Синдром влагалищных выделений у женщин репродуктивного возраста обусловлен тремя основными инфекциями: бактериальным вагинозом, кандидозным вагинитом и трихомониазом. В последнее время отмечается тенденция к увеличению частоты возникновения микст форм этих инфекций.

Бактериальный вагиноз (БВ) ассоциирован с нарушением репродуктивного здоровья женщин, такими как эндометрит, хориоамнионит, преждевременные роды. При БВ происходят качественные и количественные изменения состава вагинальной микрофлоры в сторону снижения концентрации лактобактерий и повышения разнообразия и концентрации анаэробной микрофлоры.

Кандидозный вагинит является второй по распространенности причиной влагалищных выделений. Ряд факторов, таких как беременность, сахарный диабет, прием системных кортикостероидных препаратов и оральных контрацептивов, ожирение, могут увеличивать риск развития заболевания.

Третьей основной причиной влагалищных выделений является трихомониаз. Заболевание часто диагностируется в ассоциации с другими инфекциями (БВ, гонореей) и связано с серьезными акушерско-гинекологическими осложнениями, а также развитием неонатальной инфекции у новорожденных.

При дифференциальной диагностике данных заболеваний кроме анамнеза, данных гинекологического осмотра и микробиологических тестов необходимо учитывать и данные влагалищного мазка, аминный тест и данные рН-метрии влагалищного отделяемого.

Несмотря на то, что метронидазол проявляет высокую активность против анаэробных бактерий и до сих пор считается ключевым препаратом в лечении БВ и трихомониаза, его активность в отношении Gardnerella vaginalis и бактерий рода Mobilinсus spp. менее выражена, а долгосрочный прием препарата может повлечь за собой развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Кроме того, отсутствуют данные о возможности применения препарата при беременности в связи с предполагаемым тератогенным эффектом.

В настоящее время в лечении вульвовагинального кандидоза применяют противогрибковые препараты местного и системного действия. Эффективность применения местных и системных антимикотиков достаточно высока, однако препараты системного действия противопоказаны при беременности.

Нифурател представляет собой препарат с широким спектром действия в отношении таких микроорганизмов, вызывающих вульвовагинальные инфекции, как Trichomonas vaginalis, аэробные и анаэробные бактерии, Gardnerella vaginalis и Candida spp. Преимуществами препарата являются отсутствие зарегистрированных случаев резистентности к препарату, его низкая токсичность, а также отсутствие тератогенного эффекта. Кроме того, нифурател не оказывает действия на нормальную микрофлору влагалища, представленную преимущественно Lactobacillus spp.

Данное исследование представляет собой метаанализ клинических исследований, в котором авторы сравнивали эффективность нифуратела и метронидазола в лечении вульвовагинальных инфекций. Критериями включения исследований в мета-анализ являлись: 1) исчезновение после окончания лечения как клинических симптомов и признаков заболевания, так и микроорганизмов-возбудителей; 2) микробиологические тесты, включенные в исследование, должны быть валидированы в соответствии с установленными требованиями.

В настоящий мета-анализ включено семь исследований, из которых в четырех пациентки страдали трихомониазом и в трех исследованиях – смешанными вульвовагинальными инфекциями. Суммарно в исследованиях приняли участие 1767 пациенток, 832 из которых получали нифурател, а 935 – метронидазол. Результаты мета-анализа подтвердили эквивалентность между нифурателом и метронидазолом, общий процент излечения среди пациенток из обеих групп составила 88,5% и 90,0%, соответственно, с наличием гомогенности между исследованиями (р=0,342). Значения р для проверки гипотезы отсутствия различий между курсами лечения составили 0,656-1,266, р=0,582(фиксированные эффекты) и 0,643-1,290, р=0,599(случайные эффекты), соответственно, что указывало на эквивалентность.

Также авторы отмечают, что исходя из данных некоторых контролируемых исследований, а также накопленных клинических наблюдений, после применения нифуратела в лечении вульвовагинитов смешанной этиологии, вызванных Trichomonas vaginalis+Candida или Trichomonas vaginalis + бактерии, а также с БВ и смешанной бактериальной микрофлорой, процент излечения оказывается выше, чем после применения метронидазола, что связывают с более широким спектром действия нифуратела.

teletype.in/@iusti

Выделения с неприятным запахом наблюдаются у 25% фертильных женщин старше 25 лет. Основные клинические признаки: гомогенные липкие сероватые выделения с устойчивым отталкивающим запахом, рН – 4,7 и более, обнаружение ключевых клеток в вагинальном секрете при нативной микроскопии. Это заболевание отличается от вагинита отсутствием лейкоцитарной реакции и называется бактериальным вагинозом (БВ).

При бактериальном вагинозе лактобациллы замещаются Gardnerella vaginalis, различными видами бактероидов, анаэробных Грамположительных кокков и подвижными анаэробными изогнутыми палочками. Кислая среда влагалища крайне важная для защиты от нежелательной колонизации и инфекций. Анаэробы слабо растут при рН менее 4,5. Так как БВ является хроническим заболеванием представляется важным поддержание низким рН. Цель данного исследования состояла в оценке клинического эффекта интравагинального применения лактатного геля в течение 6 месяцев.

В исследовании приняли участие 42 женщины с жалобами на вагинальные выделения с неприятным запахом, в анамнезе у которых имелось 3 и более клинически верифицированных эпизодов БВ, пролеченных пероральным метронидазолом. Диагностировали БВ на основе обнаружения, как минимум, 3х из 4х критериев Амсела: 1) вагинальный рН более 4,7; 2) положительный аминный тест; 3) наличие ключевых клеток при микроскопии нативного биоматериала; 4) характерные гомогенные вагинальные выделения. Средний возраст составил 35,2 лет (от 23 до 48 лет), среднее число беременностей – 1,8 (0-3). Средний возраст плацебо группы составил 32,8 лет ( от 22 до 50 лет), беременностей – 2,1 (от 0 до 3). Шесть женщин основной и плацебо групп использовали внутриматочную противозачаточную спираль, при этом никто из них не вынимал спирали во время исследования. Средняя частота коитусов не различалась в группах, и в среднем составила 2 раза в неделю, при этом никто из женщин не имел более одного сексуального партнера.

Аминный тест проводили после вагинального исследования с помощью зеркала путем добавления 10% КОН к вагинальному секрету. Появление выраженного неприятного запаха расценивали как положительный результат теста. рН вагинального секрета измеряли с помощью рН-тест полоски с диапазоном измерения от 3,6 до 7,0. Вагинальный секрет собирали из заднего свода влагалища, смешивали с физиологическим раствором и подвергали нативной микроскопии. Фиксировали наличие дрожжеподобных клеток, трихомонад и ключевых клеток (эпителиальные клетки с прилипшими бактериями, которые скрывают их границы). Обращали внимание на соотношение лейкоцитов и эпителиальных клеток, при этом значение >1 расценивали как признак инфекции и таких пациенток исключали из исследования.

Отмечали характер жалоб и их длительность, семейный статус, использование контрацептивов, длительность менструального цикла. Клиническое исследование включало: исследование в зеркалах, бимануальную пальпацию матки и придатков. Беременные, лица до менархе или в менопаузе, пациентки получавшие антибиотики или внутривагинальные средства за последний месяц исключались из исследования. Эндоцервицит также был показанием для исключения, как и обнаружение хламидий, гонококков, кандид, трихомонад и симптомов ВЗОМТ.

Исследование состояло из двух этапов: на первом все участницы проходили лечение лактатным гелем по 5 мл каждый вечер на протяжении 7 дней. Активными компонентами лактатного геля являются молочная кислота и субстраты для роста лактобацилл. Гель был забуферен до рН=3,8. На втором этапе пациентки, которые пролечились лактатным гелем были рандомизированы в две группы: основная получала лактатный гель в течение 3х дней после каждых месячных, а группа сравнения получала плацебо в таком же режиме на протяжении 6 месяцев. Не проводили никакого другого сопутствующего лечения ни внутривагинальными ни пероральным препаратами. Контрольные осмотры проводили через 3 и 6 мес в первые дни после месячных. Пациенток инструктировали воздерживаться от промывания влагалища в течение 72 часов после применения геля.

Результаты оценивали следующим образом: если у женщины диагностировали БВ, то результат считали неудачным, если у пациентки не было жалоб на выделения с неприятным запахом результат считали «субъективным улучшением», а «объективное улучшение» определяли как отсутствие БВ, т.е. положительного аминного теста, рН> 4,7 и вагинальных выделений.

Материал из заднего свода влагалища собирали с помощью ватного зонда с угольной импрегнацией в модицидированную транспортную среду Стюарта. Все образцы в течение 4-х часов инокулировали в аэробных условиях в чашки с кровяным агаром, chtle Сабуро, селективную среду для выделения стрептококков и гематиновый агар в 10% СО2. Для анаэробов использовали кровяной агар с дисками гентамицина. Среды инкубировали на протяжении 48 часов при 37°С. Нормальную вагинальную микрофлору определяли по обильному росту лактобацилл и отсутствию роста анаэробов, Грам (-) штаммов или G.vaginalis. Частично нарушенной вагинальную флору считали, когда отсутствовали лактобактерии, или при наличии лактобактерий и Грам (-) штаммов, анаэробов и G.vaginalis. Значительно нарушенной микрофлорой считали в случаях обильного роста анаэробов, Грам (-) штаммов, G.vaginalis и отсутствию лактобактерий.

В результате исследования оказалось, что в плацебо группе никто из 20 женщин не имел клинического улучшения после 3х месячного лечения. Две женщины имели рН более 4,7, 2 – гомогенные выделения из влагалища, 1 женщина – «ключевые клетки», 2 женщины имели 3 из 4 положительных критерия Амсела, а 13 женщин – 4 из 4х. В группе, где пациентки получали лактатный гель, 6 женщин из 21 (28,5%) отмечали клиническое улучшение после 3х месяцев лечения. У двух женщин были гомогенные выделения, у 1 – рН>4,7 и положительный аминный тест, 3 женщины имели рН 4,7, положительный аминный тест и «ключевые клетки», 1 женщина – рН>4.7, «ключевые клетки» и гомогенные выделения.

Через 6 мес 1 из 10 женщин плацебо группы имела клиническое улучшение. У 1 пациентки отмечали рН> 4,7 и у 8 женщин – все четыре признака БВ. В то же время через 6 мес в основной группе 15 из 17 женщин (88%) имели клиническое улучшение. Одна женщина имела рН >4.7 и еще одна – повышенный рН и ключевые клетки. Различия после 6 месячного лечения между плацебо и группой лактатного геля были достоверными (р менее 0,001). Даже если предположить, что 10 женщин из плацебо группы и 4 женщины из основной группы, выбывших из исследования, можно было отнести к неудачам лечения, различия в эффективности лечения были все еще достоверными (р менее 0,001).

В конце лечения также проводили оценку микробиологических результатов . Две женщины из обеих групп имели нормальную вагинальную микрофлору к началу исследования. Частично нарушенной была вагинальная флора у 13 женщин и значительно нарушенной – у 6. После 3 месячного лечения 15 из 18 женщин (83%) имели частично или значительно нарушенную микрофлору в плацебо группе. В то же время в группе лечения лактат-гелем 14 из 19 женщин (74%) имели нарушенную вагинальную флору разной степени через 3 мес. Через 6 месяцев лечения 7 из 9 женщин (78%) плацебо группы имели нарушения вагинальной флоры, в то время как в основной группе такие нарушения были у 2 из 16 женщин (12.5%). Вагинальная флора поменялась от нарушенной к нормальной через 3 мес лечения у 3 из 18 женщин плацебо группы и у 2х из них через 6 мес опять имелась нарушенная микрофлора (2 из 9, 22%). В группе лактат-геля 5 из 19 женщин имели нормальную микрофлору через 3 и 6 мес. Через 6 месяцев дополнительно еще 9 женщин основной группы имели нормальную микрофлору (всего 14 из 16, 88%). Лактобациллярная флора была восстановлена у 10 из 12 женщин (83%), кто закончил исследование.

Клиническое и микробиологическое улучшение наступило у 15 (88%) женщин через 6 мес профилактического лечения в основной группе в то время как ни у кого не было улучшения в плацебо группе. Никто в группе лактат-геля не испытывали побочных эффектов.

Таким образом применение лактат-геля интравагинально в интермиттирующем режиме способствует не только излечению БВ, но и восстановлению нормальной вагинальной флоры, что является залогом формирования здоровой микробиоты влагалища и протективному эффекту в отношении патогенных и условно-патогенный микроорганизмов.

#лечение

teletype.in/@iusti

Бактериальный вагиноз (БВ) является наиболее распространенным заболеванием влагалища у женщин репродуктивного возраста. БВ характеризуется заменой вагинальной микробиоты, характеризующейся в норме преобладанием лактобацилл, анаэробными и факультативными анаэробными бактериями. До сих пор неизвестно что первично при БВ: потеря лактобацилл или избыточный рост анаэробов. Вполне вероятно, происходит пролиферация преимущественно БВ-связанных бактерий, а не их экзогенное приобретение. Только у некоторых женщин с БВ наблюдаются симптомы, проявляющиеся неприятным, водянистым, серым выделением. Из-за отсутствия воспаления БВ не называют вагинитом - нет боли, зуда, диспареунии, покраснения вульвы или влагалища и токсических лейкоцитов – только микробный сдвиг в сторону анаэробных патогенов. Тем не менее, БВ увеличивает риск приобретения и передачи ИППП и связан с неблагоприятными акушерскими и гинекологическими последствиями, включая выкидыши, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, внутриматочную инфекцию, эндометрит после кесарева сечения, восходящую инфекцию половых путей и воспалительные заболевания органов малого таза. Хотя состав бактерий при БВ варьирует между индивидуумами, наиболее часто обнаруживают: Gardnerella, Atopobium, Mycoplasma, Prevotella, Bifidobacterium, Megasphaera, Leptotrichia, Sneathia, Dialister, Clostridium, а также бактерии, ассоциированные с бактериальным вагинозом (БАБВ) -1, -2 и -3.

Роль A. vaginae при БВ

Atopobium vaginae – относительно недавно обнаруженная бактерия, часто встречающаяся у женщин с БВ. Название Atopobium, означающее «странное живое существо» на греческом языке, было предложено в 1992 году для реклассификации трех видов бактерий, ранее называвшихся Lactobacillus minutus, Lactobacillus rimae и Streptococcus parvulus. Род Atopobium принадлежит к семейству Coriobacteriaceae, среди которых можно выделить A. minutum, A. rimae, A. parvulum и, позднее описанные A. deltae и A. fossor. В 1999 году Родригес и соавт. впервые описали A. vaginae, выделенную из влагалища здоровой женщины в Швеции. Это грамположительные, эллиптические или палочковидные кокки, неподвижные и не образующие спор организмы, встречающиеся в одиночку, парами, скоплениями или короткими цепями. Они производят большое количество молочной кислоты помимо уксусной и муравьиной кислот и являются строгими анаэробными.

Об ассоциации A. vaginae с БВ стало известно с 2004 г и многие последующие исследования подтвердили, что бактерия является важным компонентом аномальной вагинальной флоры при БВ. Несмотря на то, что A. vaginae, как и G. vaginalis, также была обнаружена при нормальной вагинальной флоре (от 8% до 25%), она обнаруживается гораздо чаще у пациентов с БВ (от 50 до 96%). Концентрация G. vaginalis, A. vaginae и других типичных БВ-патогенов значительно выше среди женщин с БВ в сравнении со здоровыми контролями. Кроме того, наличие A. vaginae было положительно ассоциировано с типичными выделениями из влагалища, повышенным pH и наличием ключевых клеток. Также было описано, что высокая концентрация во влагалище A. vaginae в сочетании с G. vaginalis связаны с поздним выкидышем и недоношенностью. Кроме того, с использованием модели in vitro было продемонстрировано, что A. vaginae стимулирует врожденный иммунный ответ эпителиальных клеток, приводя к локальному образованию IL-6 и IL-8 и антимикробного пептида β-дефензина, происходящим после активации toll-подобного рецептора 2, что способствует патогенезу БВ. Следовательно, при БВ G. vaginalis и A. vaginae по-прежнему относятся к «основным подозреваемым». Изучали возможный синергизм между этими двумя организмами, и в связи с этим несколько авторов, использующих молекулярные методы, изучили возможность объединения концентраций A. vaginae и G. vaginalis как средство диагностики БВ.

Участие A. vaginae в формировании биопленки

Бактерии редко существуют в виде планктонных форм одного вида, чаще они образуют сложные полимикробные сообщества, окруженные внеклеточным матриксом, так называемые биопленки. Бактерии составляют менее 10% массы биопленки, тогда как матрикс биопленки – более 90%, и он обеспечивает наилучшие условия жизни для бактерий. Костертон и соавт. в 1999 г. описали связь бактериальной биопленки с различными хроническими инфекциями. Независимо от местоположения в организме человека, инфекционные биопленки имеют сходные клинические характеристики. Они характеризуются медленным ростом, а бактериальные сообщества редко полностью разрушаются механизмами защиты хозяина. Бактерии в биопленке высвобождают антигены, что приводит к увеличению продукции антител. Однако из-за структуры биопленки образовавшиеся антитела не способны уничтожать бактерии в биопленках. Образование биопленки при БВ является механизмом вирулентности, который усиливает патогенность бактерий. Полимикробный биофильм можно увидеть с помощью метода окраски по Граму в виде ключевых клеток, которые представляют собой вагинальные эпителиальные клетки, покрытые слоями прилипших грамотрицательных и/или -Грамвариабельных клеток. Структура и состав биопленки могут быть изучены более подробно используя метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), особенно с учетом совместного присутствия в них G. vaginalis и A. vaginae. Харди и соавт., аналогично описанному ранее Swidsinski и соавт. продемонстрировали, что прилипшие A. vaginae и G. vaginalis были визуализированы соответственно в 54% и 82% образцов с бактериальной биопленкой при БВ. При этом G. vaginalis составляли 60% и более, а A. vaginae – 40% или менее от бактериального состава пленки. Предполагается, что G. vaginalis действуют как первоначальный колонизатор для установления ранних структур биопленки, к которым могут присоединяться вторичные колонизаторы, такие как A. vaginae . Тот факт, что G. vaginalis способны вытеснять защитные лактобациллы, изначально покрывающие эпителиальные клетки влагалища, вероятно, связаны с их способностью стимулировать формирование биопленки. Напротив, другие анаэробы, включая A. vaginae, легко вытесняются L. crispatus. Харди и соавт. также продемонстрировали важную роль A. vaginae вместе с G. vaginalis в БВ-ассоциированной биопленке. Взаимодействия между этими видами в биопленке являются синергетическими: они включают совместную агрегацию, метаболическую кооперацию и повышенную устойчивость к антибиотикам или иммунным реакциям хозяина и имеют важные клинические последствия. Присутствие биопленки – из-за повышенной устойчивости к лечению – считается одной из возможных причин рецидива БВ.

Традиционные методы лечения

Основой лечения БВ во многих странах в качестве препаратов первой линии остается пероральное или интравагинальное применение метронидазола один раз в день в течение 5–7 дней или клиндамицин интравагинально. Эффективность лечения метронидазолом сопоставима с местным применением клиндамицина. Частота излечения после внутривлагалищного лечения метронидазолом или клиндамицином составляет 70–90% к концу лечения и через 1 месяц после окончания терапии. Однако, как это было впервые и лучше всего описано Larsson и Forsum (2005 г), через 3 месяца после лечения частота рецидивов может превышать 30%. De Backer и соавт. продемонстрировали, что восприимчивость к метронидазолу значительно различалась у разных штаммов A. vaginae in vitro. Было показано, что некоторые из исследованных клинических изолятов A. vaginae обладают высокой устойчивостью к нитроимидазолам, таким как метронидазол и секнидазол и было высказано предположение, что это может причиной неудачи лечения. Тестирование чувствительности к метронидазолу дополнительных изолятов A. vaginae продемонстрировало, что минимальная ингибирующая концентрация (MIC) варьирует от 2 мкг / мл (чувствительная) до более 256 мкг / мл (устойчивая). До настоящего времени более половины протестированных изолятов были устойчивыми. Beigi и коллеги описали значительное увеличение числа устойчивых к клиндамицину анаэробных бактерий после лечения. Неясно, верно ли это для A. vaginae. Несмотря на то, что эти результаты резистентности кажутся интересными, сомнительно, влияет ли это на клиническую эффективность у пациентов с рецидивирующим БВ, ранее получавших клиндамицин. Данные, полученные в исследованиях in vitro, свидетельствуют о том, что клиндамицин эффективен против A. vaginae даже в низких концентрациях.

Изучение альтернативных методов лечения

Все чаще изучаются альтернативы современным методам лечения антибиотиками против БВ: антисептики, пробиотики, соединения растительного происхождения, вагинальные подкисляющие и буферные агенты, а также различные комбинированные методы лечения. Благодаря выгодным характеристикам был замечен большой интерес к группе антимикробных веществ, принадлежащих к антисептикам, таких как деквалиния хлорид. Этот препарат недавно был включен в международное руководство как альтернативный метод лечения БВ. Некоторые авторы предположили, что деквалиния хлорид, как антисептическое вещество, может быть предпочтительнее повторного курса антибиотиков для пациентов с часто рецидивирующим БВ. Антимикробная активность деквалиния хлорида была изучена в последние десятилетия несколькими исследователями. Della Casa и соавт. (2002) продемонстрировали антимикробную активность этого вещества in vitro против различных патогенов, которые имеют отношение к вагинальным инфекциям, включая анаэробные бактерии (G. vaginalis и др.), аэробные бактерии (стафилококки, стрептококки и т. д.) и различные виды Candida. Кроме того, в клиническом исследовании Weissenbacher et al. было продемонстрировано, что вагинальные таблетки деквалиния хлорида не уступают вагинальному крему клиндамицина при лечения БВ. Исходя из критериев Амселя, частота клинического излечения через 4 недели после окончания лечения деквалиния хлоридом и клиндамицином составила 79,5% и 77,6% соответственно.

Было показано, что с полной или частичной неудачей лечения БВ была связана высокая концентрация A. vaginae до лечения. Кроме того, было описано присутствие A. vaginae в БВ-ассоциированной биопленке, что оказало большое влияние на выбор лечения. Недавнее исследование Lopes dos Santos Santiago et al. (2012) определило чувствительность in vitro A. vaginae к деквалиния хлориду по сравнению со стандартными препаратами (метронидазол и клиндамицин). Были определены диапазоны MIC (минимальная ингибирующая концентрация) и MBC (минимальная бактерицидная концентрация) деквалиния хлорида для 28 штаммов, принадлежащих к 4 видам рода Atopobium, а именно A. minutum, A.rimae, A. parvulum и A. vaginae. MIC и MBC деквалиния хлорида для Atopobium spp. варьировали от <0,0625 до 2 мкг/мл со значением MIC90 2 мкг/мл. Показано, что значение MIC90 для A. vaginae составляет 0,5 мкг/мл, то есть A. vaginae была более чувствительной, чем другие протестированные виды. Под воздействием MIC деквалиния хлорида наблюдали не только остановку роста A. vaginae, но и гибель бактериальных клеток. MIC клиндамицина и деквалиния хлорида для A. vaginae в этом исследовании были аналогичными, тогда как MIC метронидазола была намного выше, что свидетельствует о большей устойчивости к метронидазолу.

Разрушение биопленки – успех лечения

Устойчивость к лечению покрывающей стенки влагалща бактериальной биопленки, содержащей в основном G. vaginalis и A. vaginae, может рассматриваться как основная причина неудачи лечения БВ. Бактерии в биопленках менее чувствительны к антибиотикам по сравнению с планктонными микроорганизмами и имеют более высокую устойчивость к противомикробному лечению. Было установлено, что хотя все пациенты выздоровели после перорального лечения метронидазолом, тем не менее сохранялся большой резервуар A. vaginae (вместе с G. vaginalis) в составе бактериальной биопленки. Кроме того, исследование in vivo с топическим гелем метронидазола, проведенное Bradshaw et al. обнаружили, что частота рецидивов БВ была выше, когда A. vaginae присутствовал в дополнение к G. vaginalis. Интересно, что исследование in vitro продемонстрировало способность полезных видов Lactobacillus spp. нарушить биопленку, состоящую из A. vaginae и G. vaginalis. В ходе недавних исследований in vitro Gottschick и соавт. провели скрининг эффективности различных соединений для влагалищных биопленок, состоящих из G.vaginalis. Антибиотики, такие как метронидазол и тобрамицин, были эффективными в предотвращении образования биопленок, но не влияли на существующую биопленку в то время, как некоторые антисептические вещества приводили к распаду существующих биопленок. Последние, еще не опубликованные данные, полученные в исследованиях in vitro, позволяют предположить, что деквалиния хлорид может быть эффективным средством для разрушения биопленки БВ в экспериментальных условиях.

Таким образом, A. vaginae является важным компонентом сложной аномальной вагинальной флоры при BV. Устойчивость A. vaginae к метронидазолу, одному из препаратов первой линии для лечения БВ, а также микробное сообщество, окруженное внеклеточным матриксом, считаются важными причинами рецидива БВ, также, как и присутствие A. vaginae в БВ-ассоциированной биопленке. Несмотря на то, что по этому вопросу требуется больше клинических данных, эти факторы оказывают значительное влияние на результаты лечения БВ. Тем не менее, недавно полученные научные данные подтверждают, что деквалиния хлорид (Флуомизин®) является одним из допустимых терапевтических вариантов для лечения БВ, поскольку он демонстрирует широкий спектр антимикробного действия против соответствующих вагинальных патогенов, особенно против G. vaginalis и A. vaginae и при этом обладает хорошим профилем безопасности.

#лечение

teletype.in/@iusti

Бактериальный вагиноз (БВ) – является самой распространенной вагинальной инфекцией и ассоциирован с неблагоприятными исходами беременности, а также риском инфицирования и передачи инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), включая ВИЧ. Несмотря на важность влияния заболевания на общественное здоровье, патогенез БВ остается неясным. БВ характеризуется резким снижением количества доминирующих во влагалище лактобацилл и преобладанием факультативных и облигатных анаэробных бактерий. Большинство исследователей едины во мнении о том, что изменения в нормальной влагалищной микрофлоре, состоящей из лактобацилл-является фактором биологического риска для развития неблагоприятных последствий БВ. Однако существуют разногласия относительно механизма развития этих изменений.

В настоящем обзоре авторы обобщили различные гипотезы патогенеза БВ.

Гипотеза: расовые и социальные различия приводят к изменениям вагинальной микрофлоры

Тот факт, что заболеваемость БВ выше среди недостаточно обеспеченных слоев населения, позволил предположить, что характер вагинальной флоры может зависеть от расовой принадлежности и генетики. В одном из исследований было установлено, что рН влагалища у беременных афроамериканских женщин была выше, чем у беременных белых женщин, однако эти различия, вероятно, могут быть вызваны более высоким уровнем заболеваемости БВ среди афроамериканских женщин. Также значительные различия в составе вагинальной микрофлоры были выявлены у белых и афроамериканских женщин с установленным диагнозом БВ и без него. Здоровые афроамериканки чаще имели в составе микрофлоры влагалища анаэробные БВ-ассоциированные бактерии, в то время как у белых здоровых женщин преобладали лактобациллы. Сравненительный анализ женщин с БВ выявил, что влагалище афроамериканских женщин чаще колонизировано BVAB, BVAB3, Gemella, Bulleidia, Dialister, и Sneathia, а белых женщин – Mycoplasma hominis и Corynebacterium.

Исследования показали, что характер питания женщин также может влиять на развитие БВ. Была выявлена положительная корреляция между потреблением пищи с высоким содержанием жиров и развитием БВ, и отрицательная взаимосвязь БВ с приемом пищи, богатой фолатами, витамином Е и кальцием. Тот факт, что диета с высоким содержанием жиров более характерна для населения с низким социально-экономическим статусом, может объяснить расовые различия в заболеваемости БВ. Кроме того, исследования показали, выраженную связь между развитием БВ и расовой принадлежностью партнера. Наличие у белой женщины полового партнера- афроамериканца в 2 раза повышало риск развития БВ в сравнении с женщинами, чьи половые партнеры принадлежали к белой расе. В ряде работ было показано, что расовая принадлежность и заболеваемость БВ совместно повышают риск инфицирования ИППП.

Гипотеза: интравагинальные практики являются триггерами для развития БВ

Целый ряд интравагинальных практик рассматриваются в качестве провоцирующих факторов в развитии БВ, вследствие нарушения нормальной микрофлоры влагалища. Среди них выделяют: воздействие семенной жидкости с щелочной рН, использование тампонов, спринцевание, использование мыла, салфеток, растительных препаратов.

Мнение о том, что семенная жидкость с щелочной средой рН может изменять в норме кислую среду влагалища и тем самым способствовать росту БВассоциированных бактерий, подвергается критике в связи с тем, что множество женщин, также часто подвергаются воздействию щелочной семенной жидкости и у них не развивается БВ. Кроме того БВ может развиться и без попадания спермы во влагалище. В одном недавнем масштабном продольном исследовании влагалищной микрофлоры было показано отсутствие взаимосвязи между особенностями гигиенических предпочтений женщин и развитием БВ. Исключение составляет спринцевание, которое вероятно может быть кофактором в развитии БВ, но не является провоцирующим фактором. В большинстве исследований, проведенных для оценки влияния спринцевания в развитии БВ, женщины проводили данную процедуру для устранения симптомов или в гигиенических целях, в этой связи достаточно сложно установить истинную причинноследственную связь. Кроме того, исследования показали, что спринцевание ассоциировано с развитием БВ только у женщин с изначально промежуточным состоянием влагалищной микрофлоры и не связано с приобретением БВ-ассоциированных бактерий среди женщин, у которых не было выявлено этих бактерий в начале исследования.

Гипотеза: БВ является ИППП

Многочисленные эпидемиологические данные подтверждают гипотезу о том, что БВ является ИППП. Самым значительным фактором риска для возникновения БВ является половой контакт с новым сексуальным партнером, а для персистирующего или рецидивирующего характера заболевания – сексуальные контакты с одним и тем же партнером. Кроме того, исследования показали, что использование презерватива предотвращает развитие БВ, при этом частота рецидивирования БВ после проведения лечения значительно выше среди женщин, практикующих незащищенный секс, чем у тех, кто использовал презервативы.

В нескольких исследованиях БВ или Garnerella vaginalis (бактерия, наиболее часто ассоциированная с БВ) были выявлены у девочек, не имевших сексуального опыта. Однако эти исследования были основаны на информации, предоставленной самими участницами исследования, к тому же не были проведены исследования потенциальных биомаркеров незащищенных половых контактов с мужчинами (выявление Y-хромосом или простато-специфического антигена).

Несмотря на то, что предыдущие исследования не выявили значительного эффекта лечения мужчинполовых партнеров женщин с рецидивирующим БВ, мета-анализ этих исследований, проведенный в 2012 году показал существенные недостатки дизайна этих работ.

Рассматривая половой путь передачи в патогенезе БВ, важным является вопрос о том, какие патогены\ патоген подлежат передаче. Современные исследования показали, что кроме Garnerella vaginalis существует множество других анаэробных бактерий, неизвестных ранее, которые также ассоциированы с БВ, однако большинство исследователей считают, что именно Garnerella vaginalis является провоцирующим патогеном, обладая целым рядом факторов вирулентности (способностью к адгезии к эпителиальным клеткам влагалища, продукция цитотоксинов, формирование биопленки).

В 2014 году Schwebke с соавт. представили концептуальную модель патогенеза БВ. Согласно этой модели Garnerella vaginalis играет ключевую роль. Особенности метаболизма этой бактерии, способность к формированию биопленки снижает окислительно-восстановительный потенциал вагинального микробиома, что приводит к заметному уменьшению количества лактобацилл и увеличению количества БВ-ассоциированных бактерий, которые приобретаются сразу после рождения от матери или из окружающей среды и в норме присутствуют в очень небольших концентрациях.

Согласно другой гипотезе, БВ вызван полимикробным консорциумом микроорганизмов. Ключевые клетки, которые были идентифицированы как у женщин, так и у мужчин, несут на своей поверхности не только Garnerella vaginalis, но и ассоциации различных анаэробных бактерий, состав которых варьирует индивидуально. Считается, что наличие консорциума этих бактерий повышает возможность передачи БВ.

По мнению многих исследователей, рецидивирование БВ во многом обусловлено формированием биопленки, в этой связи, необходим поиск методов лечения, направленных на разрушение биопленок.

Установление патогенеза БВ необходимо для достижения прогресса в контроле и предупреждении развития заболевания. Эпидемиологические данные подтверждают возможность полового пути передачи заболевания. Как и при других ИППП, сексуальные связи могут помочь объяснить расовые различия, отмеченные у женщин, страдающих БВ. Необходимо создание концептуальных моделей патогенеза БВ, которые могли бы быть протестированы на животных.

#лечение

teletype.in/@iusti

СПИД – группа симптомов, возникающих из-за вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который поражает иммунную систему. Половой путь передачи ВИЧ является основным, так как биологические жидкости (сперма, вагинальная слизь, секрет цервикса) содержат большое количество вирусных частиц. Передача ВИЧ при анальных половых контактах более вероятна, потому что эпителий анального канала достаточно тонкий и легко повреждается во время полового акта. Существует четкая связь между ИППП и ВИЧ: наличие ИППП увеличивает шансы приобретения и передачи ВИЧ, а наличие ВИЧ-инфекции, в свою очередь, также, увеличивает шансы заражения ИППП и передачи их половому партнеру.

Как и любой другой вирус, ВИЧ осуществляет свой репликативный цикл только внутри клеток. Инфекция начинается взаимодействием мембранного поверхностного протеина, протеина 120 и протеина вирусной оболочки. Одним из мембранных поверхностных протеинов клетки-хозяина является CD4+протеин. Число и распределение этих рецепторов в клетках хозяина считается достаточным для того, чтобы ограничивать чувствительность клеток к ВИЧ. Для проникновения вируса в клетку необходим другой протеин – ко-рецептор CCR5 (хемокиновый рецептор 5) и CXCR4 (хемокиновый рецептор 4), которые содержат протеины, помогающие присоединению вируса в условиях in vitro. После взаимодействия CD4+ с поверхностным мембранным протеином 120 происходит изменение конформации протеина 41 в результате проникновения вирусного пептида в мембрану клетки. Наиболее распространены вирусы ВИЧ, взаимодействующие с корецептором CCR5 при инфекции макрофагов и Т-клеток (так называемые штаммы R5). Этот процесс характеризуется менее агрессивным ростом вируса в культуре. Другие штаммы – те, которые взаимодействуют с CXCR4-рецептором (Х4-штаммы), которые специфически инфицируют только Т-клетки. В последние годы антиретровирусную терапию пытаются модифицировать, создав агент, предотвращающий вирусное проникновение в клетку хозяина.

У ВИЧ-положительных пациентов происходит резкое снижение количества Т-клеток во время инфекции. У заболевших повышается чувствительность к оппортунистическим инфекциям, которые в нормальном состоянии не причиняют особого вреда организму человека. ИППП приобретают неспецифический характер, например, меняя характер и размер высыпаний. У ВИЧ-положительных пациентов ИППП часто рецидивируют после проведенного лечения или приобретают персистентный характер.

Авторы ретроспективно изучили частоту встречаемости и проведения лечения ИППП у пациентов с ВИЧ/СПИД.. В исследование привлекали всех ВИЧ-положительных пациентов, у которых диагностировали ту или иную ИППП. Диагноз ВИЧ/СПИД был основан на клинических проявлениях и лабораторном заключении. Данные получали из медицинских карт пациентов.

Из 3550 пациентов с ВИЧ/СПИД в исследование включили 142 человека (4.2%), у которых имелись диагностированные ИППП. Самая большая возрастная группа составляла 25-44 года (70.9% пациентов), из которых самым молодым пациентом был 19-летний, а самым старым – 73-летний. Мужчины, в среднем, имели более высокую частоту встречаемости ВИЧ+ИППП (54.7% пациентов) по сравнению с женщинами (45.3%). Большинство пациентов (40%) были задействованы в частном секторе, но были и домохозяйки, фермеры, водители, охранники, промоутеры, механики, архитектор и безработные.

Самыми часто встречаемыми ИППП у участников исследования были: генитальные кондиломы (43.9%), неспецифические генитальные высыпания (11.5%), сифилис (10.7%), генитальный герпес (10.1%), чесотка (8.1%). Другие ИППП встречались реже, однако были выявлены вульвовагинальный кандидоз – 6.1%, неспецифические генитальные инфекции – 5.4%, шанкроид – 1.4%, бактериальный вагиноз, гонококковый уретрит, контагиозный моллюск, бартолинит (каждый из перечисленных – 1 случаю).

Участники исследования имели преимущественно гетеросексуальные связи – 70.9%, для 14.9% в картах не было информации о видах половых контактов. По количеству CD4-лимфоцитов: 148 пациентов с ВИЧ/СПИД, 77 из них имели менее 200 клеток, 30 пациентов имели 200-350 клеток, 14 пациентов имели более 350 клеток, 27 пациентов не имели результатов лабораторного обследования по подсчету CD4-клеток. 117 человек принимали антиретровирусную терапию (АРВТ), 31 человек – не принимали. Каждый участник в течение пребывания в госпитале получал различные медикаменты, в зависимости от имевшихся у него ИППП и оппортунистических инфекций.

61 пациент лечения от ИППП не получали. Среди них 48 человек с генитальными кондиломами, 3 пациента с неспецифическими генитальными эрозивно-язвенными высыпаниями, 2 пациента с чесоткой, 7 человек с сифилисом, 1 пациент с шанкроидом. 4 пациента страдали хроническим рецидивирующим ИППП, такими как генитальный герпес, вульвовагинальный кандидоз, генитальные кондиломы. 75 человек, однако, получали лечение по поводу ИППП, а по 8 пациентам не удалось найти информацию.

#эпидемиология_и_диагностика

teletype.in/@iusti

Вирус папилломы человека (ВПЧ) – ДНК-содержащий вирус, один из самых распространенных инфекционных агентов, передающихся половым путем. В настоящее время ВПЧ находится под пристальным вниманием онкологов как возможная причина развития рака прямой кишки, несмотря на то, что это редко встречающееся заболевание среди мужчин и женщин.

С течением времени представления о диагностике и лечении ректального рака (РР) коренным образом изменились. Более чем 90% случаев РР связаны с ВПЧинфекцией, в частности с высокоонкогенными вариантами вируса (16 тип). В случае своевременного вмешательства РР зачастую удается успешно предотвратить.

Лица с аногенитальными бородавками находятся в зоне риска приобретения ВПЧ высококанцерогенного риска (ВР ВПЧ), таких типов, как 16, 18, 31, 33 и 45. Эти субтипы ВПЧ определяются у более, чем 80% лиц с РР, из которых 16 тип -самый распространенный.

Трансформация инфицированных ВПЧ клеток в раковые клетки является сложным мультиэтапным процессом. Вирус поражает активно пролиферирующие базальные клетки ректального эпителия, который располагается дистально от зазубренной линии. Клеточная пролиферация с злокачественной трансформацией являются результатом деятельности молекулярных механизмов вирусных онкопротеинов Е6 и Е7.

Инфекционно активные вирионы формируются только в поверхностных эпителиальных клетках. Особенности морфогенеза вирусов низкого канцерогенного риска говорят о невозможности развития РР под воздействием соответствующих штаммов.

Классификация, описывающая гистологические изменения клеток прямой кишки, похожа на классификацию, которая используется для описания цервикальных дисплазий. Анальная интраэпителиальная неоплазия (АИН) обозначает диспластические изменения анального канала, которые предшествуют инвазивной карциноме и плоскоклеточной карциноме. АИН-1 – дисплазия низкого уровня. АИН-2 и АИН-3 – обозначают дисплазию высокой степени и могут переходить в инвазивную стадию РР. Исследования, в которых отслеживали прогрессию РР от самых ранних стадий, показали, что частота перерождения дисплазий АИН-1 в АИН-3 составляет 12,5% среди пациентов-мужчин. Наиболее часто эти случаи относятся к ВИЧ-инфицированным пациентам. Однако случаи регрессии стадии АИН-3 в стадию АИН-1 также имеют место: в одном из исследований наблюдали частоту наступления регрессию стадий у 47% пациентов. Пациенты из групп рискованного сексуального поведения больше других подвержены прогрессии гистологических изменений прямой кишки и анального канала. Приверженность антиретровирусной терапии и снижение числа половых партнеров снижает риски перехода АИН-1 в более тяжелые формы.

Со временем РР может распространиться на мускулатуру анального канала, вызывая стеноз анального сфинктера. Метастазы чаще наблюдаются в печени, хотя имеются случаи обнаружения метастазов в головном мозге и в радужной оболочке. От момента заражения ВПЧ до стадии презентации клинических признаков РР проходит длительное время (годы и десятки лет), в связи с чем затруднителен процесс своевременного обнаружения вируса у пациента, однако распространение инфекциионно активного вируса происходит все время вне зависимости от стадии инфекции.

Каждый год в мире регистрируется около 27000 новых случаев РР, в котором соотношение женщин к мужчинам равняется 5:1. Исторически женщины были больше подвержены развитию РР, чем мужчины, а недавние исследования показали, что частота встречаемости РР, или рака анального канала, или рака перианальной области увеличилась более чем в два раза.

В 2013 году в Европе было зарегистрировано 152555 смертей, вызванных злокачественными новообразованиями прямой кишки, анального канала, сигмовидной кишки и ануса, причем большинство случаев было отмечено в Германии (25745 смертей).. Исследование проводимое в Швеции и в Дании установило, что среди пациентов с установленным диагнозом РР, частота встречаемости ВПЧ составила, соответственно 83 и 95%.

В США встречаемость РР значительно выше среди ВИЧ-позитивных пациентов. Когорта из 447953 пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и ВПЧ включала в себя значительное числе людей с дисплазиями ректальной и анальной зон. СПИД и возраст являются факторами, усугубляющими прогноз РР. В норме ВПЧ зачастую является транзиторной инфекцией. Статистика подтверждает, что 70% женщин, заразившись ВПЧ, становятся ВПЧ-негативными в течение одного года после заражения, а через два года этот показатель достигает показателя 91%. Длительность инфекции в среднем составляет 8 месяцев. Однако ВПЧ-16, как правило, персистирует дольше. В течение 24 месяцев после заражения ВПЧ-16 72% женщин становятся ВПЧ-негативными.

ВИЧ-инфекция тоже четко ассоциирована с развитием РР, хотя новообразования в прямой кишке и анусе не являются ВИЧ-обусловленными патологиями. Сегодня у лиц с ВИЧ-инфекцией и с количеством СД4-лейкоцитов менее 200 частота встречаемости РР в три раза превышает таковую в общей популяции.

Иммуносупрессия это еще один фактор увеличивающий риск развития РР или анально-ректальных дисплазий. Лица, прошедшие через процедуру трансплантации органов находятся в зоне риска.

В настоящее время отсутствуют специфические методы лечения ВПЧ-инфекции. В большинстве случаев патоген подвергается эрадикации из организма в течение 1-2 лет. Наиболее благоприятный исход РР наблюдается у тех пациентов, у которых установлена плоскоклеточная карцинома (SCC-карцинома). Размеры, превышающие 5 см в диаметре и вовлечение регионарных лимфатических узлов являются неблагоприятными прогностическими признаками. Методы химиотерапии, лучевой терапии, хирургическое удаление ранних форм РР и поздних форм (если другие методы не дают результата) являются единственными доступными подходами к лечению.

ВПЧ ассоциирован с развитием дисплазий и переходом их в более тяжелые формы, однако эффективных методов эрадикации ВПЧ не существует. Единственным путем снижения заболеваемости РР является профилактический. Особое внимание необходимо уделить группам повышенного риска инфицирования ИППП. Регулярное тестирование на ВПЧ и визуальное обследование аноректальной области необходимо включать в протоколы обследования всех пациентов из групп риска.

#эпидемиология_и_диагностика

teletype.in/@iusti

Согласно критериям ВОЗ чтобы метод диагностики можно было бы считать экспресс-методом он должен быть недорогим, чувствительным, специфичным, легким и простым в исполнении, не требующим специального оборудования и мобильным. Не удивительно, что создавать такие диагностикумы довольно трудно. Оперативная передача информации пациенту увеличит скорость принятия мер по проведению терапии и ускорит или обеспечит благоприятный исход течения заболевания, а также предотвратит дальнейшее распространение инфекции и репродуктивные потери пациента и социума в целом.

Чтобы достичь ощутимого снижения числа случаев заражения ИППП в мире, ВОЗ пересмотрела стратегию диагностики, делая акцент на раннюю диагностику и выявление случаев бессимптомного носительства. Новая стратегия признает отсутствие надежных, недорогих экспресс-тестов как основной барьер при проведении мероприятий по предотвращению распространения ИППП. Еще одна проблема – валидация и стандартизация инновационных методов и подходов к диагностике – требует слишком много времени от изобретения до внедрения в рутинную практику.

В 2014 и в 2015 годах ВОЗ провел съезды специалистов со всех регионов мира, чтобы обсудить состояние дел в отношении современных методов диагностики ИППП, определить недостатки и пути к решению существующих проблем. В этом обзоре авторы сообщают о прогрессе в диагностических подходах, которые появились в течение последних десяти лет и планы на будущее.

Первая ссылка в обзоре отправляет читателя к целевым продуктам диагностики, которые были обозначены экспертами, к знакомству с доступными на сегодняшний день экспресс-тестами, с которыми можно сравнивать новые разрабатываемые подходы, и чтобы понимать, относительно каких общепринятых методов проводить валидацию новых методов. Авторы также сообщают о полном списке доступных на рынке медицинских услуг технологий и экспрессметодов для выявления четырех самых известных и распространенных ИППП и ВПЧ. Прогресс микрофлюидики и нанотехнологий, возможно, поможет создать мультиплексные экспресс-тесты, проводящие не только качественное, но и количественное выявление возбудителей.

Экспресс-диагностика является необходимой на сегодняшний день, так как это помогло бы противостоять новой надвигающейся угрозе – антибиотикорезистентности возбудителей ИППП. В последнем докладе ВОЗ обсуждалось внедрение новых быстрых методов установления резистентных форм ИППП и других микроорганизмов. Применение быстрых тестов в этом плане поможет предотвратить необоснованное назначение противомикробных препаратов, а значит и формирование резистентных штаммов.

Новые тесты быстрой диагностики могут иметь превосходные исполнительские характеристики с точки зрения лабораторных правил и требований, однако использование новых, еще не внедренных методик, должно пройти все этапы апробирования в клинических испытаниях той лаборатории, в режим работы которой этот метод планируется к внедрению. Доклад ВОЗ содержит в себе информацию об экспресс-методах на ХИ, гонорею, трихомониаз и ВПЧ и суммирует результаты апробирования двойного экспресс-теста на ВИЧ/сифилис в разных группах пациентов.

Экспресс-тесты, в идеале, должны стать диагностикой будущего, в особенности в странах с низким уровнем доходов среди населения, в центрах по профилактике и в специализированных клиниках, а также должны стать доступными для людей из групп повышенного риска инфицирования ИППП и ВИЧ. Современные экспресс-тесты нуждаются в улучшении чувствительности обнаружения антигена, в увеличении доступности метода, особенно молекулярных методов, до того момента, когда будут приняты рекомендации по использованию методов диагностики. Необходимо расширять программы скрининга населения с привлечением ключевых рискованных популяций для участия в программах валидации и клинических испытаниях новых тестов. Внедрение таких тестов в регионы, в которых до сих пор на первый план выходят субъективные признаки клинического осмотра с поиском симптомов, коренным образом поменяло бы эпидемиологическую ситуацию и уровень информированности пациентов, которые смогли бы самостоятельно не только собирать биоматериал, но и проводить детекцию патогена без посещения клиники.

Изобретение экспресс-тестов по подсчету CD4- лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных людей показало, что преодоление национальных законов является непреодолимым препятствием на пути к внедрению нового метода диагностики. Многоцентровые исследования требуют проведения больших обучающих мероприятий и мониторинга эффективности тестов, постоянно проверяя качество результатов тестирования и проверяя наличие ошибок операторов или инструментария, поломку инструментов, перебоев в поставке реагентов и материалов. Технологические инновации необходимы, но в контексте особенностей отдельно взятых стран этого не достаточно, чтобы преодолеть эпидемию распространения ИППП и ВИЧ во всем мире. Лаборатории должны осознать, что в контексте перехода от классических, сложных в исполнении методов диагностики к легким и быстрым экспресс-методам им придется взять на себя иную роль – обучающую и арбитражную. Лаборатории станут центрами диагностики и, одновременно, центрами по обучению населения правильному использованию мобильных диагностикумов.

#эпидемиология_и_диагностика

teletype.in/@iusti

Chlamydia trachomatis (CT) – наиболее часто встречающийся возбудитель ИППП в мире. Хорошо известно, что CT может инфицировать нижние отделы мужского урогенитального тракта, вызывая симптомы уретрита и простатита, оказывая негативное влияние на фертильность мужчины. На сегодняшний день установлено, что CT является одной из причин хронического бактериального простатита (ХБУ), из-за чего тестирование на CT рекомендовано всеми ведущими медицинскими рекомендациями по урологии и дерматовенерологии. Около половины всех случаев хламидийной инфекции (ХИ) у мужчин протекает бессимптомно. Однако манифестирующие формы сопровождаются множеством симптомов, которые могут приводить к бесплодию и снижению качества жизни мужчины. Кроме того, было установлено, что когда CT является этиологическим агентом ХБУ, у мужчин достоверно чаще отмечается преждевременная эякуляция. Лечение ХБУ хламидийной этиологии может представлять собой очень трудную задачу для урологов и дерматовенерологов, потому что значительное число пациентов возвращаются к врачу из-за возникновения рецидивов как следствие неудачного курса антибиотикотерапии. По классификации Национального Института Здоровья (НИЗ) США, все ХБУ, вне зависимости от этиологического фактора относят к классу II. Вот почему ХБУ, вызванные CT, находятся в той же группе, что и ХБУ, вызванные любыми другими условно-патогенными и патогенными бактериями. Недостаточно изучен вопрос об особенностях течения и отдаленных последствий ХБУ в тех случаях, когда причиной ХБУ является именно CT.

Все пациенты, обращавшиеся в одну и ту же клинику с диагнозом ХБУ в период с января 2008 по декабрь 2010, последовательно были включены авторами в данное проспективное исследование. Пациенты были разделены на две группы, в зависимости от результата микробиологического исследования. Группа А включила в себя пациентов с ХБУ, вызванной ХИ. Группа Б – состояла из пациентов с ХБУ, вызванным другими бактериальными уропатогенами. Разделение пациентов на две группы проводили с учетом результатов бактериальных посевов, молекулярнобиологических и иммунологических исследований. В Группу А были включены пациенты с положительным результатом по ПЦР на CT в секрете простаты (СП) и/ или в первой порции мочи, полученной после массажа простаты (ПММ), у которых больше не определялись никакие другие уропатогены. В Группу Б вошли мужчины с ХБУ и положительными результатами ПЦР на кишечные бактерии, стафилококки, стрептококки и другие аэробы.

Критериями включения являлись клинические наблюдения и результаты лабораторного исследования у пациентов с ХБУ, наличие клинических признаков в течение 6 месяцев и более. Диагностическая процедура проводилась по стандарту Европейского общества урологов. Пациенты моложе 18 лет и старше 45, а также те, у которых имелись сопутствующие заболевания и инфекции, исключали из данного исследования. Кроме того, пациенты у которых CT обнаруживалась в первой порции мочи или в средней порции мочи, также исключали из исследования. Положительный результат серологического исследования при отсутствии положительного результата ПЦР не рассматривали как достаточный диагностический критерий, поэтому таких пациентов из исследования тоже исключали.

Все пациенты проходили полное микробиологическое обследование, включая бактериальный посев на все основные уропатогены. Всем проводили ПЦР-тест на ХИ, исследование на иммуноглобулин А (против CT), а также полное исследование мочи по протоколу Meares-Stamey – одобренного теста для диагностики ХБУ. Исследование эякулята также проводили всем пациентам. С целью исключения уретрита хламидийной этиологии у каждого пациента брали соскобы из уретры и делали посев на культуру клеток. Тест Meares-Stamey на обнаружение бактериальных патогенов считается положительным только если в постмассажной моче обнаруживается не менее 1000 колониеобразующих единиц, и если этот показатель не менее чем в 10 раз превышает показатели обсемененностью бактериями в домассажной моче. Все пробы мочи сразу после получения доставлялись в лабораторию для незамедлительного анализа. Наличие клеток крови не учитывали в данной работе. У всех участников исследования производили забор крови и слюны для проведения серологических тестов на наличие антител к CT. Иммуноглобулины класса А в слюне искали при помощи вестерн-блоттинга. Каждый пациент проходил подробное анкетирование в присутствии врача. После включения пациентов в исследование им предлагали являться на осмотр один раз в год в течение нескольких лет, для прохождения всех необходимых клинико-лабораторных процедур до момента окончания исследования. Среди 3127 пациентов, посетивших ИППП-центр, в котором проводилось данное исследование, с подтвержденным диагнозом ХБУ и симптомами, длящимися более полугода, в исследование были включены 978 человек. Более тысячи пациентов не прошли отборочный этап, а около 40 не вернулись на повторное обследование и были также исключены из исследования. Таким образом, только 835 пациентов в конечном счете составили пул двух исследуемых групп: 311 в Группе А и 524 – в Группе В.

311 пациентов (37.3%) имели положительный результат на наличие IgА к CT, но имели отрицательный результат по микробиологическому исследованию на другие бактерии или грибы. Эти пациенты составили группу А. 528 (62.7%) человек имели положительный результат на другие уропатогены. Они составили группу Б.

На первом осмотре всем пациентам из группы Б назначали терапию на основании результатов микробиологических исследований. Наиболее часто встречаемым антибиотиком в группе Б был левофлоксацин (72%), ципрофлоксацин (19%) и ко-тримаксозол (4.7%). В группе А чаще всего назначался доксициклин, как наиболее эффективный при лечении осложненных форм ХИ.

Клинический осмотр показал, что в течение 423 месяцев наблюдения, пациенты из группы А демонстрировали достоверно более частое число симптоматических случаев, а время наступления рецидива у них, наоборот, было статистически значимо короче. Сравнительные характеристики, демонстрирующие тяжесть течения ХБУ в группе А превосходили таковые в группе Б.

Таким образом, авторы показали, что ХБУ хламидийной этиологии характеризуются более тяжелым течением при сравнении с ХБУ, вызванными другими уропатогенами. Кроме того, это первое исследование, в котором представлены результаты столь долгого наблюдения пациентов в одной клинике.

Серьезным последствием ХБУ хламидийной природы является нарушение фертильности, жалобы на преждевременную эякуляцию и другие, нарушающие нормальную жизнь мужчины, состояния, которые достоверно реже отмечаются у пациентов с ХБУ иной, нехламидийной этиологии.

#эпидемиология_и_диагностика

teletype.in/@iusti

Chlamydia trachomatis (CT) – этиологическая причина одной из самых распространенных бактериальных ИППП в мире, с числом новых случаев, превышающим 100 миллионов каждый год. В то время как хламидийная инфекция (ХИ) женских половых путей интенсивно изучалась в течение многих лет, информация о взаимодействии мужского генитального тракта с этим патогеном оставалась очень ограниченной, и вопрос этот мало кем изучался. Одной из причин недостатка изучения этого вопроса является высокая частота встречаемости бессимптомного течения урогенитальной ХИ у мужчин (около 50%). Однако, в случае проявления симптомов ХИ у мужчин наблюдается острый уретрит, эпидидимит, эпидидимо-орхит и простатит. Как и в случае других инфекций, иммунная система играет ключевую роль в попытках добиться полного исчезновения инфекционного агента из организма. Начальный этап иммунного ответа включает в себя усиленное привлечение лейкоцитов к месту проникновения возбудителя, которые осуществляют выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как интерферон-гамма. Клетки иммунной системы, кроме всего прочего, начинают работу по инициации и потенцированию хронического воспаления путем продукции молекул со свойствами быстрой деградации – дефензины, эластазы, коллагеназы, катеспины и лизоцим. Хроническое воспаление может стать причиной клеточной пролиферации, тканевого ремоделирования, образования рубцов, аутоиммунных реакций, особенно у пациентов с генетической предрасположенностью. В данном обзоре авторы сконцентрировали свое вснимание на способности иммунных клеток распознавать острую ХИ и отличать ее от хронической ХИ мужского урогенитального тракта. Также большое внимание уделяется рассмотрению повреждающего действия хронического воспаления при ХИ, что влияет на репродуктивное здоровье пациентов-мужчин.

Хламидии – облигатные внутриклеточные бактерии, Грам-отрицательная по отношению к анилиновым красителям, имеющая тонкую клеточную стенку. Разные виды бактерий способны к проникновению в клетки человека и животных. Среди вида СТ на сегодняшний день описано 19 серотипов, отличия которых связаны, в основном, со структурой протеина МОМР. Известно, что серотипы А, В и С ассоциированы с заболеваниями глаз и способны вызывать трахому, серотипы Д-К являются основной причиной развития урогенитальных хламидиозов, а серотипы L являются этиологической причиной развития венерической лимфогранулемы, с преимущественным поражением лимфатических узлов и других отделов лимфатической системы человека. Несмотря на их сходный жизненный цикл, все они отличаются генетическими особенностями и могут вызывать разные последствия для здоровья пациента. Кроме того у СТ наблюдается высокий уровень гомологии с другим видом хламидий – Chlamydia pneumonia, достигающий 95%.

Хламидии существуют в виде двух морфологических формах – элементарных телец (ЭТ) и ретикулярных телец (РТ). ЭТ не делятся, не имеют метаболической активности и отвечают только за распространение возбудителя путем адсорбции на поверхности клетки-хозяина с последующей инвагинацией клеточной мембраны, в результате чего они оказываются внутри клетки. РТ, напротив, являются размножающимися формами, метаболически активны и ответственны за накопление возбудителя в клетке. Но РТ неспособны прикрепляться и проникать внутрь клетки. Инфекция начинается с момента прикрепления ЭТ к поверхности эпителиальной клетки человека. После эндоцитоза, сформированная микровезикула, несущая в себе ЭТ хламидии, продвигается к эндоплазматическому ретикулуму и комплексу Гольджи, при этом меняя антигенную структуру везикулы таким образом, что лизосомы не атакуют её, так как их активность оказывается заблокирована. После достижения ЭПР ЭТ переходят в активное состояние – РТ- и начинают расти и делиться, увеличиваясь количественно во много раз, и формируя видимые под микроскопом внутриклеточные бактериальные колонии, называемые включениями. В конечном итоге клетка истощается и разрывается. К моменту разрушения клетки, из-за дефицита АТФ, РТ переходят, в большинстве своем, в ЭТ нового поколения, после чего цикл инфекции повторяется, и инфицированными оказываются множество клеток, находящихся рядом.

Известно, что более 75% всех случаев ХИ у женщин протекает бессимптомно, а у мужчин этот показатель достигает 50%. Клиническими проявлениями ХИ у женщин являются уретриты, цервициты, бартолиниты, сальпингоофориты и другие синдромы. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин обычно всегда являются осложнением нелеченной ХИ,,при этом зачастую страдает репродуктивная функция. В числе других осложнений у женщин отмечают эктопическую беременность и хроническую тазовую боль. В случаях, когда ХИ обнаруживается у беременной на последних месяцах, у новорожденного может возникнуть хламидийный конъюнктивит или хламидийная пневмония.

У мужчин основными проявлениями ХИ являются уретриты, эпидидимиты, орхиты, везикулиты и простатиты, хотя полностью воздействие СТ на простату не ясно. А вот влияние на мужские половые клетки изучено многими авторами в экспериментах in vitro и in vivo. В качестве негативного воздействия на клетки сперматогенного эпителия исследователями отмечается фрагментация ДНК незрелых половых клеток и запуск апоптоза путем активацией каспаз в половых клетках.

Важную роль в защите мужской половой системы от ХИ играет гематотестикулярный барьер (ГТБ). Он сформирован плотными контактами клеток Сертоли, расположенных в просвете семенных канальцев, и служит для ограничения нежелательного перемещения инородных метаболитов или патогенов в просвет канальцев, где располагаются незрелые половые клетки. Клетки Сертоли делят семенные канальцы на два компартмента: базальный, в котором находятся сперматогонии и ранние сперматоциты и адлюминальный, в котором находятся половые клетки в стадии пахитены, округлые и удлиненные сперматиды, формирующиеся сперматозоиды.

Первой линией защиты человека от ХИ является слизистый барьер, выстилающий весь урогенитальный тракт. После проникновения СТ в клетки хозяина наступает время следующего этапа иммунного ответа – индукция провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые вызывают инфильтрацию пораженных тканей макрофагами и Т-лимфоцитами, запуская клеточный иммунный ответ, направленный на уничтожение пораженных клеток в эпителии урогенитального тракта. Натуральные киллеры и нейтрофилы являются первыми клетками, которые обнаруживают СТ-инфицированные клетки. Считается, что нейтрофилы способны напрямую инактивировать распространение СТ в ткани, так как в экспериментах in vitro такое воздействие наблюдается с высокой эффективностью.

Дендритные клетки являются основными антигенпрезентирующими клетками (АПК). В виде незрелых клеток они мигрируют из костного мозга в инфекционный очаг, в котором происходит их активация под воздействием провоспалительных факторов. Будучи активированными, они мигрируют в лимфатические узлы, в которых они созревают и презентируют антигены СТ для Т-лимфоцитов через комплекс белков гистосовместимости.

Интерферон-гамма играет роль как во врожденном звене иммунитета, так и в адаптивной его части. Он напрямую подавляет активность СТ внутри пораженных клеток и является важнейшим цитокином, отвечающим за Т-хелперный ответ иммунной системы.

Персистенция СТ – особое состояние, в которое переходят хламидии при долговременной ассоциации с клетками хозяина. В этой стадии СТ остаются живыми, но не выявляются в культуре при лабораторном исследовании. В клетках хозяина в таких случаях находятся крупные аберрантные РТ, которые не являются инфекционно активными, то есть не способны заразить другие клетки. Имеются доказательства того, что при воздействии факторов клеточного стресса, эти РТ могут переходить обратно в инфекционно активные формы хламидий.

На сегодняшний день, учитывая сложные биологические взаимодействия между СТ и иммунной системой человека, эффективной вакцины не было предложено. Эффективным методом эрадикации патогена из организма человека остается только антибиотикотерапия. Случаи самоизлечения описаны в литературе, но встречаются крайне редко и не признаются многими исследователями из-за возможности установления персистенции при которой биологической активности у СТ не обнаруживается.

#эпидемиология_и_диагностика

teletype.in/@iusti

В Германии секс-работники используют «новую» стратегию защиты от заражения ВИЧ, избегая при этом использование презервативов. Такая стратегия была положительно воспринята клиентами сексработниц, среди которых презерватив как минимум непопулярен, а некоторыми отвергается вообще. Стратегия заключается в том, что клиенту предлагают пройти экспресс-тест (ЭТ) на ВИЧ-1/2 и иметь незащищенные половые сношения в случае получения отрицательного результата. Мотивы внедрения такой стратегии состоят в более высокой заработной плате, за счет предложения секса без презерватива. Данная практика запрещена в Германии при коммерческих сексуальных контактах (§32, закон о защите сексработников). Кроме того, не разрешается сдавать анализы на ВИЧ частным лицам (§ 11 закона о лекарственных средствах). Поскольку этот подход является незаконным, систематическая научная оценка его последствий и долгосрочных последствий как для работников секс-бизнеса, так и для их клиентов до этого времени отсутствовала.

Недавно была представлена математическая модель для сравнения стратегий профилактики сексуальной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с акцентом на предотвращение экспозиции. Хотя использование презервативов является рекомендуемой процедурой для предотвращения ВИЧинфекции во время рискованных половых контактов, Кокрановский обзор оценил эффективность презервативов в снижении передачи ВИЧ в гетеросексуальных условиях в 80%. Тем не менее, 95% доверительный интервал колебался от 35,4% до 94,2%, и более поздние исследования предполагают немного более низкую эффективность презервативов. Несмотря на эти ограничения, оценочный уровень защиты в 80% может считаться общепринятым и поэтому использовался для дальнейших расчетов. Тем не менее, основным ограничением является не технические сбои использования презервативов (разрыв, соскальзывание), а его неприятие в группах высокого риска.

На самой ранней стадии ВИЧ-инфекции, известной как период сероконверсии, чувствительность иммунохроматографических ЭТ для выявления ВИЧ низкая. Только с помощью современных стандартных серологических тестов на ВИЧ 4-го поколения p24 в качестве основного вирусного маркера может быть обнаружен между второй или третьей неделей после заражения. Обычно ВИЧ-специфические антитела выявляют только через 3 недели и более после заражения. Использование ЭТ 4-го поколения может сократить диагностический разрыв, но не может полностью решить эту проблему. Более того, было показано, что чувствительность обнаружения антигена p24 ЭТ на ВИЧ является низкой на стадии сероконверсии. Так, положительные реакции ЭТ на ВИЧ задерживаются примерно на 1 неделю по сравнению с серологическими настольными приборами 4-го поколения в лаборатории. Также известно, что полимеразная цепная реакция (ПЦР) может выявлять вирусы даже на 2 недели раньше, чем настольные устройства 4-го поколения. Положительный результат ВИЧ с помощью ПЦР можно обнаружить уже через 10 дней после заражения. В период сероконверсии чувствительность ЭТ на основе p24-антигена составляет 12,3%. Чувствительность приборных тестов ИФА – 97,3%.

Для заражения половым путем важны следующие факторы: распространенность и заболеваемость ВИЧ среди половых партнеров, профилактические меры предосторожности/меры защиты, и частота половых контактов. Недавно инфицированные лица практически не заразны, несмотря на распространение вируса в тканях в течение латентного периода около 10 дней, когда вирус не поддается детекции в периферической крови. После этого ВИЧ-инфицированные становятся заразными в отсутствие ВИЧ-специфических антител, обнаруживаемых обычными ЭТ. Антигены ВИЧ плохо выявляются с помощью ЭТ-чувствительность их составляет лишь 12,3%. Приблизительно через 1 месяц после заражения антитела начинают циркулировать в периферической крови. Чувствительность ЭТ для обнаружения антител составляет 97,3%.

В результате математического моделирования были вычислены оценочные риски заражения для различных ситуаций. Оценочный риск инфицирования ВИЧ для незащищенного секса составляет 0,001, для секса с презервативом – 0,0002, незащищенного секса после ЭТ на ВИЧ – 0,00003, секса с презервативом после ЭТ на ВИЧ – 0,000006. Таким образом, стратегия экспресс тестирования на ВИЧ перед незащищенным сексом почти на порядок безопаснее, чем защищенный секс. Тем не менее, имеются недостатки подобных вычислений. Из-за низкой чувствительности ЭТ при ранней ВИЧ инфекции, тестирование перед незащищенным сексом как профилактическая стратегия может потерпеть неудачу в группах риска с высокой долей недавно инфицированных людей. Так, оказалось, что если более 20% рискованных контактов происходит с недавно инфицированными лицами, частота передачи инфекции значительно возрастёт и эффективность презерватива окажется выше. Также необходимо отметить, что подвергнуться тестированию на ВИЧ согласятся далеко не все лица, а лишь те, которые считают, что они ВИЧ-отрицательны.

Таким образом, риск заражения ВИЧ ниже при использовании подхода, основанного на ЭТ, чем при использовании презерватива. Незащищенный половой контакт с ВИЧ-инфицированными людьми на стадии сероконверсии является особенно опасным, поскольку риск передачи увеличивается в 10–100 раз по сравнению с базовым риском во время хронической стадии инфекции из-за очень высоких вирусных нагрузок. К тому же чувствительность быстрых тестов на ВИЧ в период, близкий к инфицированию невысока. Данную проблему могли бы решить молекулярные ЭТ, основанные на амплификации нуклеиновых кислот. Однако по финансовым и материально-техническим причинам применение таких ЭТ на базе центров досуга будет ограничено.

Также необходимо понимать, что в данном исследовании рассматривалась усредненная модель передачи ВИЧ. Факторами, которые в значительной степени влияют на инфицирование являются: вирусная нагрузка свыше 2,5 млн копий/л (увеличивает передачу в 10-30 раз), ранняя сероконверсия (увеличивает передачу в 10-100 раз), сопутствующие ИППП (в 2,5 раза, а в случае генитального герпеса в 10 раз), «сухой секс» (увеличивает передачу в 1,5 раза). А вот обрезание снижает риск передачи ВИЧ на 50-67%.

Представленное математическое моделирование демонстрирует, что превентивные стратегии не следует отвергать лишь потому, что они созданы работниками борделей, а не дипломированными специалистами по профилактике. Важным уроком данного исследования является то, что карательные законы могут препятствовать профилактике ВИЧ.

teletype.in/@iusti