• Місцевий ентеральний синдром мальдигестії
• Загальний ентеральний синдром - синдром мальабсорбції
• Синдроми основного захворювання

Місцевий ентеральний синдром (синдром мальдигестии)

• Діарея з поліфекалією (маса калу більше 300 г / сут.)
• Больовий абдомінальний синдром (в околопупочной, правої клубової області)
• Кишковий дискомфорт (метеоризм, бурчання, флатуленція)

Загальний ентеральний синдром (СМ)

• Схуднення (у дітей - затримка росту і інфантилізм)
• Геморагічний синдром
• Загальний анемічний синдром
• Сидеропенічний синдром
• Діселектролітний синдром
• Гіповітаміноз
• Синдром білково-енергетичної недостатності

Об'єктивні ознаки СМ

1. Зниження індексу маси тіла (ІМТ), маленький зріст ( «інтестінальний інфантилізм») при вроджених порушеннях всмоктування, целіакії.

2. Зміни шкіри і її придатків:
-сухі, лущиться, бліда, знижений тургор
-себорейний дерматит
-герпетіформний дерматит
-геморагічну висипання (петехії, підшкірні крововиливи)
-пігментние плями на обличчі, шиї, місцях тертя, в області сосків, статевих органів - пеллагроідний пігментація
-ломкость нігтів, койлоніхії, випадання волосся
-висипанія за типом вузлуватої еритеми, піодермії

3. Зміни в порожнині рота:
-ангулярний стоматит (мокнучі «заїди» в кутах рота), виразковий афтознийстоматит
-хейліт
-глоссіт: набряклий, з відбитками зубів по краях, отрескавшійся, іноді малиново-червоний, лакований, обкладений сероватобелого нальотом
-гінгівіт

4. Зміни з боку травної системи:
• Здуття - часто обмежене, навколо пупка, поширений тимпанит при перкусії живота (метеоризм)
• Гурчання і шум плескоту при пальпації сліпої кишки та термінального відрізка клубової кишки (недостатність ілеоцекального сфінктера) - симптом Образцова
• Болючістьв точці Поргеса, в околопупочій, правій клубової області
• Пальпуються інфільтрати в черевній порожнині

5. Зміни з боку кістково-м'язової системи:
• Гіпотрофія м'язів, зниження м'язового тонусу
• Судоми дрібних груп м'язів (симптоми Хвостека, Труссо, симптом м'язового валика)
• Деформація хребта

6. Зміни з боку з боку серцево-судинної системи:
Порушення ритму серця, розширення меж серця, гіпотонія, тахікардія

7. Зміни з боку ендокринної системи:
Ознаки гіпофункції ендокринних залоз (щитовидної, статевих, надниркових залоз)

8.Зміни з боку нервової системи:
Порушення чутливості, сухожильних рефлексів

9. Гіпоонкотичні набряки

Ступеня тяжкості СМ

• Легкий (I ступеня) - переважання місцевих кишкових симптомів, схуднення до 5 кг.
• Середньоважкий (II ступеня) - втрата ваги 5-10 кг в умовах
повноцінного харчування, з'являються трофічні, електролітні порушення (але не домінують в клінічній картині)
• Важкий (III ступеня) - прогресуюча втрата ваги більше 10 кг, домінують загальні прояви, дистрофічні зміни в органах.

Алгоритм діагностики СМ:

1. Клінічний аналіз крові:

макромікроцітарная анемія; може бути лейкоцитоз, збільшення ШОЕ (при лімфомі, хвороби Крона), лімфопения (при ексудативно ентеропатія), еозинофілія (при алергічної ентеропатії)

2. Біохімічний аналіз крові:

протеінограмма, СРБ, ліпідограмма, електроліти, глюкоза, амілаза, ліпаза, АЛТ, АСТ, білірубін, ЛФ, ГГТП

3. Коагулограма:

гіпопротромбінемія, гіпофібриногенемія

3. Визначення в крові рівня вітаміну В12, фолієвої кислоти, заліза, феритину

4. Тест на толерантність до глюкози: плоска гликемічна крива

5. Загальний аналіз сечі:

оксалатурія, при важкій мальабсорбції - зниження добового діурезу.

6. Дослідження калу при СМ:

• Маса добового калу більше 300 г / сут., колір (Жовтий, зелений), рН, вид (пінистий, блискучий), запах (кислий, гнильний), домішки

• Копрограма

• Кал на яйця глистів, цисти лямблій

• Аналіз на еластазу 1, хімотрипсин (знижені при патології ПЖ), Ентерокінази і ЛФ (Знижені при ураженні ТК)

• Посів калу на дисбактеріоз

7. Гормональні дослідження:

рівень Т3, Т4, кортизолу, СТГ, статевих гормонів. При підозрі на нейроендокринні пухлини кишки, ПЖ - кров на серотонін, гастрин, кальцитонін, соматостатин, ВІП; сеча на метанефрин, гістамін, 5-ГІУК.

та інші.

Доліпідна стадія

• Підвищення проникності і пошкодження внутрішньої оболонки судини.
  
• В ендотеліальних клітинах з'являються ліпідні краплі.
  
• Поява в субендотеліальному шарі крапель жиру, білків плазми, фібрину.
  
• Проліферація ГМК і макрофагів.

Ліпоїдоз

• Очагова інфільтрація інтими ліпідами (холестерином), липопротеидами, білками.
  
• Приводить до утворення жирових плям і смуг.
  
• Ліпіди дифузно просочують внутрішню оболонку і накопичуються в ГМК і макрофагах, які перетворюються в ксантомні (пінисті) клітини.
  
• Мікроскопічно виявляється при забарвленні Суданом III.

КРОК:

На аутопсії трупа чоловіка 39 років, який раптово помер, в інтимі черевного відділу аорти визначаються ділянки жовтуватого кольору, схильні до злиття, з утворенням плоских довгих смуг, які не підносяться над її поверхнею. Гістологічно - в цих ділянках серед гладком'язових клітин і макрофагів виявляються клітини з пінистою цитоплазмою. При фарбуванні суданом III визначається їх яскраво-жовто-червоне забарвлення. Для якої стадії атеросклерозу найбільш характерна описана картина?

Ліпосклероз

• Розростання сполучнотканинних елементів внутрішньої оболонки судин в ділянках відкладення ліпідів і білків, що призводить до формування фіброзної бляшки.
  
• У краях бляшки відбувається новоутворення тонкостінних судин, які також стають додатковим джерелом надходження ліпопротеїдів і плазмових білків.

КРОК:

При розтині трупа жінки 69 років, підвищеного харчування, померлої від гострого інфаркту міокарда, в інтимі коронарних артерій знайдені численні білі, щільні, звужуючі просвіт судини утворення. Для якої стадії атеросклерозу характерні такі зміни?

Атероматоз

• Розпад ліпідних мас, складових центральну частину бляшки, а також колагенових і еластичних волокон.
  
• Утворюється аморфна маса, в якій виявляються кристали холестерину (атероматозний детрит).
  
• У краях бляшки визначаються численні судини, вростають з vasa vasorum, а також ксантомні клітини, лімфоцити, плазматичні клітини.
  
• Атероматозні маси відокремлені від просвіту судини шаром сполучної тканини, іноді гіалінізованої («Покришка бляшки»).
  
• М'язова оболонка часто атрофується, іноді піддається атероматозному розпаду, внаслідок чого бляшка в деяких випадках досягає адвентиції.
  
• При прогресуванні атероматоза в зв'язку з руйнуванням новоутворених судин відбувається крововилив в товщу бляшки (інтрамуральна гематома).

КРОК:

На розтині чоловіка 70 років, померлого від серцево-судинної недостатності, який страждав стенокардією, гіперхолестеринемією і ожирінням, знайдено хронічне венозне повнокров'я органів, гіпертрофія лівого шлуночка серця з дрібновогнищевим кардіосклерозом, об'ємні жовтувато-білуваті бляшки в інтимі аорти з дрібнозернистими масами в центрі, які заглиблюються в товщу стінки. Який патологічний процес найбільш імовірний в аорті?

Виразка

• У разі руйнування покришки бляшки утворюється атероматозна виразка.
  
• Дефект внутрішньої оболонки судини часто прикривається тромботичними масами.

Атерокальциноз

• Завершальна стадія морфогенезу атеросклерозу.
  
• Характеризується дистрофічних звапнінням атероматозних мас.

КРОК:

При розтині трупа чоловіка, який за життя страждав хронічною ішемічною хворобою серця, на інтимі аорти і вінцевих артерій виявлені множинні атеросклеротичні бляшки в стадії атерокальцинозу. В основі таких змін атеросклеротичної бляшки лежить:

— Дистрофічне звапніння

Орципреналіну сульфат (Алупент), Фенотерол (Беротек), Сальбутамол (Вентолін), Сальметерол (Серевент), Формотерол ( Зафірон)

З групи бронхолітиків найбільший інтерес представляють речовини, що стимулюють β2-адренорецептори.

Вони усувають бронхоспазм шляхом активації β2-адренорецепторів бронхів і пов'язаної з ними аденілатциклази, що призводить до підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ (в свою чергу це зменшує концентрацію іонів кальцію усередині клітин) і зниження тонусу гладких м'язів бронхів.

Одночасно під впливом речовин з β2-адреноміметичну активністю знижується вивільнення з тучних клітин сполук, що викликають спазм бронхіол (гістаміну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії і ін.)

В даний час в клінічній практиці найбільш широко застосовуються лікарські засоби з високою селективністю до β2-адренорецепторів, що мало схильні до дії ферментів (тербуталін, сальбутамол, фенотерол), а також ті, що володіють великою тривалістю дії (формотерол і салметерол). Дані препарати використовуються як правило в складі комбінованих лікарських засобів (β2-стимулятори тривалої дії в поєднанні з інгаляційними глюкокортикостероїдами), які мають ряд переваг в порівнянні з призначенням їх компонентів окремо.

Механізм дії

Фармакологічні ефекти адреномиметиків опосередковані стимуляцією β2-адренорецепторів, розташованих в бронхах, щільність яких збільшується в міру зменшення діаметра останніх, а також на поверхні тучних клітин, лімфоцитів, еозинофілів і ін.

При приєднанні молекули агоніста до β2-адренорецептори відбувається зміна конформації останнього. Активований рецептор взаємодіє з регуляторним Gs-білком, який в свою чергу активізує фермент аденілатциклазу, сприяючи синтезу і збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ. Наслідком цього є індукція протеїнкінази А та стимуляція процесу транскрипції ДНК, зниження внутрішньоклітинної концентрації Ca2+, що приводить до розслаблення гладкої мускулатури. Накопичення цАМФ також сприяє переходу рецептора в неактивний стан.

В2-адреностимулятори перешкоджають надходженню іонів Са2+ в клітини, пригнічують активоване алергеном вивільнення медіаторів алергії (гістаміну, лейкотрієнів та ін.) із тучних клітин, а також:

• мають протизапальні ефекти, зменшуючи проникність судин,
• надають профілактичний ефект на гістамініндукований бронхоспазм,
• гальмують гостру алергічну реакцію, в тому числі спровоковану фізичним навантаженням і холодним повітрям,
• підвищують секрецію слизу,
• збільшують мукоциліарний кліренс,
• покращують роботу дихальних м'язів.

Найважливішим властивістю β2- адреностимуляторов є їх селективність відносно β2-адренорецепторів. Зокрема, селективність визначається вираженість кардіальних ефектів β-агоністів і оцінюється співвідношенням дози лікарського засобу, що володіє бронхолітичною властивістю (стимуляція β2-адренорецептори) до дози, яка має збудливу дію на міокард (стимуляція β1-адренорецептори).

Селективні адреномиметики мають менший вплив на β1-адренорецептори, розташовані в міокарді. Так, в порівнянні з ізопротеренолом, фенотерол володіє в 20 разів, а салметерол - в 10 000 разів меншим стимулюючим впливом на серце. Якщо прийняти ступінь селективності ізопротеренола за 1, то селективність фенотеролу складає 120, сальбутамолу - 1375, а салметерола - 85 000. Ще більшу спорідненість до β2-адренорецепторів має формотерол, що на відміну від салметерола (частковий агоніст) є їх повним агоністом.

Місце в терапії

У пульмонології основними показаннями до застосування β2-адреностимуляторів є бронхоспастичні стани і захворювання, в тому числі бронхіальна астма (БА), хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), бронхоспастичний синдром при інших захворюваннях.

Найбільш часто в клінічній практиці застосовують інгаляційні форми введення препаратів. Парентеральне введення адреноміметиків використовується при важких приступах бронхіальної астми, що супроводжуються вираженим набряком слизової оболонки і гіперсекрецією в'язкого мокротиння, що перешкоджають проникненню аерозолю в дрібні бронхи.

Рекомендації щодо застосування β2-адреностимуляторів:

З метою купірування нападів бронхіальної астми застосовують β2-адреностимулятори короткої дії. Дані препарати не повинні використовуватися для базисної терапії, в зв'язку з відсутністю протизапальної дії.

β2-адреностимулятори тривалої дії (в поєднанні з глюкокортикостероїдами (ГКС)) є лікарськими засобами базисної терапії бронхіальної астми. Так, вже при помірному перебігу захворювання рекомендується призначення використання адреноміметиків тривалої дії разом з інгаляційними ГКС, що дозволяє поліпшити контроль за перебігом захворювання і підвищує якість життя хворих.

Для купірування нападів ядухи використовують селективні β2-адреностимулятори короткої дії або формотерол, а вибір способу доставки (небулайзер або дозований аерозоль) залежить від уміння пацієнта правильно користуватися інгалятором.

Для терапії загострень бронхіальної астми ефективною є комбінація β2-адреностимуляторов з іпратропіума бромідом (на відміну від загострень ХОЗЛ, при яких таке поєднання не володіє додатковою ефективністю). За силою і швидкістю настання бронхолітичного ефекту при загостреннях БА адреноміметики значно перевершують теофілін і іпратропіум бромід.

Внутрішньовенне введення адреналіну показано тільки при загрозливих для життя ситуаціях. Пероральні форми для купірування нападів бронхіальної астми використовувати недоцільно.

Інгаляційні β2-агоністи тривалої дії (формотерол, салметерол) слід призначати пацієнтам з БА до підвищення доз інгаляційних ГКС в тих випадках, коли стандартні дози не дозволяють досягти ремісії захворювання. Додавання пролонгованих β2-агоністів до інгаляційних ГКС у хворих з персистуючою БА будь-якого ступеня тяжкості є більш ефективною схемою лікування в порівнянні зі збільшенням дози гормонів в 2 рази, і така комбінація визнана «золотим стандартом» терапії БА.

Висока ефективність при БА комбінованої терапії β2-агоністів тривалої дії з інгаляційними ГКС привела до створення фіксованих комбінацій препаратів, таких як будесонід / формотерол і салметерол / флутиказон.

Побічна дія

При надмірній стимуляції чутливість β2-адренорецепторів зменшується. Причиною такої короткочасної «десенситизації» є роз'єднання рецептора з G-білком і аденілатциклазою. При збереженні надлишкової стимуляції відбувається зменшення числа рецепторів на поверхні клітини (інтерналізація, або «даунрегуляції») з частковою їх деградацією.

Реакція рецепторів на симпатичну стимуляцію з'являється в результаті синтезу нових β2-адренорецепторів, десенситізація яких призводить до зниження ефективності β2-адреноміметиків і змушує хворих збільшувати дозу і частоту застосування препаратів. Це є частою причиною виникнення небажаних ефектів і зниження ефективності лікування.

Застосування α-і β-адреностимуляторів адреналіну і ефедрину при десенситизації і рефрактерності β2-адренорецепторів на тлі передозування селективними адреноміметиками може привести до «синдрому рикошету», тобто різкого погіршення бронхіальної прохідності внаслідок стимуляції α-адренорецепторів.

З іншого боку, селективні β2-адреностимулятори здатні викликати «синдром замикання» - погіршення відкашлювання мокроти через розширення судин підслизового шару бронхів і порушення їх дренажної функції.

Вкрай небажаним явищем при використанні β2-адреностимуляторов є їх дія на серцево-судинну систему. Ізопреналін і фенотерол мають меншу селективність відносно β2-адренорецепторів, ніж сальбутамол і тербуталін, в зв'язку з цим при їх застосуванні частіше виникає тахікардія, аритмія і підвищення артеріального тиску (внаслідок збільшення серцевого викиду).

Крім того, фенотерол надає виражений вплив на рівень калію в сироватці крові. При цьому серцево-судинні ефекти при застосуванні препаратів залежать не тільки від селективності, але і від дози та способу введення. Побічна дія фенотеролу і сальбутамолу зазвичай максимально проявляється після 20-40 вдихів (по 100 мкг) через дозований інгалятор.

Серед β2-адреностимуляторів найбільшою кардіотоксичністю володіє ізопреналін, здатний викликати субендокардіальну ішемію.

У хворих з тяжким перебігом бронхіальної астми адреноміметики можуть викликати різке зниження РаO2 внаслідок порушення співвідношень вентиляція / перфузія.

У рідкісних випадках при їх використанні відзначається нудота, блювота, запор, деструкція миготливого епітелію слизової оболонки бронхів (неселективні β2-адреностимулятори).

Гіпоксія значно збільшує ризик небажаних ефектів препаратів, в тому числі кардіологічних - підвищується ризик ішемії міокарда і аритмій, пов'язаних з використанням адреномиметиков.

Нерідко при застосуванні β2-адреностимуляторов відзначається збільшення концентрації вільних жирних кислот і глюкози в плазмі крові, що необхідно враховувати у хворих на цукровий діабет. Селективні β2-адреностимулятори на початку лікування можуть викликати тремор м'язів.

Протипокази

Основними протипоказаннями до призначення лікарських засобів групи β2-адреностимуляторов є: підвищена чутливість до препарату та його компонентів, ішемічна хвороба серця, тахіаритмії, артеріальна гіпертензія, гіпертиреоз.

Контроль за безпекою лікування повинен включати щомісячне проведення електрокардіограми (тривалість інтервалу QT не повинна збільшуватися більш ніж на 15%), а також визначення рівня калію в сироватці крові, особливо у хворих з факторами ризику серцево-судинних захворювань.

💊М-холіноблокатори

Іпратропію бромід (Атровент), Тіотропію бромід (Спірива)

В даний час відомі 5 підтипів М-холінорецепторів. З них в регуляції тонусу бронхів беруть участь:

• M1-холінорецептори, локалізовані в парасимпатичних гангліях, активація яких супроводжується прискоренням передачі нервового імпульсу.
  
• M2-холінорецептори, розташовані в парасимпатичних постгангліонарних волокнах. Активація цього підтипу рецепторів супроводжується пригніченням вивільнення ацетилхоліну. Навпаки, блокада M2-рецепторів може збільшувати бронхоконстрикцію в 5-10 разів.
  
• M3-холінорецептори, локалізовані на поверхні м'язових клітин бронхів. При активації цих рецепторів відбувається скорочення гладких м'язів бронхів.
  

Механізм дії

Антихолінергічні, або М-холіноблокуючу лікарські засоби послаблюють, запобігають або припиняють взаємодію ацетилхоліну з М-холінорецепторами на рівні постсинаптичної мембрани, в результаті чого відбувається гальмування активації постгангліонарних парасимпатичних нервів.

Найбільш відомим представником М-холінолітиків є атропін - неселективний антагоніст мускаринових рецепторів. Він має безліч небажаних ефектів, пов'язаних з його системною дією і зі здатністю проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Четвертинні похідні атропіну і скопаламіна - тровентол, іпратропіум, оксітропіум і тіотропіум бромід - дуже близькі за фармакологічними властивостями. Вони високоактивні при інгаляції, що дозволяє призначати їх в мікродозах; препарати не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, не мають системних небажаних ефектів.

Іпратропій бромід, оксітропій бромід і тровентол відносяться до неселективних антагоністів М1-і М-холінорецепторів, а препарат нового покоління - тіотропій бромід - демонструє афінність (спорідненість) по відношенню до різних підтипів холінорецепторів, яку можна порівняти з афінністю іпратропия, але він більшою мірою впливає на М3-холінорецептори.

Блокуючи М-холінорецептори, препарати цієї групи запобігають опосередкованій ацетилхоліном стимуляції чуттєвих волокон блукаючого нерва при дії різних факторів і пригнічують рефлекторну бронхоконстрикцію. Вони надають бронхорозширюючу дію при бронхоспазмі, викликаному ацетилхоліном, карбахоліном, алергеном, зменшують секрецію бронхіальних залоз.

Дія М-холінолітиків не вичерпується впливом на тонус гладкої мускулатури. Істотну роль грає пригнічення ними секреції бронхіального слизу. Відомо, що пряма чи опосередкована холінергічна стимуляція викликає виразну активацію підслизових залоз і секреторну функцію келихоподібних епітеліальних клітин, що посилює бронхіальну обструкцію. У цих умовах інгаляція М-холінолітиків, що обмежують секрецію мокротиння, може покращувати прохідність в периферичних відділах бронхолегеневої системи.

Опосередкована ацетилхолином парасимпатична стимуляція слизових залоз порожнини носа викликає секрецію рясного водянистого секрету і розширення кровоносних судин, що постачають залози. У зв'язку з чим застосування М-холінолітиків обгрунтовано при ринітах, в патогенезі яких значну роль відіграє підвищення парасимпатичного тонусу.

Місце в терапії

Інгаляційні М-холінолітики надають лікувальний і профілактичний ефект при бронхіальній астмі легкого та середнього ступеня тяжкості, хронічному обструктивному бронхіті. Препарати зменшують бронхообструктивний синдром при хронічному обструктивному бронхіті, емфіземі легенів та інших бронхолегеневих захворюваннях.

При використанні інгаляційних М-холінолітиків відзначається значуще поліпшення показників ФЗД, а також зниження потреби в β2-адреноміметиків, зменшення задишки і покращення якості життя пацієнтів.

У терапії загострень ХОЗЛ інгаляційні М-холінолітики рівні або перевищують по ефективності β2-адреноміметики, які викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів незалежно від природи бронхоконстрікторних стимулів. Іншою перевагою інгаляційних М-холінолітиків є відсутність розвитку тахіфілаксії при тривалому застосуванні і відсутність зниження чутливості у хворих похилого віку. У пацієнтів з бронхіальною астмою і супутньої серцево-судинною патологією М-холінолітики можуть бути альтернативою адреноміметикам.

Застосування М-холінолітиків обгрунтовано також при ринітах, в патогенезі яких значну роль відіграє підвищення парасимпатичного тонусу. Блокуючи мускаринові рецептори залоз слизової оболонки носа, лікарські засоби переривають парасимпатичну стимуляцію і зменшують ринорею, зокрема, при алергічному, вазомоторному риніті і на ранній стадії обструктивного риніту.

Нерідко, інгаляційні холінолітики застосовуються і для діагностики бронхіальної астми (фармакологічні проби).

Побічна дія

Небажані ефекти при прийомі М-холінолітиків зустрічаються рідко і включають сухість і гіркоту в роті, біль в горлі або в грудях, кашель, при використанні великих доз препаратів - парадоксальний бронхоспазм, алергічні реакції, тахікардію.

Протипокази

Основним протипоказанням до застосування М-холінолітиків є гіперчутливість до препарату та його компонентів.

💊Бронхолітики міотропної дії

Еуфілін, Теофілін, Доксофілін (Аерофілін), Рофлуміласт (Дакас)

Застосування теофіліну при бронхообструктивному синдромі зумовлено його здатністю викликати дилятацию гладкої мускулатури бронхів. Він розслабляє великі і середні бронхи, а також ізольовані бронхіоли діаметром від 0,5 до 1 мм.

Виразність бронхоспазмолітичного ефекту залежить від концентрації теофіліну в крові. Відзначається хороша оборотність бронхообструкції при призначенні теофіліну.

Механізм бронходилятуючої дії теофіліну зумовлений інгібуванням фосфодіестерази (ФДЕ). Препарат неселективно пригнічує всі 5 типів ферменту, в тому числі аденіловий (III і IV типи) і гуаніловий (V тип).

Інгібування фосфодіестерази III типу призводить до збільшення концентрації цАМФ в міофібрилах, внутрішньоклітинного перерозподілу іонів кальцію із зниженням їх концентрації в цитоплазмі і захопленням мітохондріями.

Інгібування фосфодіестерази IV типу викликає пригнічення функції тучних клітин, еозинофілів, Т-лімфоцитів.

Теофілін здатний пригнічувати високомолекулярну фракцію аденилової ФДЕ лише при її високій активності. Саме ця фракція збільшується під час нападу БА.

В результаті хронічного запального процесу і лікування β2-адреноміметиками відзначається високий рівень ізоензимів ФДЕ. Теофілін здатний пригнічувати негативні ефекти ферменту. Однак деривати теофіліну, наприклад, пентоксифілін, будучи надзвичайно сильними інгібіторами фосфодіестерази, виявляються неефективними бронхоспазмолітиками. Таким чином, механізм бронходилятирующего дії теофіліну пов'язаний не тільки з його здатністю пригнічувати ФДЕ.

Теофілін є невибіркову антагоністом А1-і А2-аденозинових рецепторів. Стимуляція А1-рецепторів призводить до бронхоконстрикції, А2-рецепторів - до бронходилатації. При БА відзначається надмірна активація А1-аденозинових рецепторів, а бронхообструкція пов'язана зі зниженням концентрації А2-рецепторів і в меншій мірі - з збільшенням числа А1-рецепторів.

До розслабленню гладкої мускулатури бронхів призводить також пригнічення теофіліном транспорту іонів кальцію через "повільні" канали клітинних мембран і зменшення його виходу з внутрішньоклітинних депо.

У хворих на бронхіальну астму нічне підвищення гіперреактивності бронхів, обумовлене активізацією запального процесу в цей час доби, пригнічується одноразовою вечірньою дозою теофіліну, що особливо помітно при виконанні провокаційного тесту в ранні ранкові години.

Лікарський засіб також зменшує чутливість бронхів до фактору, що активує тромбоцити (ФАТ).

Теофілін має протизапальні властивості. Зокрема, він:

• знижує викликаний аденозином викид медіаторів із тучних клітин,
• зменшує утворення вільних кисневих радикалів нейтрофілами і макрофагами,
• пригнічує синтез і вивільнення з моноцитів і макрофагів цитокінів (інтерлейкіну IL-1 і фактора некрозу пухлини альфа -ТNFα),
• перешкоджає хемотаксису, активації і дегрануляции еозінофілів.

Кроме того, препарат підвищує кількість Т-супресорів в периферичної крові, має імуномодулюючу дію, шляхом пригнічення проліферації Т-лімфоцитів, транспорту їх в дихальні шляхи і вивільнення клітинами інтерлейкіну IL-2.

У хворих з незворотними обструктивними і рестриктивні змінами бронхів зменшення диспноє під дією теофіліну пов'язано з підвищенням активності дихального центру.

Стимуляція теофіліном дихального центру призводить до поліпшення дихання і збільшення вентиляції легенів у зв'язку з посиленням скоротливої ​​здатності міжреберних м'язів і діафрагми.

Препарат підсилює мукоциліарний транспорт, збільшуючи виділення слизу бронхіальнимизалозами і підвищуючи швидкість коливання війок в проксимальних відділах бронхів, знижує тиск в системі легеневої артерії (зменшує транзиторну гіпертензію малого кола кровообігу під час нападу БА), викликаючи розширення легеневих судин і приводячи до зменшення гіперкапнії і збільшення насичуваності крові киснем.

Крім того, теофілін:

• зменшує набряк слизової оболонки бронхів,
• надає діуретичний ефект,
• підвищуючи нирковий кровообіг і клубочкову фільтрацію,
• розширює коронарні артерії, покращує систолічну насосну функцію правого і лівого шлуночків і знижує кінцевий діастолічний тиск в них,
• підвищує синтез і секрецію ендогенних катехоламінів мозковим шаром надниркових залоз,
• зменшує вивільнення гістаміну та інших медіаторів алергії внаслідок стабілізації мембран тучних клітин (кетотіфеноподібний ефект),
• підвищує рівень простагландину Е1, знижує рівень простагландину F2α,
• пригнічує аФДЕ, в результаті чого зменшується перетворення цАМФ в неактивний 5'-АМФ,
• пригнічує агрегацію тромбоцитів і вивільнення з них біологічно активних речовин,
• має імуномодулюючу дію.

Під впливом теофіліну відбувається збільшення числа глюкокортикоїдних рецепторів, що призводить до підвищення активності аденілатціклазної системи і збільшення кількості стимульованого аденозином цАМФ.

При курсовому лікуванні теофіліном відзначається також збільшення числа А2-аденозинових рецепторів і в меншій мірі зниження числа А1-аденозинових рецепторів. Таким чином, відбувається коригування порушення співвідношення підкласів аденозинових рецепторів, що спостерігається у хворих БА.

Місце в терапії

Теофілін застосовується для лікування бронхообструктивних захворювань, хоча поступово витісняється селективними β2-адреноміметиками і інгаляційними глюкокортикоїдами.

Основними показаннями до терапії теофіліном є:

• купірування і профілактика нападів бронхіальної астми,
• бронхообструктивний синдром при інших захворюваннях (хронічний обструктивний бронхіт, ХОЗЛ і т.д.),
• легенева гіпертензія,
• легеневе серце,
• розлад дихання за типом Чейн-Стокса,
• нічне апное,
• гостре ішемічне порушення мозкового кровообігу,
• хронічна цереброваскулярна недостатність,
• гломерулонефрит (з метою підвищення ниркового кровотоку і клубочкової фільтрації, поліпшення мікроциркуляції в нирках).

Побічні дії

Серед найбільш поширених небажаних явищ при застосуванні теофілін зазначаються:

• Подразнюючу дію на тканини (подразнення слизової оболонки при пероральному і ректальному застосуванні, некроз при підшкірному і різка хворобливість при внутрішньом'язовому введенні);
• З боку шлунково-кишкового тракту - нудота, блювота, печія, болі в животі, ульцерогенна дія, діарея, значне підвищення кислотності і обсягу шлункового соку, релаксація нижнього сфінктера стравоходу;
• З боку центральної нервової системи - занепокоєння, дратівливість, безсоння, головний біль, запаморочення, тремор, судоми, галюцинації, епілептиформні припадки;
• З боку серця - серцебиття, тахікардія, тахіаритмія, екстрасистолія, артеріальна гіпертензія, гостра лівошлуночкова серцева недостатність, підвищення потреби міокарда в кисні;
• З боку судин - гіперемія шкіри, субфебрильна температура, артеріальна гіпотензія;
• З боку сечової системи - діуретичну дію внаслідок підвищення клубочкової фільтрації, утруднення сечовипускання у літніх людей в результаті релаксації детрузора;
• Алергічні реакції.

Протипокази

Теофілін протипоказаний при наявність гіперреактивності до нього і до інших ксантинових похідним, виразковії хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки в стадії загострення, пароксизмальної тахікардії, тахіаритмиях, екстрасистолії, гіпотензії, серцевої недостатності, стенокардії, гострого інфаркту міокарда, геморагічного інсульту.

💊Комбіновані бронхолітики

Беродуал, Дуолін

Беродуал — Комбінований бронхолітичний препарат. Містить два компонента, що володіють бронхолітичною активністю: іпратропію бромід - м-холіноблокатори, і фенотеролу гідробромід - бета2-адреноміметик.

💊Глюкокортикоїди для місцевого використання (топічні)

Флутиказон (Фліксотид), Беклометазон (Бекотид), Будесонід (Пульмікорт)

Синтетичний глюкокортикостероїд для місцевого застосування. Флутиказон зв'язується з глюкокортикостероїдними рецепторами. Пригнічує проліферацію еозинофілів, опасистих клітин, лімфоцитів, нейтрофілів, макрофагів, знижує утворення і вивільнення запальних медіаторів та інших біологічно активних речовин (включаючи простагландини, гістамін, цитокіни, лейкотрієни) в усі фази алергічної реакції. Вже через 2 - 4 години після першого використання проявляється протиалергічний ефект.
Флутиказон зменшує чхання, свербіж в носі, нежить, неприємні відчуття в області пазух, закладеність носа, відчуття тиску навколо очей і носа. Полегшує очні симптоми, які пов'язані з алергічним ринітом. Препарат діє протягом доби після одноразового використання.
Флутиказон при застосуванні в терапевтичних дозах не виявляє системної дії і майже не впливає на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної систему.

Беклометазона дипропіонат - глюкокортикостероїд (ГКС), має протизапальну, протиалергічну і імуносупресивну дію. Гальмує вивільнення медіаторів запалення з опасистих клітин, підвищує продукцію ліпокортина (аннексина), що є інгібітором фосфоліпази А2, що призводить до зменшення утворення арахідонової кислоти і продуктів метаболізму арахідонової кислоти - циклічних ендоперекисів, простагландинів, а так само фактора, що активує тромбоцити. Знижує утворення субстанції хемотаксису (це пояснює вплив на «пізні» реакції алергії), гальмує розвиток «негайної» алергічної реакції (обумовлено гальмуванням продукції метаболітів арахідонової кислоти і зниженням вивільнення з огрядних клітин медіаторів запалення) і покращує мукоциліарний транспорт.

Під дією беклометазону зменшується кількість огрядних клітин в слизовій оболонці носової порожнини та пазух, зменшується набряк, секреція залоз слизової оболонки носа, крайове скупчення нейтрофілів, запальний ексудат і продукція цитокінів, гальмується міграція макрофагів, знижується інтенсивність процесів інфільтрації і грануляції, що грає істотну роль в розвитку алергічного риніту.

У терапевтичних дозах чинить активний місцевий вплив без розвитку побічних ефектів, характерних для системних кортикостероїдів.

Побічна дія

Алергічні реакції (кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, почервоніння шкіри, задишка та / або бронхоспазм, шкірний висип, анафілактичні / анафілактоїдні реакції), інфекції носоглотки, викликані грибковою флорою, ринорея, носова кровотеча, відчуття печіння або подразнення слизової оболонки носа, сухість в носі, чхання, порушення нюху, підвищення очного тиску, глаукома, порушення апетиту, диспепсія, нудота, пронос, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, неприємний присмак і запах, катаракта.

При застосуванні назальних кортикостероїдів у високих дозах протягом тривалого часу відзначені випадки перфорації носової перегородки.

💊Антагоністи лейкотрієнових рецепторів

Монтелукаст, Зафірлукаст

Цістеінілові лейкотрієни (лейкотрієни С4, D4 і Е4) - біологічно активні речовини, які є найбільш важливими медіаторами алергічного запалення і мають різні негативні ефекти на дихальну систему, що призводить до порушення бронхіальної прохідності.

Лейкотрієни (ЛТ) - жирні кислоти, які утворюються з арахідонової кислоти під дією 5-ЛО і мають в 5-му положенні гідроксигрупу, а в 6-му положенні - кілька бічних сірковмісних ланцюгів. До складу бічних ланцюгів можуть входити глутатіон (ЛТС4), цістеінілгліцін (ЛТД4) або цистеїн (ЛТЕ4).

В даний час ідентифіковано наступні ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТД4 і ЛТЕ4. Першим утворюється ЛТА4, потім ЛТВ4 і ЛТС4. ЛТС4 швидко виділяється в позаклітинне середовище, де під дією глутамілтрансферази перетворюється в ЛТД4, з якого під впливом амінопептидаз або карбоксипептидази в плазмі крові, лейкоцитах і тканинах в кінцевому підсумку утворюється ЛТЕ4. Перетворення ЛТС4 в ЛТД4 відбувається протягом 3-5 хв, тому в перші 15 хв синтезу ЛТД4 є основним ЛТ. ЛТЕ4 - кінцевий метаболіт, він в значних кількостях виводиться з сечею і жовчю.

ЛТ індукують:

• стійкий бронхоспазм,
• гіперсекреція слизу,
• збільшують проникність дрібних судин,
• викликають інфільтрацію стінок бронхів клітинами запалення,
• проліферацію волокон гладкої мускулатури бронхів і т.д.

ЛТ діють на бронхи через ЦЛТ1-рецептори.

Механізм дії:

ЛТ діють в декількох напрямках:

• інактивують антагоністи ЛТ-рецепторів (зафірлукаст, монтелукаст),
• блокують ЦЛT1-рецептори,
• інгібують 5-ЛО (зилеутон).

Монтелукаст, зафірлукаст і ін. не діють на ЛТ-рецептори II типу (ЦЛТ2), рецептори до простагландинів і тромбоксану, холинергічні і гістамінові рецептори. Викликані ними спазм гладкої мускулатури бронхів, підвищена проникність судин, гіперсекреція слизу, уповільнення мукоциліарного транспорту, хемотаксис еозинофілів і еозинофільна інфільтрація, гіперреактивність бронхів, гіперплазія їх гладком'язових клітин усуваються або запобігають блокаторами ЦЛТ1.

ЛТ мають протизапальну дію, пригнічуючи клітинні і неклітинні компоненти запалення в бронхах, що викликається антигенної провокацією. Ці ЛЗ послаблюють як ранню (алергічну реакцію негайного типу), так і пізню (через 4-8 год після впливу алергену) астматичну відповідь.

Вони дозволяють попереджати напади бронхіальної астми, викликані антигенами, аспірином, фізичним навантаженням і холодним повітрям.

Терапевтичний ефект монтелукаста досягається після першої дози і підтримується протягом 24 год. Терапевтичний ефект зафірлукаста розвивається протягом перших днів прийому ЛЗ 2 рази на добу.

Місце в терапії

Антілейкотрієнові лікарські засоби показані для лікування різних форм БА, в тому числі у дітей: атопічної, аспиринової, астми фізичного зусилля.

Зафірлукаст рекомендований для застосування дорослим пацієнтам в якості лікарського засобу першої лінії терапії легкої персистуючої БА, в комбінованої терапії БА середнього ступеня тяжкості в поєднанні з β2 адреноміметиками або ксантиновими похідними, для тривалої терапії БА і профілактики астми фізичного зусилля, як альтернатива інгаляційним препаратам у хворих з поганою технікою проведення інгаляцій, яким краще прийом лікарського засобу всередину.

Використання блокаторів ЛТ-рецепторів дозволяє поліпшити контроль за перебігом БА і зменшити частоту нападів захворювання. У той же час протизапальна дію лікарських засобів цієї групи значно поступається за вираженістю глюкокортикостероїдам.

Застосування антагоністів ЛТ-рецепторів є альтернативою збільшення доз інгаляційних гормональних препаратів при недостатньому контролі за БА. Ці лікарські засоби можуть застосовуватися спільно з середніми і високими дозами інгаляційних гормонів.

Крім того, антагоністи ЛТ-рецепторів використовуються в лікуванні аспіринового варіанту БА.

Побічна дія

Препарати групи блокаторів ЛТ-рецепторів добре переносяться. Найменш токсичним з них є монтелукаст, при призначенні якого хворим на бронхіальну астму навіть в дозах 200 мг на добу протягом 22 тижнів і 900 мг на добу протягом 1 тижня, що в 20-90 разів більше звичайних доз, клінічно значущих небажаних явищ не спостерігається.

Проте, при прийому препарату можливий розвиток наступних побічних ефектів:

• головний біль (> 1% випадків);
  біль в животі (> 1% випадків застосування монтелукаста) і шлунково-кишкові розлади (при використанні зафірлукаста і ін.);
  алергічні реакції (рідко): кропив'янка, ангіоневротичний набряк, висип;
  

Під час терапії зафірлукастом в рідкісних випадках можливе підвищення рівня трансаміназ сироватки крові. У разі виникнення клінічних ознак, що вказують на дисфункцію печінки (млявість, стомлюваність, апатія, нудота, блювота, біль у правому підребер'ї, збільшення печінки, жовтяниця і свербіння), препарат слід відмінити. Дані явища проходять після відміни лікарського засобу; Нерідко зафірлукаст викликає розвиток фарингіту та грипоподібних симптомів, а у літніх пацієнтів здатний підвищувати сприйнятливість до респіраторних інфекцій.

Протипоказання

Протипоказаннями до використання антагоністів ЛТ-рецепторів є гіперчутливість до препарату та його компонентів, а також дитячий вік (для монтелукаста - до 6 років, для зафірлукаста - до 7 років).

З обережністю призначаються лікарські засоби цієї групи у хворих з печінковою недостатністю, цирозом печінки.

Застосування антагоністів лейкотрієнових рецепторів у вагітних небажано (ступінь тератогенности - категорія С), в зв'язку з відсутністю даних про безпеку їх використання у вагітних жінок.

💊Селективні імунодепресанти

Омалізумаб

Під впливом алергену IgE зв'язується з високоафінними FceRI-рецепторами, розташованими на поверхні тучних клітин і базофілів, внаслідок чого відбувається дегрануляция вищевказаних клітин і вивільнення гістаміну, лейкотрієнів, цитокінів і ін. медіаторів, які відіграють безпосередню роль у розвитку набряку дихальних шляхів, скорочення гладкої мускулатури бронхів і порушення клітинної активності.

Препарат зв'язується з IgE, блокує його взаємодію з високоаффіннимі FceRI-рецепторами, що запобігає подальшому розвитку патологічного стану.

Застосування у хворих на бронхіальну астму дає помітне зменшення FceRI-рецепторів на поверхні базофілів. In vitro в базофілах спостерігається виражене зниження (до 90%) викиду гістаміну. Вільний IgE в 96% переходить в пов'язаний. Загальна концентрація IgE (пов'язаного і вільного) підвищується, тому що утворюється комплекс омалізумаб-IgE, який виводиться повільніше, ніж вільний IgE.

Достовірно зменшує частоту загострень і знижує потребу в інгаляційних ГКС.

Покази

Персистируюча атопічна бронхіальна астма середнього та тяжкого ступеня, яка недостатньо контролюється застосуванням інгаляційних ГКС.

Протипокази

• Гіперчутливість, гострий бронхоспазм, астматичний статус, дитячий вік (до 12 років).
• З обережністю. Ниркова / печінкова недостатність, аутоімунні захворювання, ризик розвитку гельмінтозів (особливо на територіях ендемічних по гельмінтозів). Вагітність, період лактації.
• У зв'язку з наявністю у складі препарату сахарози (додатково): цукровий діабет, синдром порушення всмоктування глюкози-галактози, непереносимість фруктози, дефіцит сахарози-ізомальтози.

💊Десенсибілізуючі

Кетотифен, Фенспірид

Кетотифен належить до групи циклогептатіофенонів і має вираженний антигістамінний ефект. Не відноситься до бронходилатуючих протиастматичних засобів.

Механізм дії пов'язаний з гальмуванням вивільнення гістаміну та інших медіаторів із тучнихклітин, блокуванням гістамінових H1-рецепторів і пригніченням ферменту фосфодіестерази, в результаті чого підвищується рівень цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) в тучних клітках. Пригнічує ефекти PAF (тромбоцито-активуючого фактора).

Не усуває астматичні напади, а запобігає їх появі і веде до зменшення їх тривалості та інтенсивності, причому в деяких випадках вони повністю зникають. Полегшує виділення мокротиння.

Покази

Атопічна бронхіальна астма (у складі комплексної терапії), алергічний риніт, кон'юнктивіт.

Протипокази

• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з допоміжних речовин препарату;
• I триместр вагітності, період грудного вигодовування;
• Дитячий вік до 3 років (для даної лікарської форми).

З обережністю

II і III триместри вагітності, епілепсія, епізоди судом в анамнезі, печінкова недостатність.

Вагітність і лактація

У I триместрі вагітності застосування препарату протипоказане. У II і III триместрах вагітності кетотифен слід застосовувати з обережністю і тільки в тому випадку, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

При необхідності застосування кетотифену в період лактації слід припинити грудне вигодовування.

Фенспірид — протизапальний засіб, виявляє антиексудативну дію, перешкоджає розвитку бронхоспазму.

Виявляє антагонізм з медіаторами запалення і алергії: серотоніном, гістаміном (на рівні H1-гістамінових рецепторів), брадикініном. Володіє папавериноподібним спазмолітичним ефектом. При призначенні у великих дозах знижує продукцію різних факторів запалення (цитокінів, похідних арахідонової кислоти, вільних радикалів).

Покази

Бронхіальна астма (підтримуюча терапія), бронхоспазм, хронічний бронхіт з дихальною недостатністю, фарингіт, отит, синусит, коклюш (для сиропу), алергічний риніт.

Протипокази

Гіперчутливість, вагітність, період лактації, дитячий вік (до 14 років - для таблеток).

Побічні ефекти

Диспепсія, нудота, блювота, сонливість, синусова тахікардія.

• Есенціальна гіпертензія (первинна гіпертензія або гіпертонічна хвороба) — це підвищений АТ за відсутності очевидної причини його підвищення.
• Вторинна гіпертензія (симптоматична) — це гіпертензія, причина якої може бути виявлена.

Відповідно до рекомендацій Європейського товариства гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) та Європейського товариства кардіології (European Society of Cardiology — ESC) (2007 р.) виділяють декілька рівнів АТ:

Величина артеріального тиску (АТ) визначається загальним законом гемодинаміки, відповідно до якого P=QR,

1. де Р - артеріальний тиск;
2. Q - хвилинний об‘єм серця;
3. R - загальний периферичний опір (ЗПО) судин.

Тому, артеріальна гіпертензія може бути обумовлена:

а) збільшенням Q - хвилинного об‘єму серця,

б) збільшенням R - загального периферичного опору судин.

Відповідно до цього виділяють 3 гемодинамічних варіанти артеріальної гіпертензії:

1. Гіперкінетичний тип - обумовлюється істотним збільшеннямроботи серця, у результаті чого зростає його хвилинний об‘єм (Q).
2. Гіпокінетичний тип - пов'язаний з істотним збільшенням загального периферичного опору (R).
3. Еукінетичний тип - виникає при помірному збільшенні хвилинного обсягу серця (Q) і загального периферичного опору (R).

Виникнення артеріальної гіпертензії може обумовлюватися змінами функції регуляторних систем організму, які забезпечують сталість артеріального тиску. Регуляторні системи поділяються на 2-і групи:

1. Пресорні - підвищувальні АТ,
2. Депресорні - понижувальні АТ.

До пресорних відносяться:

• симпатоадреналова система
• симпатичні нерви-вазоконстриктори
• катехоламіни (адреналіт, норадреналін) — мають особливо виражену дію у присутності глюкокортикоїдів
• ренін-ангіотензинова система
• скорочення ГМК артеріол
• затримка натрію та води
• секреція альдостерону

• альдостерон-вазопресинова система
• затримка натрію та води
• збільшення тонусу артеріол
• пресорні ф-ри тромбоцитарного, лейкоцитарного та ендотеліального походження
• ендотеліни
• тромбоксани
• лейкотрієни C4, D4, E4

Депресорну дію здійснюють:

• барорецепторні рефлекси із дуги аорти і синокаротидної зони

• калікреїн-кинінова система
• брадикінін — активація брадикінінових рецепторів — утворення оксиду азоту (потужного взодилятатора)
• ниркові депресорні фартори
• простагландини, простацикліни
• передсердний натрійуретичний гормон
• збільшення виведення натрію та води
• гальмування секреції альдостерону
• зменшення тонусу ГМК судин
• негативна хро-, іонотропна дія

Збільшення артеріального тиску обумовлюється:

• підвищенням активності пресорних систем,
• зменшенням активності депресорних систем.

Експериментальні моделі АГ:

• Порушення функцій ЦНС:
• порушення функцій збудження та гальмування
• психоемоційна напруга
• стимуляція лімбічних структур
• Порушення мозкового крово-, лімфообігу
• перев'язування сонних та вертебральних артерій (центрально-ішемічна АГ)
• Порушення функцій депресорних систем
• Порушення функцій нирок:
• реноваскулярна АГ — звуження обох ниркових артерій
• ренопривна АГ — видалення обох нирок
• перинефрит при обгортанні нирок целофаном, шовком
• Порушення гормонального стану:
• введення адреналіну
• введення вазопресину
• субтотальне видалення наднирників — підвищена продукція альдостерону унаслідок компенсаторної регенерації
• Порушення водно-сольового обміну
• сольова АГ — ведення кухонної солі
• мінералокортикоїдна АГ — введення альдостерону
• Генетично обумовлена АГ

Етіологічні фактори АГ:

• Екзогенні:
• Тривала психоемоційна напруга або хронічний стрес
• Збільшення ІМТ
• Надмірне споживання кухонної солі
• Відсутність фізичної активності
• Ендогенні:
• Спадковість
• Однонуклеотидний поліморфізм генів