синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

расстройств аутистического спектра (РАС)

шизофрении

биполярного расстройства (БР)

обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР)

синдрома Туретта

нервной анорексии

депрессии

посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)

генерализованного тревожного расстройства (ГТР)

алкогольной зависимости

опиоидной зависимости

никотиновой зависимости

каннабиноидной зависимости

Для большинства расстройств достаточные выборки (а всего проанализировано около миллиона пациентов) набираются только среди пациентов европейского происхождения, хотя для депрессии, шизофрении, ПТСР и некоторых зависимостей авторы отдельно проанализировали выборки с азиатским и африканским происхождением. Предварительные (и очень ограниченные) данные показывают, что генетика шизофрении примерно одинакова среди трех популяций, а вот для депрессии и ПТСР может немного различаться. Далее авторы анализировали результаты очень мудреными статистическими методами, в которых я ничего не понимаю (к статье прилагается 50 страниц сопроводительного материала онлайн), но постарался разобраться в их выводах.

Корреляция с генетическими полиморфизмами позволила объединить 14 расстройств в 5 групп с общим генетическим бэкграундом:

1. Компульсивные расстройства (анорексия (AN), ОКР (OCD), синдром Туретта (TS))
2. Психотические расстройства (шизофрения (SCZ), БР (BIP)) - некорректный, но удобный термин, в статье просто SB. Шизофрения и БР почти никогда не диагностируются одновременно, тем неожиданнее их объединение в одну генетическую категорию.
3. Расстройства развития (РАС (ASD), СДВГ (ADHD))
4. Аффективные (интернализирующие) расстройства (депрессия (MDD), тревожность (GAD), ПТСР (PTSD))
5. Химические зависимости (алкогольная (AUD), никотиновая (NIC), опиоидная (OUD), каннабиноидная (CUD))

В таблице слева видно, что большинство расстройств коррелируют с генетическими полиморфизмами из других категорий, но в большинстве случаев одна явно доминирует. В круговых диаграммах справа фиолетовым цветом показано доля генетического вклада полиморфизмов из других категорий. У ОКР и аффективных расстройств (депрессии, тревоги, ПТСР) пересечение с другими категориями минимальное (от 1-6% до 17%), в то время как у анорексии и синдрома Туретта оно больше 2/3. На нижнем рисунке добавлен желтый цвет, обозначающий р-фактор - так авторы обозначили общий неспецифический генетический вклад в развитие всех психических расстройств.

Далее авторы проанализировали генетическую связь пяти категорий расстройств с различными психиатрическими факторами. Семейный доход и интеллект в детстве коррелировал только с аффективными расстройствами и зависимостями, а вот интеллект во взрослом возрасте коррелировал только в развитием химических зависимостей. Склонность к риску коррелировала с развитием психотических расстройств и зависимостей. Чувствительность к стрессу, невротизм, суицидальные мысли и попытки, агрессия и одиночество в той или иной степени коррелировали со всеми пятью группами расстройств. Корреляция химических зависимостей с широким спектром генетических поведенческих черт отражает низкую долю уникального генетического профиля этой группы расстройств, о которой говорилось выше:

Анализ всего многообразия генетических полиморфизмов, ассоциированных с различными различными психическими расстройствами, показал, какие из них наиболее тесно связаны генетически - это ожидаемо соседи по категории, депрессия и ПТСР (88 полиморфизмов), шизофрения и БР (40 полиморфизмов), но неожиданно самая тесная связь обнаружилась между депрессией и анорексией (113 полиморфизмов). Всего с хотя бы одной из пяти групп расстройств было ассоциировано 238 локусов (участков генома), еще 412 локусов оказались связаны только с одной категорией.

Наконец, финальная часть работы посвящена конкретным генам, участвующим в развитии различным психическим расстройствам. Особенно высокий вклад в риск их развития вносят гены развития нервной системы, ранее уже ассоциированные с риском РАС и задержек развития. Для химических зависимостей предсказуемо риск развития был связан с генами алкогольдегидрогеназы (фермент, метаболизирующий этанол) для алкогольной зависимости и с генами никотиновых рецепторов ацетилхолина для никотиновой зависимости. Для психотических расстройств особенно важными оказались гены, регулирующие пренатальное развитие (рисунок С) как тормозных интернейронов (отмечены коричневым), так 7 типов возбуждающих нейронов (отмечены зеленым). Для аффективных расстройств гены пренатального развития возбуждающих нейронов тоже играли важную роль, но не такую, как для психотических. Примечательно, что среди генов, работающих во взрослом мозге (рисунок D), с развитием психических расстройств (неспецифический р-фактор) оказались связаны гены, работающие не в нейронах, а в нейроглии - "вспомогательных" (не проводящих электрические импульсы) клетках нервной системы, в первую очередь олигодендроцитов, формирующих миелиновые оболочки нейронов, обеспечивающие быструю передачу сигнала (аналог резиновой изоляции электрического провода):

Уникальными для психотических расстройств (голубые столбики) стали гены, работающие в возбуждающих нейронах гиппокампа, в то время как для аффективных расстройств (оранжевые столбики) - гены созревания олигодендроцитов. Неспецифически с развитием психических расстройств (желтые столбики) были сильнее всего связаны гены тормозной ГАМКергической синаптической передачи, развития олигодендроцитов и нейронов транспорта в астроцитах (клетки, питающие нейроны и поддерживающие синаптический контакт), активности гиппокампа и префронтальной коры:

Главный вывод этой грандиозной работы - большинство психических расстройств вытекают из общей генетической предрасположенности к развитию психопатологий (р-фактор). Выявленные генетические полиморфизмы (варианты) связаны с большинством психических процессов - мышлением, сном, социальным поведением, социоэкономическими закономерностями. Развитие конкретных расстройств определяется конкретной комбинацией этих полиморфизмов, определяющими врожденный темперамент, невротизм, стрессоустойчивость, социальные черты с внешними факторами внутриутробного и раннего детского развития, стресса, питания и другими. Психические расстройства диагностируются исключительно по психологическим симптомам, которые трудно унифицировать и классифицировать, из-за чего многие пациенты получают за жизнь несколько разных диагнозов. Выявленная тесная генетическая связь может свидетельствовать об общих нейробиологических механизмах, а значит и о возможности использовать уже имеющиеся психофармакологические препараты для терапии других ментальных расстройств.

Черная точка в правом нижнем углу - это одно животное, убитое в ходе научных исследований. На одного человека за всю жизнь приходится 2 животных, убитых ради науки и 12 000 животных, убитых ради мяса и меха - это остальные 6 тысяч красных точек на рисунке.

Я попросил ChatGPT перевести статью на русский язык (и немного причесал, убедившись, что делает он это пока коряво), чтобы все, кто не пользуется LinkedIn, могли с ней познакомиться.

Дебаты, которые мы бесконечно неправильно ведем

Каждые несколько месяцев одни и те же аргументы всплывают снова. Исследования на животных жестоки. Эксперименты на животных должны быть прекращены. Числа впечатляют. И они действительно впечатляют. Примерно 192,1 миллиона животных используются для научных целей во всём мире каждый год (Taylor & Rego Alvarez, 2019). Это реальная, рецензируемая оценка и она заслуживает внимания.

Но вот в чём проблема. Мы обсуждаем это число в вакууме. Мы выражаем моральное возмущение по поводу лабораторных мышей, стоя в очереди за сэндвичем с куричей. Мы спорим об этичности трансгенной данио-рыбки, надев кожаные туфли. Мы требуем отмены экспериментов на животных, игнорируя триллион рыб, ежегодно выловленных в океанах.

Эта статья — не защита экспериментов на животных. Это защита арифметики. Потому что если мы хотим честного разговора об отношении человечества с животными, нам нужно увидеть полную картину.

Числа: что происходит за один год

Производство пищи (наземные животные)

— В 2023 году примерно 85,4 миллиарда сухопутных животных были забиты для пищи, при этом основное число приходится на кур. Более 74 миллиардов куриц являются частью этой цифры. Свиньи составляют около 1,5 миллиарда, крупный рогатый скот примерно 300 миллионов, овцы более 550 миллионов, а козы около 500 миллионов (FAO, 2023).

— К этой цифре добавляются животные, которые никогда даже не доходят до тарелки. Одно исследование 2023 года показало, что 18 миллиардов сельскохозяйственных животных ежегодно умирают или уничтожаются, не будучи съеденными, что составляет примерно 24 % всех выращиваемых животных. В США на человека в среднем приходится 7,1 такой «потери» животных в год.

Мировой средний показатель на душу населения для убитых сухопутных животных составляет примерно 10,5 животных в год.

— В США на душу населения в среднем ежегодно приходится 7,1 жизни животных.

— В мире средний человек «теряет» примерно 10,5 сухопутных животных в год на производство пищи.

Рыбы и водные животные

— Здесь цифры становятся почти невообразимыми. Оценивается, что от 1,1 до 2,2 триллиона диких рыб вылавливаются ежегодно (Mood & Brooke, 2019). К этому добавляется 78 до 171 миллиардов выращенных на фермах рыб, с центральной оценкой примерно 124 миллиарда (Mood et al., 2023). Таким образом, общее число убитых рыб варьируется примерно от 1,2 до 2,4 триллионов особей в год.

Чтобы представить масштабы: общее количество людей, когда-либо живших на Земле, оценивается примерно в 117 миллиардов. Это означает, что мы убиваем больше рыб за один год, чем всех людей, когда-либо живших на планете — и на порядок больше.

Другие категории

Рыбы и водные животные

Здесь цифры становятся почти непостижимыми.

Оценивается, что от 1,1 до 2,2 триллиона диких рыб вылавливаются ежегодно. К тому добавляется 78 до 171 миллиардов выращенных на фермах рыб, убитых для пищи в 2019 году, с центральной оценкой около 124 миллиарда. В сумме ежегодное число убитых рыб варьируется примерно от 1,2 до 2,4 триллионов особей.

Чтобы представить это в контексте: общее количество людей, когда-либо живших на Земле, оценивается примерно в 117 миллиардов. Это означает, что мы убиваем больше рыб за один год, чем всех людей, когда-либо живших на планете — и на порядок больше.

Производство кожи

Согласно данным Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН (FAO), более 2,29 миллиарда крупного рогатого скота, телят, буйволов, свиней и коз были убиты ради их шкур в 2018 году. Кожевенная промышленность обрабатывает шкуры более миллиарда животных ежегодно, включая крупный рогатый скот (69 %), овец (13 %), коз (11 %) и свиней (6 %), а также экзотических животных, таких как крокодилы, змеи и кенгуру.

Стоит отметить, что около 99 % кожи происходит от сельскохозяйственных животных, то есть кожа в значительной мере является побочным продуктом мясной промышленности.

Борьба с грызунами

— Здесь данные становятся размытыми. Глобального реестра грызунов, уничтоженных в рамках борьбы с вредителями, не существует. Что нам известно: примерно 5–10% всех видов млекопитающих-грызунов считаются вредителями (Panti-May et al., 2012), и программы по их контролю действуют практически в каждой стране мира. Объём мирового рынка родентицидов оценивался в 5,3 миллиарда долларов США в 2022 году, и прогнозируется, что к 2032 году он достигнет 9,3 миллиарда долларов США (Spherical Insights, 2023).

Исследователи из Оксфордского университета охарактеризовали контроль численности крыс как потенциально представляющий «крупнейший источник антропогенного воздействия на благополучие диких животных» (Baker et al., 2022). Оценки количества грызунов, ежегодно уничтожаемых во всём мире в рамках борьбы с вредителями, неточны, но, вероятно, исчисляются миллиардами в год, если учитывать городские, сельскохозяйственные и бытовые условия во всех странах.

Только в Азии грызуны потребляют объёмы риса, достаточные для того, чтобы прокормить 200 миллионов человек в течение целого года, что провоцирует масштабные кампании по их уничтожению (Singleton, 2003; Stenseth et al., 2003). Во время одной вспышки массового размножения мышей в штате Новый Южный Уэльс, Австралия, в 2021 году ущерб оценивался в 1 миллиард австралийских долларов, при этом в результате кампаний по отравлению было уничтожено неисчислимое количество — миллионы — мышей (NSW Farmers, 2021).

Насекомые, погибающие из-за пестицидов

Цифры здесь затмевают всё вышеприведённое. Только в Соединённых Штатах, по оценкам, ежегодно пестицидами уничтожается 3,5 квадриллиона насекомых (Montana Climate Stories, 2024). Глобальное использование пестицидов в сельском хозяйстве достигло 3,70 миллиона тонн в 2022 году, что вдвое больше по сравнению с 1990 годом (FAO, 2023). Численность насекомых сократилась примерно на 45% за 40 лет (Dirzo et al., 2014).

Мы включаем эту категорию не потому, что насекомые напрямую сопоставимы с млекопитающими, а потому что она демонстрирует истинный масштаб антропогенной гибели животных и избирательность нашего морального внимания.

Научные исследования

Наиболее полный рецензируемый анализ оценивает глобальное использование животных в научных целях в 192,1 миллиона в год (Taylor & Rego Alvarez, 2019). Эта цифра включает животных, используемых в процедурах (79,9 миллиона), тех, кто был убит для получения тканей, животных, используемых для поддержания генетически модифицированных племенных колоний, а также избыточных животных, выведенных, но не использованных.

Из них более 95% составляют мыши, крысы, рыбы и птицы. На собак приходится примерно 207 724 особи, а на приматов — около 158 780 по всему миру (Taylor & Rego Alvarez, 2019). В Великобритании 82% процедур были классифицированы как вызывающие боль, сопоставимую с инъекцией или меньшую по интенсивности (Understanding Animal Research, 2024).

Жизненный баланс: во что «обходится» один человек за 80 лет

Используя текущие глобальные средние показатели на душу населения, распространённые на 80-летнюю продолжительность жизни человека (при мировом населении примерно 8,1 миллиарда), получаем следующие расчеты:

Прочитайте последнюю строку ещё раз.

За 80 лет жизни доля среднего человека в глобальном использовании животных для научных исследований составляет менее 2 животных. Его доля животных, убитых ради пищи, превышает 12 000 — даже по самой консервативной оценке только для рыб, или примерно 840 наземных животных.

Соотношение животных, убитых ради пищи, к исследовательским животным за одну жизнь составляет примерно 440:1 только для наземных животных. Если включить рыбу, оно превышает 6 000:1.

Что говорят нам эти соотношения

Это не аргумент в пользу того, что исследования на животных не имеют значения. Имеют. Каждое животное, используемое в лаборатории, заслуживает обоснованной научной цели, применения принципов 3R (Замещение, Сокращение, Совершенствование) и максимально достижимых стандартов благополучия.

Но для политики важна соразмерность. А текущий общественный дискурс несоразмерен на несколько порядков величины.

Рассмотрим следующие асимметрии.

Регуляторный надзор

Лабораторные животные находятся под одними из самых строгих нормативных режимов из существующих. В Директиве ЕС 2010/63/EU предписывается этическая экспертиза, классификация тяжести процедур и обязательная отчётность по каждой процедуре. В Великобритании каждая регулируемая процедура на защищённом животном должна быть подсчитана и опубликована ежегодно (Home Office, 2024). Сопоставимой системы регулирования не существует для 85 миллиардов сухопутных животных, забиваемых ради пищи, для триллионов рыб или для миллиардов грызунов, уничтожаемых в рамках борьбы с вредителями.

Цель

Исследовательские животные способствуют пониманию заболеваний, разработке лекарств, вакцин и медицинских устройств. Животные, используемые в пищу, удовлетворяют пищевые предпочтения. Животные, уничтожаемые при борьбе с вредителями, гибнут ради защиты собственности и общественного здоровья. Животные, используемые для кожи, способствуют индустрии моды и производству потребительских товаров. Инструментальная ценность различается, но только одна группа систематически подвергается этической экспертизе до использования животного.

Траектория

Количество животных, используемых в исследованиях в Великобритании, снизилось до 2,64 миллиона процедур в 2024 году, что является самым низким показателем с 2001 года (Understanding Animal Research, 2024). Количество сухопутных животных, забиваемых ради пищи, неуклонно растёт на протяжении десятилетий, опережая рост населения (Faunalytics, 2025).

Неприятный вывод

Если наша забота действительно направлена на снижение страданий животных в глобальном масштабе, арифметика указывает однозначно. Наибольший эффект будет достигнут за счёт сокращения числа животных, используемых в пищу. Не потому, что исследовательские животные не важны. А потому что 192 миллиона — это округлённая погрешность по сравнению с 85 миллиардами, которые сами по себе являются погрешностью по сравнению с 1–2 триллионами.

Разговор об исследованиях на животных необходим и должен продолжаться с научной строгостью и этической серьёзностью. Но он должен происходить в контексте реальности, а не в избирательном моральном прожекторе, который игнорирует 99,8% вызванной человеком гибели животных.

За свою жизнь мы съедаем примерно 840 сухопутных животных. Мы вылавливаем примерно 12 000–24 000 рыб за тот же период. Наша доля исследовательских животных — менее 2.

Любая этическая система, которая зацикливается на этих 2, игнорируя 12 000, — это не система. Это предпочтение.

Ссылки на источники

AnimalKillStats. (2024). Statistics: How many animals are killed each year worldwide. https://animalkillstats.com/

Baker, S. E., Morriss, A. P., Sherwood, N., Webb, N. M., Sherwood, A., & Golledge, H. D. (2022). Assessing the relative humaneness of wildlife management methods. Animal Welfare, 31(4), 447–463.

Dirzo, R., Young, H. S., Galetti, M., Ceballos, G., Isaac, N. J. B., & Collen, B. (2014). Defaunation in the Anthropocene. Science, 345(6195), 401–406. https://doi.org/10.1126/science.1251817

Faunalytics. (2025). Global animal slaughter statistics and charts. https://faunalytics.org/global-animal-slaughter-statistics-and-charts/

Food and Agriculture Organization of the United Nations. (2019). FAOSTAT: Livestock primary data. https://www.fao.org/faostat/

Food and Agriculture Organization of the United Nations. (2023). FAOSTAT: Pesticides use data. https://www.fao.org/faostat/

Home Office. (2024). Annual statistics of scientific procedures on living animals, Great Britain 2024. UK Government.

Kaneda, T., & Haub, C. (2023). How many people have ever lived on Earth? Population Reference Bureau. https://www.prb.org/articles/how-many-people-have-ever-lived-on-earth/

Klaura, J., Scherer, L., & Breeman, G. (2023). Animal lives embodied in food loss and waste. Sustainable Production and Consumption, 43, 48–57. https://doi.org/10.1016/j.spc.2023.11.004

Leather Naturally. (2023). Are animals killed for leather? https://www.leathernaturally.org

Material Innovation Initiative. (2023). The hidden impacts of animal-based materials. https://materialinnovation.org

Montana Climate Stories. (2024). Toxic pesticides and their role in the sixth mass extinction. https://www.mtclimatestories.org

Mood, A., & Brooke, P. (2019). Estimating the number of fish caught in global fishing each year. fishcount.org.uk.

Mood, A., Lara, E., Boyland, N. K., & Brooke, P. (2023). Estimating global numbers of farmed fishes killed for food annually from 1990 to 2019. Animal Welfare, 32, e12. https://doi.org/10.1017/awf.2023.4

NSW Farmers. (2021). Mouse plague cost estimate. NSW Farmers Association, Australia.

Panti-May, J. A., Carvalho-Pereira, T. S. A., Serrano, S., Pedra, G. G., Taylor, J., Pertile, A. C., ... & Ko, A. I. (2012). A two-year ecological study of Norway rats in a Brazilian urban slum. PLoS ONE, 11(3), e0152511.

Panaprium. (2023). How many animals are killed for leather each year. https://www.panaprium.com

Singleton, G. R. (2003). Impacts of rodents on rice production in Asia. IRRI Discussion Paper Series No. 45. International Rice Research Institute.

Spherical Insights. (2023). Global rodenticide market report 2022–2032. https://www.sphericalinsights.com

Stenseth, N. C., Leirs, H., Skonhoft, A., Davis, S. A., Pech, R. P., Andreassen, H. P., ... & Wan, X. (2003). Mice, rats, and people: The bio-economics of agricultural rodent pests. Frontiers in Ecology and the Environment, 1(7), 367–375. https://doi.org/10.1890/1540-9295(2003)001[0367:MRAPTB]2.0.CO;2

Taylor, K., & Rego Alvarez, L. (2019). An estimate of the number of animals used for scientific purposes worldwide in 2015. Alternatives to Laboratory Animals, 47(5–6), 196–213. https://doi.org/10.1177/0261192919899853

Understanding Animal Research. (2024). Number of animals used in scientific research. https://www.understandinganimalresearch.org.uk

====================================================

Хотя суицид часто ассоциируют с депрессией, наиболее высокий риск наблюдается среди людей с пограничным расстройством личности (ПРЛ) [5], отражая, что депрессивные симптомы являются важным, но не ключевым фактором суицида. В суицидологии различают три формы суицидального поведения: суицидальные мысли (suicidal ideations правильнее перевести как представление суицида) - пассивные (отвлеченные размышления о смерти) и активные (планирование деталей), суицидальные попытки и совершенное самоубийство. Хотя суицидальные мысли в 1/3 случаев в течение года переходят в суицидальные попытки, а те, в свою очередь в 1/8 случаев повторяются и в 1,5% случаев заканчиваются суицидом, похоже в их основе лежат разные психологические и нейробиологические механизмы. Суицидальные мысли - частый спутник депрессии, новый антидепрессант справато (эскетамин) поначалу был рекомендован именно на терапию депрессии с суицидальными мыслями. Суицидальные попытки часто связаны не с желанием умереть, а с криком о помощи и привлечением внимания, особенно среди людей с ПРЛ. Совершение же суицида требует в большей степени аутоагрессии и импульсивности, чем отчаяния. В связи с этим, три формы могут изучать независимо друг от друга, в том числе генетическую предрасположенность к ним в GWAS исследованиях. Так, известно, что суицидальные мысли и попытки чаще встречаются у женщин, в то время как самоубийства вдвое чаще совершают мужчины. К сожалению, до сих пор во многих научных статьях про нейробиологию депрессии выводы об изменениях в мозге делаются на основании посмертных исследований жертв суицида, и очень мало работ пытается разделить эти два состояния, сравнивая выборки людей с депрессией, умерших от суицида и от других причин, так же как и жертв суицида с депрессией в анамнезе и без.

Разбираться в нейробиологии депрессии нам помогут два обзора с участием суицидолога Gustavo Turecki из Монреаля: в The Lancet (2016) и в Molecular Psychiatry (2017). Суицидальное поведение имеет высокий вклад генетики (30-50%), причем если исключить роль наследования расстройств, само суицидальное поведение имеет 17-36% вклад генетики [6]. Часто суицид в семье увеличивает вероятность суицидальных попыток в 5 раз [7], чего не наблюдается в приемных семьях (значит дело не в подражании) [8]. Как обычно с психическими расстройствами, GWAS-исследования связали несколько десятков генов с риском суицида, но вклад каждого по отдельности ничтожно мал. Травматичный детский опыт является сильным фактором риска суицидального суицидального поведения, во многом путем через эпигенетические механизмы (т.е. негеномные модификации, регулирующие работу генов) [9]. Кроме того, травматичный детский опыт усиливает вероятность импульсивного, агрессивного и рискованного поведения - а именно они во многом отделяют самоубийство от суицидальных мыслей и попыток [10]. Связь между риском самоубийства и ментальными расстройствами изменяется с возрастом: в подростковом и молодом возрасте наибольший риск связан с расстройствами личности и химическими зависимостями, в среднем возрасте к зависимостям добавляется тревога и депрессия, которая наиболее сильно связана с риском суицида в пожилом возрасте.

Неожиданным биологическим фактором риска суицида является инфекция Toxoplasma gondii - та самая, что заставляет мышей бежать на запах кошачьей мочи. Антитела к ней оказались повышенными как при попытках суицида [11], так и у жертв суицида [12]. Как мы знаем из нашумевшего зонтичного обзора [13], снижение уровня серотонина в мозге не является причиной развития депрессии. Как я упоминал в начале, судить о нейробиологии депрессии по результатам посмертных исследований жертв суицида вероятно плохая идея - и вот, некоторые исследования обнаружили, что содержание серотонина и количество серотониновых нейронов было повышено [14, 15, 16], что может быть причиной повышенной агрессии и импульсивности, приводящих к успешному суициду. Некоторые ПЭТ-исследования тоже показали противоположные изменения работы серотониновой системы у пациентов с депрессией с историей суицидальных попыток (летальными методами, вероятно с реальным желанием умереть) и без них [17]. Другие исследования показали, что содержание рецепторов и транспортеров глутамата (основной возбуждающий нейромедиатор мозга) изменялось противоположным образом в префронтальной и передней поясной коре (важнейшие зоны, участвующие в патогенезе депрессии) пациентов с депрессией, умерших в результате суицида и из-за других причин [18, 19]. Миндалина - центр тревоги и агрессии, казалось бы должна играть ключевую роль в суицидальной аутоагрессии, но ее увеличение обнаружено у пациентов с депрессией, умерших от любых причин, кроме суицида [20]. Важнейший механизм стресса и патогенеза депрессии - ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (HPA axis), сильно нарушает свою работу под действием травматичного детского опыта, и вносит вклад в риск суицида. Исследование, сравнивавшее жертв суицида с историей абьюза в детстве и без [21], обнаружило эпигенетические изменения кортикостероидных рецепторов в первой группе - а именно они обеспечивают обратную связь в HPA axis, которая нарушается при депрессии.

Таким образом, суицидальное поведение, точнее разные его формы (мысли, попытки, суицид) имеют разные психологические и нейробиологические механизмы, часто связаны с разными психическими расстройствами и различаются по своей эпидемиологии среди половых и возрастных групп. Развитие новых неинвазивных методик изучения мозга, а также более тщательное разделение людей с депрессией, умерших от суицида и нет, позволит больше узнать о нейробиологии суицидального поведения и улучшить методы профилактики и терапии.

Берегите ментальное здоровье и поддерживайте близких.

Но та работа была выполнена только на самцах мышей, и авторы в заключении делились планами повторить эксперименты на самках и проанализировать половые различия в нейробиологии сожаления. И вот, спустя почти 3 года все в том же Science Advances опубликовано долгожданное продолжение с участием мышей обоих полов. Посмертные исследования обнаружили, что в мозге женщин, но не мужчин с депрессией снижено содержание длинной некодирующей РНК LINC00473 (она каким-то не очень понятным образом регулирует внутриклеточные функции). У мышей эта молекула также усиливает устойчивость к стрессу только у самок, и авторы данной работы решили поближе изучить ее роль в поведении мышей.

Поведение самцов и самок на фудкорте не отличалось, они одинаково успешно осваивали парадигму баланса между дорогой вкусной едой и ограниченным временем приема пищи (я подробно описывал методику в прошлый раз). Если увеличивать цену печенек (время ожидания), мыши будут чаще выходить из дорогих ресторанов и набегать больше кругов в поисках более дешевых, чтобы в итоге съесть столько же печенек. При этом у самок как частота выхода из ресторанов, так и увеличение пройденной дистанции возрастало сильнее. Введение LINC00473 также увеличивало частоту выходов из ресторанов (особенно самых любимых), но только у самок. Временная динамика нейроэкономических решений также различалась между полами - рейтинг ресторана (сколько мышь готова ждать ради данного вкуса) у самок оставалась постоянной все два месяца у самок, у самцов стабилизировалась лишь к середине эксперимента (диапазон времени ожидания постепенно расширялся).

Компьютерное моделирование оптимальной стратегии поведения для максимизации как общего количества еды, так и субъективного удовольствия (количества любимой еды) показало, что стратегия была лучше у самок, чем у самцов по обоим параметрам, а вот введение препарата не влияло на эффективность. Детальный анализ всех выходов из ресторана показал, что они в основном были эффективны, т.е. оставшееся время ожидания превышало установленную ценность ресторана - самки и здесь оказались более эффективны. Введение препарата усиливало эффективность распределения временного ресурса, но только у самок. Чувствительность к безвозвратным потерям (чем дольше стоишь в очереди, тем обиднее из нее уходить) не различалось в норме между полами, а препарат действовал протипоположно - самки дольше оставались в длинной очереди (и получали невыгодные печеньки), самцы наоборот быстрее выходили.

Наконец про сожаление об ошибках. В этот раз ошибки 1 рода (игнорирование дешевого и вкусного ресторана А) не влияло на экономически правильное посещение или игнорирование ресторана Б (в прошлой работе эта вероятность увеличивалась только после стресса и только у мышей, к нему чувствительных). Ошибки 2 рода (заход в дорогой и невкусный ресторан А) в большинстве случаев сопровождались досрочным выходом из него. Так же как и в прошлой работе, досада от ошибки 2 рода заставляла мышей в следующий раз заходить в невыгодный ресторан, но, что удивительно, в этот раз такой феномен обнаружен только у самцов. Введение же препарата усиливало у самок чувствительность к досаде от ошибок 2 рода.

Работа подчеркивает различия принимаемых решений в зоне предложения (заходить или пройти мимо) и в зоне ожидания (оставаться или уйти). Из предыдущих работ известно, что первое в основном обеспечивается гиппокампом, а второе медиальной префронтальной корой. Новая работа демонстрирует половые различия только в более сложном поведении в зоне ожидания, в том числе более высокую чувствительность самцов к ошибкам 2 рода (невыгодное вложение). Введение длинной некодирующей РНК LINC00473 в медиальную префронтальную кору не влияло на досаду от ошибок 1 рода (упущенная выгода), но усиливает чувствительность к безвозвратным потерям и досаду от ошибки 2 рода, причем только у самок. Результаты проливают свет на нейробиологию нейроэкономических решений и их половые различия.

Не буду тут подробно описывать методику, об этом информации достаточно, интересующихся отправляю на сайт Ассоциации EMDR России, там много ссылок на разные источники. Емкое описание есть также на сайте Альтер. Если вкратце, то пациент/клиент представляет травматичное событие и одновременно двигает глазами из стороны в сторону. В результате негативные воспоминания притупляются или замещаются более комфортными - именно эта добавка про перезаписывание (reprocessing) воспоминаний превратила исходный метод EMR в современный EMDR.

Еще одно направление эволюции метода - оказалось, что тактильная и слуховая стимуляция работают так же эффективно (или почти так же - тут есть разногласия), как и зрительная, главное, чтобы стимуляция была двусторонней. Сама Френсин Шапиро сделала вывод, что главным механизмом служит двумодальное внимание - сосредоточенность одновременно на воспоминании и на внешней двусторонней стимуляции (зрительной, слуховой или тактильной) [3].

В то время, как эффективность EMDR не вызывает сомнений, нейробиологические механизмы метода являются темой ожесточенных дебатов многих психологов и нейробиологов. Систематический анализ исследований, посвященных этому вопросу [4], сгруппировал теории и концепции в три взаимодополняющие группы - психологические, психофизиологические и нейробиологические. Все они опираются на модель адаптивной обработки информации (Adaptive Information Processing, AIP), постулирующей существование в мозге специальной системы, аккумулирующей новую информацию и адаптивным образом встраивающую ее в память. Эта система соединяет мысли, образы, эмоции и ощущения, связанные с каждым прожитым опытом. Давайте рассмотрим все концепции по порядку.

Психологические модели

1. Ориентировочный рефлекс былописан еще Павловым, как реакция на неожиданный и потенциально опасный раздражитель. Когда опасность миновала, тревога сменяется расслаблением и спокойствием, и некоторые специалисты видят в этой реакции потенциал для подавления травматичных воспоминаний. Согласно этой концепции, движения глаз активируют ориентировочный рефлекс, который, с одной стороны, без избегания извлекает травматичное воспоминание из памяти, а с другой быстро его подавляет из-за отсутствия реальной угрозы [5].

2. Рабочая память. Эта концепция гласит, что двойная задача (визуальный образ + двусторонняя стимуляция) занимает всю доступную емкость визуально-пространственного анализа и ресурсов рабочей памяти. Из-за возникшей конкуренции между когнитивными процессами травмирующий образ будет становиться менее ярким [6]. Другой механизм участия рабочей памяти в стирании травматичных воспоминания предполагает, что двусторонняя стимуляция изменяет сопутствующее телесное восприятие в сторону расслабления. В результате конфликта телесного расслабления и тревожного воспоминания, яркость воспоминания снижается [7]. Хотя эта модель имеет убедительную доказательную базу, большинство исследований были проведены на здоровых испытуемых, что ограничивает экстраполяцию выводов на эффективность EMDR-терапии среди пациентов.

Психофизиологические модели

3. Физиологические эффекты ориентировочного рефлекса. При измерении физиологических параметров участников терапии у них обнаружили снижение частоты сердцебиения и дыхания, кожно-гальванической реакции и температуры пальцев после движения глаз [7, 8]. Такие же парасимпатические эффекты терапии были обнаружены и у пациентов с ПТСР [9], но пока нет исследований, убедительно показывающих, что именно эти висцеральные реакции организма опосредуют эффективность EMDR-терапии.

4. Cон. Еще сама Френсин Шапиро предположила параллель между перезаписыванием воспоминаний при движении глаз и во время быстроволнового сна и сновидений. Как мы сейчас понимаем, во время быстроволнового сна эмоциональные воспоминания встраиваются в автобиографическую память. Согласно этой концепции, EMDR аналогичным образом реорганизует травматичные воспоминания, снижая их интенсивность, обусловленную, в первую очередь, взаимодействием гиппокампа (центр консолидации памяти) и амигдалы (центр тревоги). Пока исследований, подтверждающих эту модель, не очень много, а скептики указывают на значительные различия плавных движений глаз при EMDR и резких саккад во время REM-сна (на то он и rapid eye movement). С другой стороны, плавное движение глаз приближает EMDR скорее к медленноволновому сну, который вовлечен больше не в консолидацию новой информации, а в переработку уже имеющейся - это тоже звучит более похоже на EMDR. Однако, гипотеза сна не объясняет эффективность слуховых и тактильных стимулов при терапии.

Нейробиологические модели

Технологии нейровизуализации, такие как ЭЭГ, МРТ, КТ, ПЭТ, SPECT, NIRS широко используются для изучения как эффективности, так и нейробиологических механизмов широкого спектра методов психотерапии [10, 11].

5. Межполушарные взаимодействия. Данная теория предполагает, что синхронные движения глаз усиливают межполушарную синхронизацию, внося вклад в терапевтический эффект EMDR. Однако исследования не подтвердили изменений в межполушарной синхронизации [12, 13] или даже обнаружили ее снижение в гамма-ритме [14].

6. Интеграция в таламусе. Таламус, часть промежуточного мозга, также известная как зрительные бугры, долгое время считался ответственным исключительно за зрительное восприятие. Однако, по современным представлениям, это ключевой отдел мозга, собирающий воедино информацию от разных органов чувств и начинающий ее синтез в единую картину окружающего мира, а также сопоставление с информацией в памяти. У пациентов с ПТСР активность таламуса снижена, что вносит вклад в нарушение встраивания новой информации в память и замещение травмирующих воспоминаний [15]. В свою очередь, движения глаз в ходе EMDR через латеральный мозжечок активируют ядра таламуса (вентролатеральное и центральное латеральное), восстанавливая процесс встраивания новой сенсорной информации [16]. Авторы обзора подчеркивают, что это лишь гипотеза, высказанная психотерапевтом Ури Бергманном, и пока не имеющая экспериментальных подтверждений.

7. Другие нейроанатомические изменения. Исследования с использованием методов нейровизуализации выявили ряд изменений в мозге, сопровождающих EMDR-терапию, но сложить их в единую концепцию пока не получается. Сравнение пациентов с ПТСР, которым помогла и не помогла EMDR-терапия показало разницу в объеме некоторых структур, отвечающих за память и эмоции (переднюю островковую кору, парагиппокампальную извилину, заднюю поясную извилину) [17]. Объем гиппокампа, сниженный при депрессии и ПТСР (по одной из гипотез из-за снижения образования новых нейронов), также увеличился после 8 недель терапии у 10 пациентов с ПТСР [18]. Кроме увеличения объема было показано и усиление активности определенных областей (передней поясной извилины, гиппокампа, лобной доли - зоны когнитивного контроля) [19], которое коррелировало со снижением психологических симптомов [20]. Работа default mode network - системы, активной в покое и подавляемой при когнитивных задачах, часто снижена при ПТСР, а при EMDR восстанавливается [21].

Подводя итог и суммируя имеющиеся модели действия EMDR-терапии, можно сказать, что все они объясняют ее эффективность лишь отчасти, при этом оставляя много вопросов и несостыковок. Модель рабочей памяти не объясняет расслабленного состояния [22], улучшения извлечения информации из памяти и гибкости внимания [22]. Физиологическая модель (угнетение дыхания и сердцебиения) выглядит убедительной, но ей пока не хватает экспериментального подтверждения, так же как и параллели со сном, которая, кроме того, не объясняет эффективности слуховых и тактильных стимулов. Модель межполушарной синхронизации не получила экспериментального подтверждения, в то время как модель таламической интеграции пока остается лишь гипотезой - имеющиеся исследования с применением нейровизуализации обнаружили влияние терапии в основном на лобную кору (усиление когнитивного контроля), default mode network (систему, активную в покое) и лимбические структуры, отвечающие за память и эмоции (гиппокамп, островковая и поясная извилины). Эти структуры изменяются при самых разных методах психотерапии, поэтому специфические нейробиологические корреляты EMDR пока остаются в значительной степени неизвестными. Все эти модели не являются взаимоисключающими, и ученые предпринимают попытки создать целостную модель EMDR, анализирующую эффективность терапии с разных сторон [23].

Кроме того, необходимо учитывать, что движение глаз является ключевой, но не единственной из 8 состовляющих протокола EMDR-терапии, в то время как лишь половина из 87 исследований, вошедших в анализ, оценивали эффекты всей терапии, а не только движения глаз. Также такая постановка вопроса не учитывает, что слуховая и тактильная двусторонняя стимуляция тоже подходит для EMDR-терапии, хотя их эффективность, возможно ниже, чем зрительной [24].

Большинство имеющихся исследований имели достаточно небольшие выборки и очень различающийся протокол терапии. Накопление данных более крупных и более гомогенных клинических испытаний позволит составить более четкое представление о нейробиологических механизмах эффективности EMDR-терапии.

Опиоидная система никогда не была в фокусе моего пристального внимания, так что о ее участии в чем-то кроме боли и наркотической зависимости я особо не знал. Что ж, появился повод разобраться самому и вам заодно рассказать, тем более, что буквально этим летом вышел систематический обзор исследований этих самых каппа-опиоидных антагонистов для лечения депрессии. Впрочем, перед этим стоит понять, какую же роль играет эндоопиоидная система в патогенезе депрессии - на этот счет тоже есть хороший обзор 2019 года.

Опиоидная система, прежде всего, участвует в регуляции болевой чувствительности, входя также в систему внутреннего подкрепления. При этом эпидемиологические данные [1] свидетельствуют, что 16% американцев с депрессией принимают 51% всех медицинских опиоидов, внося значительный вклад в опиоидных кризис. Поэтому неудивительно, что опиоидная система привлекает такое внимание с точки зрения лечения депрессии. Опиоидные рецепторы мозга разделяют на три группы - мю, дельта и каппа, они особенно многочисленны в лимбических областях мозга, и кроме болевой чувствительности вовлечены в формирование эмоций и патогенез тревожных и депрессивных расстройств.

Эндогенные опиоиды эндорфины и энкефалины связываются со всеми тремя типами, регулируя, в первую очередь, болевую чувствительность [2]. Морфин и другие опиаты действуют, в основном, на мю-рецепторы, опосредующие чувство эйфории - их особенно много в дофаминовых нейронах стриатума. Кроме того, они участвуют в регуляции аппетита, полового и социального поведения - так, полиморфизм гена мю-рецептора оказался связан с тяжестью восприятия социального отвержения и остракизма [3]. Энкефалины действуют также на дельта-рецепторы, оказывая противотревожное действие - эти рецепторы особенно многочисленны в миндалине (центр страха и агрессии), а также в гиппокампе (центр памяти и пространственной ориентации, а также многих эмоций) и неокортексе. С каппа-рецепторами рецепторами связывается другой эндогенный опиоид, динорфин, а также многие опиаты. Четвертый тип опиоидных рецепторов называется орфантин FQ/ноцицептиновый рецептор (NOP), но про его функции пока известно немного.

Эксперименты на грызунах давно показали, что активация мю-рецепторов (морфином, кодеином, метадоном, бупренорфином) оказывает антидепрессивный эффект [4] - снижает признаки отчаяния в тесте вынужденного плавания (о том, как исследуют депрессию и другие психические расстройства на мышах и крысах, я подробно писал тут). Блокада мю-рецепторов налоксоном стирает этот эффект, показывая, что он опосредуется опиоидной системой [5]. Полиморфизм генов мю-рецепторов у людей может влиять на эффективность антидепрессантов [6].

Аналогичным образом, введение энкефалинов мышам оказывало антидепрессивный эффект, в от время как мыши, мутантные по дельта-рецепторам демонстрируют депресивноподобное поведение - своим опиоидам не с чем связаться для поднятия настроения [7]. Однако, очевидно, что опиоиды, действующие на мю-рецепторы, не имеют клинических перспектив использования для лечения депрессии из-за быстрого формирования сильной зависимости, хотя в 1970х-80х проводились клинические испытания бета-эндорфина [8], кодеина [9], метадона и морфина [10].

Каппа-рецепторы долгое время оставались самой слабо изученной группой, но именно они оказались в фокусе внимания исследователей депрессии. Еще в 1990х перспективными выглядели клинические испытания бупренорфина [11] - с мю-рецепторами он связывается гораздо слабее остальных опиоидных агонистов (активаторов), но в дополнение подавляет работу каппа-рецепторов. Препарат снижал депрессивные симптомы у добровольцев в дозах, недостаточных для эйфории или наркотического "опьянения" [12]. В клиническом испытании 2016 года бупренорфин снижал острые суицидальные мысли у пациентов с депрессией и пограничным расстройством личности [13].

Самых внимательных читателей, возможно, с самого начала статьи мучает вопрос: если активация опиоидных рецепторов агонистами приводит к эйфории и противотревожному эффекту, то почему в заголовке статьи наоборот заявлены подавляющие их антагонисты? Оказалось, что каппа-рецепторы опосредуют ровно противоположный эффект - их активация связана с негативными эмоциями и подавленным настроением [14], а блокада напротив снижала депрессивноподобные симптомы у крыс [15]. И вот тут-то ученые и решили присмотреться к ним поближе.

========================================

минутка молекулярной нейробиологии для самых любознательных

Каппа-рецепторы (так же как и мю-рецепторы) особенно плотно расположены в на дофаминовых нейронах стриатума (прилежащее ядро, nucleus accumbens), покрышки среднего мозга (VTA) и префронтальной коры [обзор 16] - именно модуляция дофаминовой системы играет центральную роль в формировании наркотической зависимости. Но мю- и дельта-рецепторы активируют систему внутриклеточной сигнализации через Gs-белки ("стимулирующие"), в то время как каппа-рецепторы, наоборот, тормозят эти процессы через Gi-белки ("ингибирующие"). Про рецепторы, сопряженные с G-белками, можно посмотреть, например, здесь, про все типы клеточных рецепторов - здесь (заведующий нашей кафедры А.Г. Марков) и здесь (мой любимый Osmosis). Поэтому эндогенные опиоиды и опиоидные наркотики, действующие на возбуждающие мю- и дельта-рецепторы, усиливают дофаминовую передачу в системе внутреннего подкрепления, приводя к эйфории. Активация же тормозных каппа-рецепторов приводит к противоположному эффекту на настроение.

========================================

Каппа-рецепторы обнаружены не только на дофаминовых, но и на серотониновых нейронах стриатума, а также в ядре шва - главной серотонивой структуре мозга. Участие серотонина делает каппа-рецепторы еще более перспективной мишенью для лечения депрессии. Среди эффектов активации каппа-рецепторов - увеличение плотность транспортеров серотонина SERT в мембранах нейронов [17]. SERT удаляет из синапса серотонин, и именно его ингибируют антидепрессанты класса СИОЗС (SSRI). Значит, антагонисты каппа-рецепторов могут тоже тормозить обратный захват серотонина, оказывая антидепрессивный эффект.

В экспериментах на крысах введение агонистов и антагонистов каппа-рецепторов соответственно усиливало [18] и снижало [19] депрессивноподобное поведение - отчаяние в тесте вынужденного плавания и выученную беспомощность, а так же улучшало симптомы, вызванные хроническим стрессом [20]. Мутация в гене динорфина (основного агониста каппа-рецепторов в организме) оказывала на мышей антидепрессивный эффект, аналогичный введению антагонистов [21] - свой собственный динорфин больше не мог портить мышам настроение. Кроме того, содержание динорфина в стриатуме различалось у крыс, чувствительных и устойчивых с хроническому стрессу [22].

С этим теоретическим бэкграундом возвращаемся к атикапранту, навакапранту и их доклиническим и клиническим испытаниям, суммированным в недавнем обзоре. В моделях стресса на мышах [23], крысах [24] и макаках-резусах [25] оба препарата показали достоверное снижение эмоциональных (тревожность, отчаяние и ангедония) и когнитивных нарушений, что позволило обеим компаниями перейти к клиническим испытаниям.

Эффективность каппа-антагонистов для лечения депрессии оценивалась в трех клинических испытаниях (КИ) 2 фазы (двух для атикапранта и одного для навакапранта). В первом КИ [26] атикапрант принимали 45 испытуемых (и 44 плацебо) в течение 8 недель, в результате чего у них снизилась ангедония (сниженное стремление получать удовольствие по шкале SHAPS, Snaith–Hamilton Pleasure Scale) и улучшилась активация прилежащего ядра в (центр положительного подкрепления и мотивации, см. выше) в нейроэкономических экспериментах (стремление выиграть деньги). Второе КИ [27] оценивало эффективность атикапранта в качестве добавки к классическим антидепрессантам СИОЗС/СИОЗСиН (SSRI/SNRI) при приеме в течение 6 недель (169 испытуемых - 85 атикапрант, 84 плацебо). Комбинация более эффективно, чем классические антидепрессанты снижала депрессивные (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга) и когнитивные симптомы, ангедонию и тревогу. Наконец, единственное КИ 8-недельного приема навакапранта [28] с участием 204 испытуемых (102 навакапрант, 102 плацебо) также показало улучшение депрессии (по шкале Гамильтона, HAMD-17) и ангедонии (по шкале SHAPS), причем не только через 8 недель, но и уже через 4 недели. КИ также показали низкую частоту и тяжесть побочных эффектов - авторы обзора связывают это с высокой специфичностью обоих веществ, практически не связывающихся с мю- и дельта-рецепторами.

Johnson & Johnson начинает сразу три КИ 3 фазы атикпранта в качестве дополнения к классическим антидепрессантам: VENTURA-1 и VENTURA-2, а также VENTURA-LТ для пожилых пациентов с депрессией. Neumora начинает два (1, 2) КИ 3 фазы навакапранта в качестве единственного лечения депрессии. Будем ждать обнадеживающих новостей!

Психиатрия
1. Каннабидиол для предотвращения психоза
Перспектива использования каннабиса - одна из самых горячих тем современной психиатрии. В то время как содержащийся в нем ТГК вызывает психотропные эффекты, второй основной компонент, каннабидиол, уже одобрен для лечения тяжелой эпилепсии и выглядит многообещающим средством терапии психических расстройств, прежде всего ПТСР. Собственная эндоканнабиноидная система мозга в последние годы получает все больше внимания ученых и финансирования (интересующимся рекомендую читать Matthew Hill в твиттере или bluesky). Новое КИ 3 фазы STEP планирует рекрутировать 1000 людей с психозом и с помощью различных биомаркеров крови и методов нейровизуализации лучше понять, как каннабидиол действует при психозе, и как предсказать его эффективность. Участников поделят на три группы - с риском, но без истории психозов; с недавно начавшимися психозами; с фармакорезистентными психозами.

2. Мобильное приложение для ментального здоровья
Подростковое насилие в Африке сильно подрывает их ментальное здоровье. Мобильное приложение будет следить за психологическим состоянием по оценкам самих подростков и их родителей. Версия для подростков поможет им следить за своим состоянием и поддерживать связи с ровесниками. Версия для родителей поможет освоить стратегии поддержания ментального здоровья и лучшего родительства. Авторы полагают, что одна из ведущих причин насилия - недостаток самоуверенности и умения решать проблемы. Подростки смогут сами видеть данные, собранные приложением и обращать больше внимания на свои сложности в общении, а родители выстроят более открытое общение со своими детьми.

3. Обучающие игры для детей с аутизмом
Детям с расстройствами аутистического спектра сложно строить социальные связи, но при раннем вмешательстве симптоматику можно значительно улучшить. Для этого ученые создали мобильную игру, направленную на усиление зрительного контакта, мотивации и внимания, и снижения тревоги и ограниченности и сфокусированности интересов. Игра стимулирует социальную синхронизацию между ребенком с РАС и его опекуном, снижает родительский стресс и аутистические симптомы у детей, упрощая их социальную интеграцию. Встроенный ИИ улавливает аутистические симптомы, оценивает прогресс и подстраивается под конкретного ребенка для усиления контакта. Теперь создатели набирают 1000 детей 2-8 лет для формальной оценки эффективности приложения.

Питание и климат
4. Персонализированное питание
Даже самые крупные КИ диет оценивают их эффект на достаточно гомогенной выборке испытуемых, а потом превращают их выводы в национальные руководства. Проект "Питание для персонализированного здоровья" направлен на изучение факторов, из-за которых одно и то же питание может иметь совершенно разные эффекты на разных людей. 8000 участников с разными диагнозами и приемом лекарств составят максимально демографически разнородную выборку, в которой будут изучать генетику, рацион питания, микробиом, образ жизни и медицинский анамнез. По этим данным попытаются предсказать эффекты трех пищевых паттернов в течение 2 недель.

5. Охлаждаемые крыши от влияния жары на здоровье
Крыши с сильным отражающим покрытием снижают температуру в доме, они очень эффективные и достаточно дешевые. Двухлетнее испытание с участием 600 домов только что закончилось в Буркина-Фасо. Ученые измеряли частоту сердечных сокращений и артериальное давление, температуру тела, уровень глюкозы, обезвоживание и стресс. Так же оценивали ментальное здоровье, качество сна и даже гендерное насилие.

6. Домашнее садоводство в борьбе с недоеданием
Помимо прямого влияния на здоровье климатические изменения сильно вредят сельскому хозяйству и, как следствие, пищевой безопасности. Проект ALIMUS стимулирует домашнее садоводство в сочетании с пищевыми и медицинскими консультациями для усиления разнообразия рациона. Садоводство организовали совместно эксперты и местные жители, без использования искусственных удобрений и пестицидов - 300 экспериментальных хозяйств и 300 контрольных. Качество питания будут оценивать по росту детей.

Онкология
7. Радиофармацевтика для рака предстательной железы
Идея использовать радиоактивный лютеций-177 для лечения рака предстательной железы появилась 15 лет назад, но прогресс начался, только когда Novartis купил Endocyte, специализирующийся на радиолигандах. FDA уже разрешило использование этого метода для лечения некоторых форм рака предстательной железы, но сейчас только для пациентов, резистентных к химиотерапии. Авторы надеются, что удачное КИ позволит использовать этот метод в первом эшелоне, не дожидаясь отрицательных результатов химиотерапии.

8. Чат-бот для скрининга рака шейки матки
Франция запустила программу самоскрининга вируса папилломы человека (ВПЧ) среди женщин 30-65 лет, но лишь 20% населения приняли участие. Тогда ученые разработали вебсайт, призывающих женщин, особенно из наименее социоэкономических групп, пройти самостоятельное тестирование дома. Чат-бот, владеющий несколькими языками, позволяет женщинам оценить их знания вопроса, определить их потребности с медицинскими работниками и собрать собирать обратную связь о работе сайта. Работа чат-бота была оптимизирована и в следующем году КИ оценит его эффективность в скрининге ВПЧ и рака шейки матки.

9. Персонализированный скрининг рака молочной железы
Сейчас массовый скрининг рака молочной железы в основном затрагивает женщин после 50 лет, но этот подход снизил смертность всего на 20%, в то время как многие женщины из групп риска (из-за генетики, гормонального фона, стиля жизни), не попадают в поле зрения. Оценка индивидуального риска позволит женщинам более эффективно проходить регулярный скрининг, в то время как лишние ресурсы не будут тратиться на женщин вне группы риска. В крупнейшем исследовании с участием 53 тысяч женщин в 6 странах опытная группа будет проходить генетическое тестирование, и частота положительных диагнозов будет сравниваться между группами спустя 2 и 4 года. Если этот подход покажет свою эффективность, то генетическое тестирование рака молочной железы будет становиться все более рутинным методом скрининга.

Генная терапия
10. Генная терапия серповидноклеточной анемии
Генная терапия уже применяется для некоторых болезней, но СКА будет первой болезнью, терапия которой нацелена на гематопоэтические (т.е. дающие начало всем клеткам крови) стволовые клетки. Первое КИ такого подхода планирует забор стволовыз клеток и их генетическое редактирование в лаборатории - в ген гемоглобина сносятся мутации, наблюдаемые при наследственном сохранении плодного гемоглобина (он крепче связывает кислород). Такой подход должен увеличить уровень плодного гемоглобина и улучшить симптомы.

11. Генная терапия прионных болезней

Прионные болезни вызываются особыми белками-прионами с инфекционными свойствами - они нарушают нормальную структуру собственных белков организма, из-за чего они тоже приобретают такие инфекционные свойства, а свои физиологические функции больше не выполняют. Хотя прионные заболевания очень редки, они убивают 1 на 6000 человек. Новый препарат, который будут испытывать, это антисмысловой олигонуклеотид - он связывается с целевой мРНК соответствующего белка и блокирует передачу информации с ДНК на белок. В данном случае блокируется синтез конкретного прионного белка.

Как видите, спектр направлений и заболеваний очень широк, будем болеть за успехи клинических испытаний, может быть про какие-то расскажу в канале.

С Новым годом!

Что же такое сожаление? В целом это осознавание, что иное решение в прошлом могло бы принести к лучшему результату и для большей эффективности это ощущение сопровождается сильными эмоциями. У сожаления есть немедленные и отсроченные последствия: немедленные нацелены на минимизацию ущерба от неправильного решения, отсроченные - на избегание аналогичных ошибок в будущем. Кроме того, для ощущения сожаления необходимо ощущение собственной ответственности за совершаемые действия и признание собственной ошибки.

Множество психологических и нейробиологических исследований изучали феномен сожаления у людей, а также у высших приматов, но до грызунов дело дошло лишь недавно. Впервые "модель ресторана" для изучения сожаления у крыс была опубликована командой из Университета Минесоты в 2014 году в журнале Nature Neuroscience. В 2018 году команда из топового нью-йоркского института Icahn School of Medicine at Mount Sinai (вместе с одим из авторов первой работы) опубликовала в журнале PloS Biology, модифицированную модель для мышей. Итак что же это за модель (Рис. 1)?

В течение 70 дней мышей тренировали в ресторанном лабиринте, который был их единственным источником пищи. Он представлял собой замкнутый квадратный коридор, в четырех углах которого были точки выдачи разной еды (рестораны) - обычного корма для грызунов, но со вкусом шоколада, банана, винограда или без добавки. Предварительно мышей знакомили с лабиринтом, где каждый ресторан имел свои опознавательные знаки в виде разноцветных фигур для пространственной ориентации мышей - они знали, в каком углу какую еду дают. Каждый ресторан находился в ответвлении лабиринта, таким образом мышь, двигаясь против часовой стрелки, в каждом углу принимала решение, повернуть направо в ресторан или налево дальше по лабиринту. Непосредственно угол квадратного лабиринта назывался зоной предложения (offer zone), а закуток ресторана - зоной ожидания (wait zone).

Далее начиналась 70-дневная тренировка, состоящая из 4 стадий:

1. Дни 1-7. Каждый раз заходя в зону ожидания, мышь слышала звуковой сигнал длительностью 500 мс, громкостью 70 дБ и частотой 4000 Гц (авторы называют его низким, но видимо низкий он только для мышей, оцените сами), который повторялся каждую секунду, пока мышь не вышла из зоны предложения - или в следующий ресторан, или в зону ожидания, где получала печеньку (так я буду называть pellet, то есть кусочек корма). Несъеденные печеньки автоматически исчезали из ресторана, и мыши быстро учились не оставлять их, а съедать сразу же. Следующее предложение ждало мышь только в одном из соседних ресторанов, так что они быстро учились передвигаться от ресторана к ресторану только против часовой стрелки, чтобы посещать их все по очереди.
2. Дни 8-12. Предложение действовало от 1 до 5 секунд и сопровождалось более высокими звуками (от 4000 до 5548 Гц с шагом в 387 Гц) в виде 5 псевдослучайных комбинаций частоты и длительности. Вновь звук повторялся с интервалом в 1 секунду, пока мышь не покидала зону предложения. При этом, в зоне ожидания мышь также ожидал 500-мс звуковой сигнал, каждую секунду звучащий ниже на 387 Гц в виде обратного отсчета до выдачи печеньки. Если же мышь выходила из ресторана до окончания обратного отсчета, печеньки ей не доставалось и она перемещалась к следующему ресторану. Таким образом, на этапе два мыши учились не только выбирать ресторан, но и ждать окончания сигнала до выдачи печеньки.
3. Дни 13-17. Предложение действовало от 1 до 15 секунд с еще большим разбросом частоты (4000 - 9418 Гц) и аналогичными этапу 2 правилами.
4. Дни 18-70. Предложение действовало от 1 до 30 секунд с частотой от 4000 до 15223 Гц.

Так как каждая ежедневная сессия длилась лишь один час, более длительное ожидание печеньки означало, что можно получить в сумме меньше печенек. У мышей в ходе обучения формировались вкусовые предпочтения, в результате более вкусные печеньки они были готовы ждать дольше. Так как обратный отсчет в зоне ожидания начинался с тем более высокого звука, чем дольше было ожидание, мыши после обучения могли по высоте звука понять, сколько придется ждать печеньку и принимали решение, стоит оно того или нет.

В результате в ходе каждой сессии мышь балансировала между стремлением наесться и желанием получить побольше любимых печенек. Каждое решение принимается в два этапа - выбор печеньки в зоне предложения и взвешивание цены печеньки в зоне ожидания. Длительное обучение и тестирование в течение 70 дней позволяет мышам протестировать различные подходы и сформировать оптимальную стратегию поведения в ресторанном лабиринте.

На первом этапе мыши быстро понимали концепцию и стабилизировали количество полученных печенек и пройденных кругов. У них формировались стойкие вкусовые предпочтения, и они пропускали рестораны с менее вкусными печеньками в пользу более вкусных. В последующих этапах количество заработанных печенек снижалось, а время между ними росло из-за смены парадигмы. Голодные мыши становились менее избирательны в выборе ресторана, но чаще бросали ожидание, столкнувшись с его длительностью и в итоге проходили больше кругов. Количество съеденных печенек вернулось к показателям 1 этапа только через две недели после начала 4 этапа (спустя 32 дня эксперимента).

На основе статистики по заходам в ресторан (enter), проходам мимо (skip), получении печеньки (earn) и выхода, не дождавшись (quit) авторы рассчитали показатели ценности каждого ресторана - цена предложения, ниже которой мышь скорее получит печеньку, а выше которой - пройдет мимо.

Если мышь провела сначала время в зоне предложения, потом в зоне ожидания, но бросила, не дождавшись печеньки - она потеряла время, количество которого ограничено одним часом. Поэтому за первые две недели 4 этапа мыши учились бросать как можно быстрее, чтобы тратить меньше драгоценного времени. Рассчеты показали, что время ожидания до того, как бросить не достигало порога, после которого экономически целесообразнее было бы дождаться печеньки. Что интересно, в более вкусных ресторанах мышам было сложнее придерживаться экономически оптимальной стратегии и не ждать слишком долго.

Теперь, наконец про сожаление. Когда у каждого ресторана вычислена ценность для каждой мыши, можно выявить два типа экономических ошибок. Ошибка 1 рода - игнорирование выгодного предложения, ошибка 2 рода - принятие невыгодного предложения. Если мышь зашла в ресторан с низким соотношением цена/качество (долго ждать не очень вкусной печеньки), она уже совершила ошибку 2 рода, но быстро выйти из зоны ожидания будет возможностью частично исправить ошибку, сделанную в зоне предложения. В то время как отложенным эффектом сожаления будет не принимать такое предложение в следующий раз. Авторы проанализировали эпизоды игнорирования или захода-и-выхода из одного ресторана, где мышь провела одинаковое количество времени. Оказалось что после досрочного выхода мыши в следующий раз с большей вероятностью и быстрее примут аналогичное предложение, чем после прохода мимо. Причина - не хотят сталкиваться с чувством сожаления.

Похоже как мышам, так и людям сложно поменять уже принятое решение, даже если оно объективно неправильное. Авторы приводят наглядную аналогию их эксперимента с человеком: стоять в очереди на фудкорте в часовой обеденный перерыв. Уходить из очереди обидно, даже если это объективно правильное решение, идеальное развитие событий - сразу выбрать подходящую очередь. Мыши учатся сразу выбирать правильный ресторан, исходя из чувства сожаления - это не влияет на количество съеденной еды и затраченных / полученных калорий. Вместо того, чтобы смириться и принять сожаление, мыши тратят время и энергию на то, чтобы его избежать.

Недавняя работа в Science Advances сравнивает сожаление от ошибок 1 и 2 рода и анализирует их связь с чувствительностью или устойчивостью к стрессу (Рис. 2). Помимо ресторанного лабиринта в этой работе мышей подвергали социальному стрессу - сажали в клетку к большому агрессивному самцу, в итоге от постоянных побоев и невозможности ни победить, ни убежать у мышей развивалось депрессивно-подобное состояние. Однако не у всех - это позволило разделить их по результатам поведенческих тестов на стрессочувствительных (susceptible) и стрессоустойчивых (resilient).

Дальше анализировали как ошибки 1 и 2 рода в ресторане А влияют на ошибку 2 рода (заход в невыгодный ресторан) в следующем ресторане Б. В качестве контроля использовали ошибку 2 рода в ресторане Б при отсутствии ошибки в ресторане А. Сравнение друх таких видов события позволило понять роль совершенной ошибки в принятии решения в следующем ресторане, при этом статистический анализ позволил учитывать различия в индивидуальном предпочтении каждой мыши к тому или иному ресторану.

Авторы подтвердили, что ошибки увеличивают вероятность совершения невыгодной сделки в следующем ресторане, но на этот феномен влияла чувствительность или устойчивость к стрессу. Ошибка 1 рода (игнорирование выгодного ресторана А) увеличивала вероятность захода в невыгодный ресторан Б только у стрессочувствительных мышей, но не у контрольных и стрессоустойчивых. Ошибка 2 рода (заход в невыгодный ресторан А) также увеличивала вероятность последующего захода в невыгодный ресторан Б, но в этом случае, напротив, этот феномен встречался у контрольных мышей и в еще более выраженной форме у стрессоустойчивых мышей, но не у стрессочувствительных (Рис. 3). Оба явления не зависили от индивидуальных предпочтений мышей и наблюдались во всех ресторанах. Корреляционный анализ показал, что чем более чувствительна мышь к стрессу, тем выше вероятность совершения ошибки в ресторане Б. А вот с уровнем гормона стресса кортикостерона она не коррелировала. При этом аналогичный эксперимент с выгодным рестораном Б показал, что ошибки 1 и 2 рода не влияют на вероятность ошибки 1 рода в следующем ресторане.

Дальше авторы анализировали видеозаписи движения мышей в лабиринте и составляли точную траекторию их движения в ресторанах, в которых была допущена ошибка. На основании траектории они вычисляют индекс "компенсаторных проб и ошибок" (vicarious trial-and-error, VTE) - при низком VTE мышь сразу поворачивает либо в ресторан, либо в коридор, при высоком VTE она сначала поворачивает в одну сторону, но потом, осмотревшись и все обдумав, поворачивает в противоположном направлении (Рис. 4)

Анализ траектории показал, что мыши уверенно заходят в ресторан (Рис. 4А), в то время как при игнорировании они сомневаются, раздумывают и чаще меняют первичное решение о заходе (Рис. 4В). Рестораны с однозначно низкой ценностью без колебаний игнорируются, рестораны с однозначно высокой ценностью без колебаний посещаются - крайние случаи соответствуют низкому уровню VTE (Рис. 4С). А вот когда ценность ресторана близка к пороговой и решение неочевидно, тут мыши сомневаются и часто меняют свое решение в последний момент - это выражается в высоких значениях VTE. Пик однако смещен влево относительно реальной цены ресторана, то есть самое сложное решение - о посещении ресторана с ценой чуть выше порога. Вероятность правильного игнорирования слишком дорогого ресторана возрастает с VTE, то есть активностью и временем размышления мыши о целесообразности посещения (Рис. 4D). Более того, в самых вкусных ресторанах надо поразмышлять подольше, чтобы правильно его проигнорировать.

Стресс влиял на структуру принятия решений - стрессочувствительные мыши отличались большими сомнениями при заходе в выгодный ресторан, что выражается в отсутствии у них перевернутой U-образной кривой на графике (Рис. 4С). Стрессоустойчивые же мыши наоборот меньше сомневались при игнорировании невыгодных ресторанов даже по сравнению с контрольными.

Математический анализ нейроэкономического поведения мышей показал, что стрессочувствительные мыши хотя и получают в сумме такое же количество пищи, потребляют меньше вкусных печенек, что может свидетельствовать об ангедонии - снижении стремления получить удовольствие, ключевой симптом депрессии.

При этом время, за которое мыши покидали ошибочно посещенный ресторан, было сходным у всех трех групп и экономически более выгодным, чем дожидаться печеньки. Это аналог человеческой "ловушки невозвратных затрат" - люди часто продолжают вкладывать деньги в убыточный бизнес, вместо того, чтобы его закрыть и двигаться дальше. Это порождает когнитивный диссонанс и сильный внутренний конфликт. В случае мышиного эксперимента невозвратные затраты - это, время проведенное в зоне ожидания до досрочного выхода из ресторана. Как и у людей, величина невозвратных затрат (время, уже проведенное в ресторане), увеличивала вероятность дальнейших вложений (продолжать ждать печеньку). Неожиданно оказалось, что этот феномен выражен сильнее у стрессоустойчивых мышей по сравнению с контрольными и стрессочувствительными (Рис. 5Е).

После детального анализа поведения мышей в лабиринте, авторы окунулись вглубь нейробиологических механизмов. Они сфокусировались на CREB - ключевом факторе транскрипции, который регулирует экспрессию разных генов и интенсивность синтеза соответствующих белков в разных клетках организма. Предыдущие исследования показали, что CREB в прилежащем ядре nucleus accumbens (известном как "центр удовольствия") и в медиальной префронтальной коре (ключевая область для мотивации) играет противоположную роль в чувствительности/устойчивости к стрессу - увеличение CREB в nucleus accumbens стимулирует депрессивные симптомы, а в медиальной префронтальной коре наоборот предотвращает их развитие. В этом исследовании авторы также обнаружили увеличение активности CREB в прилежащем ядре чувствительных мышей и снижение в медиальной префронтальной коре устойчивых мышей. Анализ экспрессии генов, регулируемых CREB показал, что в медиальной префронтальной коре она коррелирует с сожалением об ошибках 1 рода, а в nucleus accumbens - с сожалением об ошибках 2 рода.

Однако как известно, корреляция еще не свидетельствует о причинно-следственной связи. Для этого в арсенале современной нейробиологии есть мощный инструмент в виде генномодифицированного вируса, который можно точечно ввести в исследуемую область (в даннос случае медиальную префронтальную кору или nucleus accumbens, Рис. 6А). Там вирус вводит свою РНК в нейроны и связываясь с мРНК целевого белка (CREB), подавляет его синтез. После восстановления от операции мыши аналогичным образом обучались в ресторанном лабиринте.

Оказалось, что подавление экспрессии CREB как в медиальной префронтальной коре, так и в nucleus accumbes усиливает вероятность неправильного захода после совершенной ошибки 1 рода (игнорирования выгодного предложения, Рис. 6Е) - то есть усиливает чувство сожаления. После ошибки 2 рода (захода в невыгодный ресторан) сожаление усиливало подавление экспессии CREB в медиальной префронтальной коре, но не в nucleus accumbens (Рис. 6G).

Анализ поведения и траектории движения в ресторане показал, что форма перевернутой U-кривой наблюдается во всех группах (то есть сложнее всего принять решение, когда цена близка к пороговому значению). Однако подавление экспрессии CREB в двух областях мозга по-разному меняло поведение мышей (Рис. 6Н) - в медиальной префронтальной коре оно снижало метания и раздумья, а в nucleus accumbens усиливало как метания, так и время блужданий, необходимых для корректного игнорирования невыгодного предложения. Более того, подавление экспрессии CREB в медиальной префронтальной коре усиливало чувствительность к невозвратным потерям, т.е. вероятность дальнейшего ожидания (Рис. 6J). Напротив, в nucleus accumbens эффект был противоположный - вероятность досидеть в невыгодном ресторане до получения печеньки снижалась.

В сумме получается, что подавление экспрессии CREB в медиальной префронтальной коре (ключевой зоне мотивационного поведения и принятия решений) и в nucleus accumbens (ключевом центре удовольствия и положительного подкрепления) приводит к противоположному эффекту - снижению/усилению сомнений при риске ошибки 2 рода (принятия невыгодного предложения) и усилению/снижению последующего сожаления от невозвратных потерь. При этом на ошибку 1 рода (игнорирование выгодного предложения) манипуляции с обеими областями мозга влияют одинаково.

Наконец, последним шагом исследования было совместное влияние стресса и подавления экспрессии CREB в двух областях мозга, чтобы понять, какую роль они играют в различиях картины сожаления у стрессоустойчивых и стрессочувствительных мышей. Для этого перед обучением в ресторанном лабиринте мышей подвергали подпороговому социальному стрессу (аналогичная модель с агрессивным самцом) и сравнивали фенотип сожаления в зависимости от места подавления экспрессии CREB. Если экспрессия снижалась в nucleus accumbens, стресс снижал чувствительность к ошибкам 1 рода (игнорирование выгодного предложения) и усиливал чувствительность к ошибкам 2 рода (принятия невыгодного предложения) - то есть приводил к фенотипу, ранее типичному для стрессоустойчивых мышей. Напротив, подавление экспрессии CREB в медиальной префронтальной коре воспроизводило фенотип стрессочувствительных мышей - усиление чувствительности к ошибкам 1 рода.

В МРТ-исследованиях на людях активация медиальной префронтальной коры тоже коррелировала с диссонансом между фактическим действием и более выгодной альтернативой в азартных играх. С другой стороны, повреждение этой зоны нарушает формирование сожаления от упущенных возможностей. Кроме того, формирование чувства сожаления и его предсказание может быть нарушено при депрессии, причем независимо от других симптомов.

Интересным результатом исследования стала находка, что именно стрессоустойчивые мыши демонстрируют более тонкую регуляцию восприятия ошибок с разной чувствительностью в ошибкам 1 и 2 рода, в отличие от стрессочувствительных. Так как разделение на стрессоустойчивых и стрессочувствительных происходило по степени социального избегения после стресса, то и снижение страха незнакомца, и заход в невыгодный ресторан - открытость новому опыту и меньшая ригидность поведения, может быть связана со стрессоустойчивостью. Кроме того, чувствительность к невозвратным потерям усиливалась при подавлении экспрессии CREB в медиальной префронтальной коре, из чего авторы делают вывод, что в ходе эволюции стрессоустойчивые мыши могли выработать нейробиологический механизм, опирающийся на невозвратные потери и сожаление от неправильной смены тактики (change-of-mind-related regret), чтобы уделять больше внимания избеганию более дорогостоящих ошибок.

По началу эта работа привлекла меня в основном остроумным дизайном эксперимента, но итоговый вывод, что нейробиологические механизмы могут связывать сожаление от ошибок и восприимчивость к стрессу, выглядит не менее впечатляющим. В дальшнейших исследованиях авторы планируют посмотреть на другие модели стресса, а главное повторить эксперименты на самках - они более чувствительны к стрессу и вся история с сожалением от совершенных ошибок у них может отличаться самым радикальным образом. Не менее интересным выглядит и обратный эксперимент - как чуувствительность к ошибкам 1 и 2 рода связана с чувствительностью/устойчивостью к стрессу? Могут ли оптогенетические, вирусные или фармакологические манипуляции снизить чувствительность с сожалению, усиленную стрессом? Впереди еще много увлекательных исследований, которые, надеюсь, дадут ответы на эти вопросы.

Телеграм-канал "Молекулярная психиатрия"

В начале года в главном медицинском научном журнале The Lancet вышел большой обзор "Novel and emerging treatments for major depression" от команды известных психиатров из Лондона, Бирмингема и Стэнфорда. Сегодня 10 октября - Всемирный день психического здоровья, по такому случаю я решил пересказать его с несколькими пояснениями и уточнениями для широкой аудитории.

Как известно, около трети пациентов с депрессией не помогают существующие сегодня антидепрессанты, поэтому усилия сотен лабораторий и больниц по всему миру направлены на разработку новых методик лечения. С появления ныне классических селективных ингибиторов захвата серотонина (SSRI), (а еще норадреналина (NRI) и их обоих (SNRI)) в 1980-х в основном появляются только новые чуть улучшенные представители этих классов. Единственные настоящие прорывы за прошедшие 40 лет - регистрация FDA в 2020 году блокатора глутаматных NMDA рецепторов эскетамина для тяжелой депрессии с риском суицида и брексанолона (синтетический аллопрегненалон, агонист ГАМК-А рецепторов) для послеродовой депрессии. В то же время в доклинических (на животных) и клинических испытаниях исследуется множество фармакологических и нефармакологических подходов к лечению фармакорезистентной депрессии. В своем обзоре авторы описывают как результаты испытаний, так и биологические механизмы действия различных методов.

Дисклеймер: это пересказ обзора в научном журнале, лечение всегда должен назначать врач, исходя из симптомов и анамнеза. Не занимайтесь самолечением.

Эскетамин

Глутамат (глутаминовая кислота) - это не только одна из базовых аминокислот в белках, но и главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе человека и других млекопитающих. Прямое возбуждающее воздействие он в основном оказывает через два типа глутаматных рецепторов - NMDA и АМРА, а тонкое регулирование работы нейронов - через множество изоформ метаботропных глутаматных рецепторов mGluR. Изучение роли глутаматной системы в патогенезе депрессии привело к открытию Ronald Duman эффективности блокатора NMDA рецепторов кетамина в качестве быстродействующего антидепрессанта [1]. Сам кетамин вызывает множество побочных эффектов, поэтому разрешение на использование в клинике в 2019 получил его зеркальный изомер эскетамин, хотя клинические испытания с внутривенным введением кетамина пациентам с депрессией продолжают проводиться. Авторы обзора указывают, что хотя уже есть мета-анализы клинических испытаний кетамина и эскетамина для лечения депрессии, их результаты вызывают много вопросов - прежде всего, как это часто бывает, к выборке [2]. Каким конкретно пациентам с депрессией необходимо лечение кетамином/эскетамином - вот пока ключевой вопрос.

Декстрометорфан

Тоже действует как блокатор (правда частичный) NMDA рецепторов, но вдобавок еще подавляет работу транспортеров серотонина и норадреналина (мишени классических антидепрессантов). Правда используется декстрометорфан не самостоятельно, а как дополнение к бупропиону (довольно старый антидепрессант со множеством мишеней) [3] - именно в такой комбинации в августе 2022 года FDA разрешила применять его для лечения депрессии.

Эсметадон

Зеркальный изомер метадона тоже проявляет слабую активность как блокатор NMDA рецепторов, при этом не несет серьезных рисков формирования опиоидной зависимости. Пока его эффективность показана лишь в одном клиническом испытании 2 фазы среди пациентов, которым не помогали SSRI, SNRI и бупропион [4]. Ждем больших клинических испытаний 3 фазы.

Транскраниальная магнитная стимуляция

ТМС - метод неинвазивной стимуляции определенных структур головного мозга магнитым полем, не требующий наркоза. Приложение магнитного поля изменяет процессы нейрональной возбудимости между корковыми и подкорковыми структурами. Основными мишенями ТМС являются левая дорсолатеральная префронтальная кора (хорошо известно, что ее активность снижена при депрессии, в особенности фармакорезистентной) и правая префронтальная кора (она, напротив, бывает гиперактивна у пациентов с депрессией). Ритмическая ТМС (рТМС, repetetive TMS, rTMS) включает ежежневные 30-45-минутные сеансы в течение как минимум 4 недель [5]. Эффект плацебо у ТМС достаточно сильный, но ниже у людей с тяжелой депрессией и не зависит от пола и возраста. Хотя протоколы ТМС сильно различаются между исследованиями, мета-анализы показывают довольно высокую ее эффективность в лечении депрессии, впрочем уступающую эффективности электросудорожной терапии (ЕСТ) [6]. Побочные эффекты ТМС включают головную боль и дискомфорт поверхности головы, а также усталость, боль, головокружение, бессонницу, проблемы с глазами, ушами и пищеварением. Некоторые исследования показывают, что применение ТМС при биполярном расстройстве может влиять на переход между депрессивной и маниакальной/гипоманиакальной стадиями (как и антидепрессанты). Клинические испытания показывали, что эффект ТМС держится в течение года у 46% из 247 пациентов, в особенности у женщин. Сопутствующие тревожные симптомы ухудшают прогноз эффектовности ТМС.

Важно отметить хорошие результаты ТМС в лечении гериатрической (у людей старше 65) [7] и до/послеродовой (peripartum) депрессии [8] - в этих группах особенно важны немедикаментозные методы - у пожилых пациентов может быть неожиданное взаимодействие лекарств, а у беременных и кормящих женщин - влияние на плод и младенца.

Транскраниальная электростимуляция

Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) включает приложение разнозаряженных электродов (анода и катода) к скальпу головы. Лечение обычно составляет 5-10 стимуляций в день длительностью курса до 6 недель. Как и у ТМС, этот метод обладает высоким эффектом плацебо, но мета-анализ 9 клинических испытаний с 572 испытуемыми показал достоверное улучшение симптомов и доли ремиссии у пациентов с депрессией [9]. В целом, метод считается безопасным и переносится хорошо, описаны единичные случаи судорог (предшествующая эпилепсия) и психотических эпизодов при униполярной депрессии.

Глубокая стимуляция мозга

DBS (deep brain stimulation) - это нейрохирургический метод лечения тяжелой депрессии. В различных исследованиях оценивалась эффективность стимуляции областей мозга, ключевых для эмоциональных и мотивационных процессов - вентрального стриатума (прилежащее ядро, nucleus accumbens) и поясной извилины (subcallosal cingulate gyrus). Результаты показывают возможный эффект, но количества и качества клинических испытаний пока недостаточно [10].

Брексанолон

Когнитивные нарушения, включая проблемы с эпизодической памятью, обучением, концентрацией внимания и решением логических задач, встречаются у многих пациентов с депрессией. Результаты исследований предполагают важную роль основного тормозного нейромедиатора мозга гаммааминомаслянной кислоты (ГАМК) в когнитивных симптомах депрессии [11].

Второй революционер в лечении депрессии, брексанолон, с химической точки зрения является искусственно синтезированным аллопрегненалоном. Этот метаболит прогестерона активирует синаптические и внесинаптические ГАМК-А рецепторы. Гормональные изменения во время беременности и после родов затрагивают и баланс нейроактивных стероидов мозга, что наряду с психологическими факторами усиливает риск развития послеродовой депрессии [12]. Примечательно, что несмотря на сходные нейрогормональные механизмы послеродовой депрессии и предменструального дисфорического расстройства (PMDD), клинические испытания не подтверждают эффективность брексанолона и аналогичных препаратов в лечении PMDD [13].

Противовоспалительные препараты

Важная роль воспалительных процессов в патогенезе депрессии стала активно обсуждаться лишь в самом конце ХХ века, когда Michael Maes сформулировал воспалительную гипотезу депрессии в 1995 году [14]. К настоящему моменту накоплен громный массив исследований, показывающий, что у части пациентов с депрессией (но не у всех!) повышено содержание в крови факторов воспаления - С-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-6 [15]. Многочисленные клинические испытания противовоспалительных препаратов (прежде всего, миноциклина и инфликсимаба) показывают, что они эффективны в лечении депрессивных симптомов лишь у тех пациентов, у которых есть повышенное воспаление (обычно определяемое по содержанию С-реактивного белка в крови больше 3 мг/л) [15].

Психоделики

Использование препаратов с психотропными и наркотическими свойствами (прежде всего психоделиков и каннабиноидов) в лечении психических расстройств неизменно приковывает много внимания и порождает горячие споры. Вообще-то многие известные психоделики (лизергид, псилоцибин, диметилтриптамин, мескалин) разрабатывались в 1960-х годах именно как психофармакологические препараты. Но обнаруженние пагубного влияния на организм и развития наркотической зависимости заставило регулирующие органы внести их в список запрещенных веществ и их исследования в основном были сосредоточены на изучении и лечении зависимостей.

Основной мишенью действия психоделиков является активация серотониновых рецепторы 5-HT2A подтипа, хотя психоделики также связываются с другими рецепторами серотонина, дофамина и норадреналина [16]. 5-НТ2А рецепторами особенно богата зрительная кора (этим обусловлены зрительные галлюцинации) и префронтальная кора (важная для мотивации, эмоций и волевого контроля). Предполагается, что ключевым механизмом антидепрессивного эффекта психоделиков является модуляция нейропластичности, то есть работа синаптической передачи между нейронами. Клинические испытания южноамериканского психоделика аяуйаски показали улучшение симптомов уже после 7 дней приема [17]. 20 пациентов с фармакорезистентной депрессией продемонстрировали улучшение симптомов спустя 1 и 5 недель, 3 и 6 месяцев [18]. Мета-анализ 7 клинических испытаний со 136 испытуемыми (довольно мало для мета-анализа) показал хорошую эффективность псилоцибина в быстром снижении симптомов депрессии [19]. Авторы отмечают особенную эффективность при вторичной депрессии, вызванной угрожающими жизни обстоятельствами, такими как онкологические заболевания.

Испытуемые обычно хорошо переносят прием психоделиков, которые сопровождается психообразованием о возможных эффектах, длящихся около 8 часов. Несмотря на большие ожидания от психоделиков в лечении депрессии, пока проведено лишь несколько больших РКИ 2 и 3 фазы для объективной оценки их эффективности.

Фотобиомодуляция

Это новая методика использования инфракрасного излучения и красного света, который предположительно может поглощаться кожей головы и активировать фоточувствительные митохондрии [20]. Некоторые исследования обнаруживают эффективность в снижении симптомов депрессии, но почти во всех отсутствует контрольная группа.

Заключение

Одна из ключевых проблем разработки новых методов лечения депрессии (и других психических расстройств) - сильная гетерогенность выборки. Пациенты с одинаковым диагнозом могут иметь совергенно разные симптомы, поэтому новые исследования и клинические испытания должны включать стратификацию пациентов на более гомогенные подгруппы со схожими симптомами - воспаление, повышенные/сниженные аппетит и масса тела, гормональные изменения. С другой стороны, необходимо продолжать разработку объективных психологических и нейробиологических показателей, позволяющих более персонализированно подобрать максимально эффективное лечение. Здесь большая надежда на data science и модели эффективности лечения, прогнозы выздоровления и ремиссии.

Еще одной задачей является анализ факторов, влияющих не только на эффективность снижения симптомов, но и на устойчивость терапевтичесого эффекта и длительность ремиссии. Быстрое действие кетамина может спасти жизнь, но достаточно ли его влияния на мозг для стойкой ремиссии или после экстренного использования быстродействубщих антидепрессантов стоит перейти на классические? Приводит ли длительное использование кетамина и психоделиков к развитию резистентности и необходимости повышать дозу? Велик ли риск возвращения симптомов после отмены препаратов? Для ответа на эти вопросы необходимы масштабные долгосрочные исследования (например 4 фаза после выхода препарата на рынок).

Доклинические и клинические испытания проходят в строго контролируемых условиях, поэтому до массового применения в практике остается загадкой потенциальное взаимодействие нового препарата с другими лекарствами и физиологическими показателями организма. Воспалительны процессы в организме влияют на метаболизм глутамата - как это влияет на эффективность кетамина?

Большинство клинических испытаний проводятся на взрослых испытуемых, поэтому эффективность нового препарата среди других возрастных групп - детей, подростков и пожилых, может отличаться. Продолжающееся развитие мозга, половое созревание, старение - все эти процессы могут влиять на действие и эффективность лекарств, изучить это также удается в основном лишь в постмаркетинговых исследованиях 4 фазы после выхода препарата на рынок.

Кроме того, нефармакологические методы не так просты в применении как лекарства - нужно специальное оборудование для ТМС и DBS. Но и новые подходы к использованию лекарств требуют пересмотра сложившихся практик - проведение дополнительных анализов, стратификация пациентов на более узкие категории.

Наконец, вызывает опасения перспектива применения веществ с потенциалом для наркотического использования. Хотя в лечении депрессии применяются значительно более низкие дозы, их использование все равно требует более сложной организации для строгого контроля.

После долгих лет без прорывов в лечении депрессии последние годы дали множество эффективных или потенциально эффективных лекарств. Важной особенностью стало появление быстродействующих антидепрессантов, эффект которых проявляется уже после первых приемов. Для трети фармакорезистентных пациентов из 300 миллионов людей с депрессией, появилась новая надежда.

Экспериментаторы не принимали утром душ и не использовали парфюм, косметику и дезодоранты. Мыши не контактировали ни с какими людьми за 2 дня до экспериментов, также эксперименты проводились спустя как минимум 3 дня после смены клетки (раз в две недели мыши перемещаются в чистую клетку со свежей постилкой из опилок).

Предпочтение запаха мужчин или женщин оценивали в 3-лучевом Y-образном лабиринте. У исследователей брали мазок с кожи на сгибе локтя, на запястье и за ухом. В один рукав лабиринта клали вату с мужским запахом, в другой с женским. Мыши обоих полов и трех разных линий достоверно чаще заходили в рукав с женским запахом (Рис. 1а). Более того, выбирая между ватой с водой и ватой с запахом человека, мыши предпочитали женский запах, но избегали мужского (Рис. 1с). Аналогичная картина наблюдалась при предъявлении мужских и женских футболок (Рис. 1d).

Далее исследователи напрямую сравнили эффект мужского и женского запаха. Если в трех рукавах Y-лабиринта расположить вату с водой, муским и женским запахом, то в рукаве с мужским запахом мыши проводят достоверно меньше времени, но в рукаве с женским - столько же сколько в контрольном (Рис. 1е-f). Аналогичный результат получился в тесте предпочтения места с двумя большими камерами (без запаха и с запахом) и маленькой стартовой камерой (Рис. 1 g-h). Таким образом, мужской запах действительно является для мышей негативным (аверсивным) стимулом, а вот женский похоже нейтрален.

Следующим вопросом было, меняется ли эта картина под действием стресса. Для это мышей помещали в воду комнатной температуры без возможности самостоятельно выбраться. Парадигма вынужденного плавания используется как модель стресса с одной стороны, и как тест на депрессивноподобное поведение для тестирования антидепрессантов с другой (об этом я подробно рассказывал в статье на Биомолекуле). В экспериментах, проводимых мужчинами, мыши демонстировали более выраженное депрессивноподобное поведение, чем в экспериментах, проводумых женщинами - позже начинали чиститься, если распылить на них сладкую воду (Рис. 1j). Так же у них был выше уровень тревожности - они позже подходили к пище в незнакомой обстановке (Рис. 1k). Врочем, стоит отметить, что в этом и последующих экспериментах использовались только мыши-самцы.

В другой модели стресса, где самец содержится вместе в более крупным и агрессивным сородичем, подвергаясь агрессии и нападкам, мыши, с которыми работали мужчины, были более чувствительны к стрессу (Рис. 1 l,m) .

Так как подобные модели на мышах часто используются для тестирования фармакологических преператов, исследователи решили сравнить антидепрессивный эффект кетамина - быстродйствующего антидепрессанта, разрешенного к использованию в США под маркой Spravato (если быть точным, это эскетамин - зеркальный изомер кетамина). Антидепрессивный эффект в тесте вынужденного плавания как у самцов (Рис. 2A), так и у самок (Рис. 2B) наблюдался только в экспериментах, проводимых мужчинами.

В модели социального стресса кетамин также восстанавливал потребление сахарозы у мышей только в экспериментах, проводимых мужчинами (Рис. 3).

Известный побочный эффект кетамина (отсутствующий у разрешенного антидепрессанта эскетамина) - гипервозбуждение, доходящее до психоза. Он используется для моделирования симптомов шизофрении на мышах, так как приводит к повышенной двигательной активности. Однако этот эффект не зависел от пола экспериментатора (Рис. 4), что по-видимому указывает на разные нейрофизиологические механизмы двух эффектов кетамина. Аналогично не зависит от пола экспериментатора эффект трициклического антидепрессанта дезипрамина. Классические антидепрессанты действуют через систему моноаминов (серотонин, норадреналин, дофамин), в то время как кетамин и эскетамин - через систему глутамата.

Далее исследователи пытаются понять, почему от пола экспериментатора зависит эффект одних антидепрессантов, но не других, для чего подробно рассматривают работу системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Это ключевая для стресса и тревожно-депрессивных расстройств гормональная система из трех звеньев: гипоталамус выделяет кортиколиберин (CRH), он стимулирует выработку гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), а он заставляет кору надпочечников выбрасывать в кровь кортизол для борьбы со стрессом (в первую очередь, путем питания нейронов глюкозой). Но кроме гормональных функций кортиколиберин играет роль важного нейромедиатора в структурах мозга, участвующих в эмоциях (прежде всего страха и агрессии) и реакции на стресс. В предыдущих работах [1] было показано, что мужской запах активирует эту стресс-систему у грызунов.

Как сказано выше, введение кетамина женщинами не приводило к антидепрессивному эффекту у мышей. А вот предварительная внутримозговая инъекция кортиколиберина обеспечивала эффективность кетамина в тесте вынужденного плавания (Рис. 5а) и тесте активного избегания (Рис. 5b). При этом блокада рецепторов кортиколиберина предупреждала антидепрессивный эффект кетамина у экспериментаторов-мужчин в тесте предпочтения сахарозы (Рис. 5d) и тесте вынужденного плавания (Рис. 5е).

Более того, избегание мужского запаха в Y-лабиринте, о котором говорится в начале статьи (Рис. 1-2), так же исчезало при блокаде рецепторов кортиколиберина (Рис. 6). Различия в изменениях ЭЭГ при введении кетамина мужчинами и женщинами также исчезают при блокаде рецепторов кортиколиберина.

Как было сказано, кетамин действует на глутаматную систему мозга. Глутамат - основной нейромедиатор в центральной нервной системе с несколькими типами рецепторов. Хотя долгое время основной мишенью кетамина считались NMDA рецепторы, с ними вероятно связан психотический эффект, а антидепрессивный, по доминирующей сейчас гипотезе опосредуется АМРА рецепторами [2, 3]. Так вот, количество этих рецепторов в гиппокампе (струкрутура мозга, предположительно ключевая для антидепрессивного эффекта кетамина) усиливалось только, когда кетамин вводили экспериментаторы-мужчины (Рис. 7).

Далее методами иммуногистохимического окрашивания и электрофизиологической регистрации активности определенных типов нейронов авторы подтвердили, что важные для депрессии участки гиппокампа действительно регулируются с участием кортиколиберина. Кортиколибериновые нейроны сидят в энторинальной коре и посылают свои отростки в гиппокамп для его регуляции. И наконец, завершающей частью масштабного исследования стали оптогенетические эксперименты. Методами генной инженерии можно создать мышей, у которых тонким световодом можно активировать или подавлять определенные типы нейронов и анализировать при этом их поведение.

Как было показано ранее, введение кетамина экспериментаторами-женщинами не приводило к антидепрессивному эффекту у мышей (Рис. 2-3). А вот оптогенетическая активация кортиколибериновых нейронов в энторинальной коре обеспечивала такой эффект, вероятно воспроизводя присутствие мужского запаха (Рис. 8).

Кроме того, исследователи обнаружили усиление количества активных кортиколибериновых нейронов в ответ на предъявление мужского запаха. Аналогичная оптогенетическая активация воспроизводила избегание мужского запаха (точнее, соответствующего отсека камеры). Напротив, торможение нервных проекциий из энторинальной коры с гиппокамп с помощью методов хемогенетики (генетическое конструирование и вставка искусственных рецепторов, на которые действуют только искусственные молекулы) подавляло избегание мужского запаха. Третий метод - кальциевый имаджинг, позволяет в режиме реального времени оценивать активность определенных нейронов. Он так же подтвердил, что в Y-лабиринте с контрольным, мужским и женским запахами кортиколибериновые нейроны энторинальной коры активируются при заходе в рукав с мужским запахом.

Данные исследования не только подтверждают, что мужской запах является стрессом для мышей, но и показывают что антидепрессивный эффект кетамина, (но не трициклических антидепрессантов) засисит от пола экспериментатора. Сложными нейрофизиологическими методами авторы убедительно показывают роль кортиколиберина в этом эффекте - воздействуя на кортиколибериновые нейроны можно воспроизвести эффект мужского присутствия в экспериментах, проводимых женщинами.

Все больший объем данных свидетельствует о том, что пол исследователей может радикально менять результаты экспериментов. В связи с этим многие ученые предлагают явно указывать в методическом разделе научных статей пол экспериментатора. И это предложение выглядит все менее и менее радикальным.