающем предприятии ежедневно может случаться по несколько (а иногда и несколько десятков) событий, классифицируемых как отклонение. Каждое отклонение должно быть зарегистрировано, оценено, классифицировано. Любые существенные отклонения должны быть расследованы с целью определения причины и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий (САРА).

С определением истинной причины могут возникать сложности.

Обратимся прямо к тексту Решения Совета Евразийской экономической комиссии N 77, глава 1, 1.4 xiv)

Здесь остановимся и вспомним, какие главные причины возникновения отклонения могут быть: оборудование, помещения, документация, окружающая среда, сырьё, персонал.

Возвращаемся к Правилам.

Итак, Правила нам говорят, что нужно хорошо потрудиться, тщательно проверить все возможные варианты, чтобы утвердить в качестве корневой причины ошибку персонала.

Что зачастую можно наблюдать на предприятиях при просмотре реестра отклонений? В качестве корневой причины - ошибка персонала, в качестве САРА - повторное (или специальное) обучение (причём часто это обучение заключается в самостоятельном прочтении процедур).

Почему же так происходит?

На первый взгляд, со стороны площадки, это кажется выгодным. Быстро, в установленные сроки, завершено расследование отклонения, разработанные САРА не затратны в плане энергии и ресурсов.

Но если посмотреть на периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества, а конкретно на тренды отклонений, и увидеть высокий процент отклонений с корневой причиной “ошибка персонала”, то стоит ожидать вопросов от аудиторов и высшего руководства (от последнего не обязательно, но крайне желательно). И, скорее всего, вопросы будут к эффективности расследования отклонений или к квалификации и системе обучения персонала.

Случай из практики.

На предприятии было около 40% отклонений с корневой причиной “ошибка персонала” за год. Был запрошен пример такого отклонения. Краткое описание отклонения - отсутствие подписей сотрудника, проводившего уборку, в листе регистрации уборки на складе.

Категория отклонения - несущественное.

САРА - повторное обучение по процедуре выполнения и регистрации выполнения уборки.

Проверка эффективности САРА - отсутствие подобных отклонений в течении месяца.

Далее, в ходе детального изучения документов по расследованию отклонения, ознакомления с другими документами фармацевтической системы качества, опроса работников, было обнаружено много интересного.

Тезисно из документов по расследованию отклонения:

· отклонение было выявлено в ходе самоинспекции подразделения склада;

· подписи отсутствовали в течение недели (почему это не замечал проверяющий (контролирующий) сотрудник, в ходе расследования не рассматривалось).

Тезисно из выясненного в ходе аудита:

· уборку осуществляют сотрудники аутсорсинговой компании;

· отсутствуют записи, подтверждающие обучение сотрудников аутсорсинговой компании внутренним процедурам;

· в договоре с аутсорсинговой компанией отсутствует информация о необходимости обучения сотрудников внутренним процедурам компании.

И вот уже из “ошибки персонала” вытекают куда более серьезные проблемы, связанные с организацией работы с аутсорсинговыми компаниями и контролем над их работой, а также факт неэффективного расследования отклонения, что, в свою очередь, ставит вопрос об эффективности фармацевтической системы качества.

Но, конечно же, ошибки персонала бывают. И, если при тщательном расследовании, с проверкой всех других аспектов, установлена данная причина, следует копнуть глубже, найти первопричину и, исходя из неё, разработать наиболее эффективный САРА план.

Подробно про ошибки персонала написано в работе Abha Maurya*.

Все ошибки персонала делят на непреднамеренные действия и преднамеренные действия.

Непреднамеренные действия, в свою очередь, делят на действия по плану и действия  не по плану.

Ошибки при действиях по плану основаны на непонимании правил (недостаточное обучение, отсутствие подробных письменных инструкций) и/или на отсутствии навыков (отсутствие нужной квалификации, отсутствие достаточной глубины знания процесса, “не набита рука”).

Ошибки при действиях не по плану основаны в основном на лени, забывании, самоуверенности, рассеянности (“сто раз делал, можно не сверяться с инструкцией”, большой объем работы, нет времени проверить себя).

Преднамеренные действия подразумевают под собой в основном поведенческий фактор. Это может быть: неблагоприятная атмосфера в коллективе - не с кем проконсультироваться, уточнить дополнительные детали; неблагоприятное физическое или психологическое состояние - головная боль, побочные действия принимаемых лекарственных препаратов, кислородная недостаточность, высокий уровень стресса вне работы; недостаточная степень обучения и передачи знаний - у обучающего сотрудника нет времени, передаются очень краткие инструкции; боязнь руководства - отсутствие адекватного реагирования руководства на рабочие вопросы и на отклонения и др.

Данная категория, наверное, самая сложная для выявления. Хорошо, если будут разработаны очень подробные опросники, способные выявить физические и психологические проблемы сотрудника. И, конечно, не стоит пренебрегать устным опросом, который будет включать не только формальные и шаблонные вопросы.

И исходя из этого, мы понимаем, что “стандартной” САРА - повторное ознакомление с процедурой, при таких выявленных первопричинах не обойтись.

Необходимо разработать САРА с учетом этих первопричин. Действия могут включать в себя: повторное обучение квалифицированным сотрудником (а не самостоятельное прочтение процедуры); организацию дополнительного внешнего обучения; перераспределение нагрузки; налаживание рабочей коммуникации; разработку дополнительных документов; улучшения в организации рабочего места; внедрение дополнительных точек контроля и тд.

*Abha Maurya “Human Errors”, 25.07.2022

👉 Мы в telegram: https://t.me/gxp_center
​👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
​👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA