Вместо введения

Андрогены типа Тестостерон резко ускоряют эритропоэз - производство эритроцитов. Бесспорный факт, на котором даже останавливаться не будем.

Как?
Они подавляют Гепсидин - главный «охранник» железа в организме.

Когда гепсидин падает:

• кишечник всасывает больше железа
• депо (ферритин) начинают активно расходоваться
• всё железо уходит в гемоглобин

И получается странная ситуация:

Кровь - ок. Запасы - пустые.

Это и есть латентный дефицит железа (ЛДЖ) или железодефицит без анемии (IDNA — Iron Deficiency Non-Anemia).

В современной спортивной медицине и эндокринологии феномен диссоциации между показателями «красной крови» (гемоглобин, гематокрит) и тканевыми запасами железа (ферритин) у лиц, использующих экзогенные андрогенно-анаболические стероиды (ААС), представляет собой сложную клиническую проблему. Вопреки распространенному мнению, нормальный или высокий уровень гемоглобина у потребителей ААС не является гарантом достаточной обеспеченности организма железом.

Напротив, мощная стимуляция эритроидного ростка костного мозга андрогенами создает ситуацию «метаболического обкрадывания», при которой железо приоритетно направляется на синтез гема, истощая запасы, необходимые для функционирования ферментных систем митохондрий, синтеза нейротрансмиттеров в ЦНС и гормонов щитовидной железы.

Молекулярная эндокринология обмена железа под воздействием андрогенов

Для понимания патогенеза латентного железодефицита у потребителей ААС давайте рассмотрим механизмы взаимодействия половых гормонов с регуляторами гомеостаза железа. Центральное место в этой системе занимает ось «Тестостерон - Гепсидин - Эритропоэтин».

Ось «Тестостерон - Гепсидин»

Гепсидин - это пептидный гормон, синтезируемый гепатоцитами печени, который является ключевым регулятором системного гомеостаза железа. Его основная функция - ингибирование (блокировка) белка-транспортера ферропортина, расположенного на мембранах энтероцитов двенадцатиперстной кишки и макрофагов ретикулоэндотелиальной системы.

• При высоком уровне гепсидина ферропортин разрушается, и железо запирается внутри клеток, не поступая в кровоток.
• При низком уровне гепсидина ферропортин активен, что обеспечивает беспрепятственный выход железа из депо и его всасывание из пищи.

Экзогенный тестостерон и его производные оказывают мощное ингибирующее воздействие на транскрипцию гена гепсидина. Исследования показывают, что терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом приводит к снижению уровня сывороточного гепсидина на 28–57%. Механизм этого действия связан с прямым влиянием андроген-рецепторного комплекса на промоторные области гена HAMP (кодирующего гепсидин) или опосредованно через стимуляцию эритропоэза.

Введение супрафизиологических доз ААС (как в бодибилдинге) усиливает этот эффект многократно. Подавление гепсидина создает условия для максимальной мобилизации железа из депо (ферритина) и его активного всасывания в кишечнике. Организм переходит в режим «открытых шлюзов», стремясь насытить кровь железом для нужд эритропоэза.

Стимуляция эритропоэза и истощение депо

Параллельно с подавлением гепсидина, андрогены стимулируют выработку эритропоэтина (ЭПО) в почках и повышают чувствительность эритроидных клеток-предшественников в костном мозге к этому гормону. Это запускает каскад реакций, направленных на резкое увеличение массы эритроцитов (RBC mass).

Процесс синтеза гемоглобина является чрезвычайно железоемким. В условиях гиперактивации эритропоэза костный мозг становится главным потребителем железа в организме, перехватывая практически весь пул лабильного железа плазмы. Поскольку гепсидин подавлен, железо активно вымывается из ферритина (белка-хранилища), чтобы обеспечить построение новых эритроцитов.

Это объясняет феномен, наблюдаемый у пользователей ААС:

1. Уровень гемоглобина растет (или поддерживается на высоком уровне).
2. Уровень ферритина стремительно падает.
3. Трансферрин (белок-переносчик) повышается, так как организм пытается мобилизовать любые доступные ресурсы железа.

Исследование, проведенное на мужчинах с гипогонадизмом, показало, что терапия тестостероном приводила к увеличению экспрессии мРНК ферропортина в мононуклеарах на 70%, что подтверждает системную мобилизацию железа. Однако, когда запасы ферритина истощаются, а стимуляция костного мозга продолжается, возникает состояние функционального дефицита железа: эритропоэз продолжается «по инерции», производя эритроциты в условиях нехватки субстрата.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5065401/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4154071/

https://www.researchgate.net/publication/235520694_Testosterone_Administration_Inhibits_Hepcidin_Transcription_and_is_Associated_with_Increased_Iron_Incorporation_into_Red_Blood_Cells

Системные последствия низкого ферритина: Анализ по органам и системам

Главная ошибка в интерпретации анализов пользователя ААС - полагать, что если гемоглобин в норме, то ткани получают достаточно кислорода. Это не так. Гемоглобин - это лишь транспортная система. Утилизация кислорода и биоэнергетика клеток зависят от железосодержащих ферментов, которые при низком ферритине страдают первыми.

Митохондриальная дисфункция и снижение физической работоспособности

Железо является критическим компонентом дыхательной цепи митохондрий - главной «энергетической станции» клетки. Даже при идеальной доставке кислорода (высокий Hb), его использование для синтеза АТФ невозможно без достаточного количества внутриклеточного железа.

Нарушение окислительного фосфорилирования

Железо входит в состав:

• Цитохромов (a, b, c): Гем-содержащие белки, участвующие в переносе электронов.
• Железо-серных кластеров (Fe-S): Ключевые компоненты Комплексов I, II и III дыхательной цепи.
• Миоглобина: Белок, обеспечивающий депонирование и транспорт кислорода внутри мышечной клетки.

При латентном дефиците железа (IDNA) происходит снижение активности этих ферментов. Исследования показывают, что митохондриальные ферменты более чувствительны к дефициту железа, чем гемоглобин. Это означает, что биохимическая «поломка» в мышцах наступает до развития анемии. У потребителей ААС это проявляется как снижение окислительного потенциала мышц: атлет может иметь огромную мышечную массу и густую кровь, но его митохондрии не способны эффективно перерабатывать кислород в энергию.

Влияние на VO2max и лактатный порог

Дефицит железа без анемии достоверно снижает VO2max (максимальное потребление кислорода) и выносливость. Механизм связан с переключением метаболизма на анаэробный гликолиз из-за неэффективности аэробного пути.

• Увеличивается образование лактата при тех же нагрузках.
• Снижается время до отказа.
• Наблюдается субъективное ощущение тяжести в мышцах и одышки («air hunger») несоразмерно нагрузке.

Исследования на элитных гребцах и бегунах подтверждают, что коррекция уровня ферритина (даже при нормальном гемоглобине) приводит к улучшению спортивных результатов, снижению уровня лактата после нагрузки и повышению энергетической эффективности гребка/шага. Для бодибилдера это означает снижение интенсивности тренировок, ухудшение пампинга и замедление восстановления между подходами.

https://esmed.org/iron-deficiency-in-athletes-insights-for-sports-nutrition/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10608302/

https://smw.ch/index.php/smw/article/download/2087/3053

Нейробиологические и психоэмоциональные последствия

Второй критически важной системой, страдающей от низкого ферритина на фоне ААС, является центральная нервная система (ЦНС). Жалобы на «стероидную усталость», апатию или депрессию часто имеют под собой железодефицитную природу.

Синтез дофамина и тирозингидроксилаза

Железо является обязательным кофактором для фермента тирозингидроксилазы, который катализирует превращение аминокислоты тирозина в L-ДОФА - предшественник дофамина. Это лимитирующая стадия синтеза дофамина.

• Дофамин отвечает за мотивацию, драйв, ментальную фокусировку, моторный контроль и чувство удовлетворения.
• Снижение запасов железа в мозге (что коррелирует с низким сывороточным ферритином) приводит к снижению плотности рецепторов дофамина (D2) и уменьшению его синтеза.

Клиническая картина «Дофаминового провала»

Пользователь ААС ожидает от курса повышения агрессии, драйва и энергии (психотропные эффекты андрогенов). Однако при истощении железа развивается противоположная картина:

• Летаргия и хроническая усталость, не проходящая после сна.
• Снижение мотивации к тренировкам.
• Когнитивная дисфункция: «туман в голове», снижение концентрации внимания.
• Раздражительность и тревожность (из-за нарушения синтеза серотонина и норадреналина, которые также зависят от железосодержащих ферментов).

Специфическим симптомом дефицита железа в ЦНС является синдром беспокойных ног (RLS), который часто встречается у доноров крови и лиц с низким ферритином. У бодибилдеров это может проявляться как невозможность расслабить ноги перед сном, что нарушает восстановление.

https://hemeoncall.com/low-iron-and-mental-health/

https://www.mdpi.com/1424-8247/12/3/126

https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2013.00034/full

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8525689/

Дисфункция щитовидной железы

Щитовидная железа - регулятор скорости метаболизма, синтеза белка и жиросжигания. Взаимосвязь между обменом железа и функцией тиреоидной системы является двунаправленной и критически важной для атлета.

Тиреоидная пероксидаза (ТПО)

ТПО - это гем-содержащий фермент, ответственный за йодирование тирозиновых остатков в тиреоглобулине, то есть за непосредственный синтез гормонов Т4 (тироксин) и Т3 (трийодтиронин). Поскольку ТПО содержит гем, для её активности необходимо железо.

• Исследования показывают прямую корреляцию: чем ниже уровень ферритина, тем ниже активность ТПО. При тяжелом дефиците железа активность ТПО может снижаться на 33–56%.
• Это приводит к снижению продукции гормонов щитовидной железы даже при достаточном потреблении йода. Йод не может быть утилизирован без железа.

Нарушение конверсии Т4 в Т3

Периферическая конверсия неактивного прогормона Т4 в активный гормон Т3 происходит в печени и мышцах под действием ферментов дейодиназ. Некоторые данные указывают на то, что дефицит железа снижает активность 5-дейодиназы, что приводит к низкому уровню свободного Т3 при нормальном ТТГ или незначительно повышенном ТТГ. Но тут как говорится: "но это не точно"

Последствия для бодибилдера:

• Тяжелее с жиросжиганием даже на дефиците калорий.
• Задержка жидкости (отечность).
• Зябкость, снижение температуры тела.
• Выпадение волос и сухость кожи. Клинические наблюдения подтверждают, что у пациентов с анемией и субклиническим гипотиреозом восполнение дефицита железа часто нормализует уровень ТТГ и тиреоидных гормонов без необходимости приема L-тироксина.

https://www.mdpi.com/2072-6643/14/21/4682

https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/view/97860

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6552785/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10675576/

Сердечно-сосудистые риски и реология крови

Сочетание высокого гематокрита (характерного для ААС) и низкого ферритина создает уникальный и опасный фенотип крови - микроцитарную полицитемию.

Изменение морфологии эритроцитов

В условиях дефицита железа и стимуляции ЭПО костный мозг производит эритроциты меньшего размера (микроциты) с пониженным содержанием гемоглобина (гипохромия).

• Гематокрит остается высоким за счет огромного количества клеток.
• Вязкость крови при микроцитозе растет непропорционально сильнее, чем при нормоцитозе. Микроцитарные эритроциты обладают сниженной деформируемостью (жесткостью мембраны), что затрудняет их прохождение через микрокапилляры.

Кардиологические риски

Повышенная вязкость крови увеличивает постнагрузку на сердце, которое у потребителей ААС и так часто подвержено гипертрофии левого желудочка. Кроме того, функциональный дефицит железа в кардиомиоцитах (клетках сердца) нарушает их энергетический обмен. Исследования показывают, что дефицит железа является независимым предиктором смертности и ухудшения прогноза при сердечной недостаточности. Миокард, потребляющий огромное количество энергии, крайне чувствителен к дефициту железа в митохондриях. Таким образом, атлет с низким ферритином подвергает свое сердце двойному удару: повышенная вязкость крови (механическая нагрузка) + нарушение митохондриального дыхания (метаболическая недостаточность).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/508628/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7272225/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.13589

Диагностика: Интерпретация анализов при использовании ААС

Стандартные референсные значения лабораторий неприменимы к атлетам на курсе ААС. "Нормальный" гемоглобин часто маскирует глубокий дефицит.

Биомаркеры статуса железа на фоне ААС

Показатели, позволяющие дифференцировать здоровое состояние от латентного дефицита железа у пользователя ААС.

Гемоглобин (Hb)

130–170 г/л

Норма или Высокий (150–190 г/л)

Ложно-обнадеживающий маркер. Поддерживается высоким драйвом ЭПО. Не отражает запасы.

Гематокрит (Hct)

39–52%

Высокий (52–55%+)

Полицитемия. Может быть следствием как избытка эритроцитов, так и гемоконцентрации.

Ферритин

30–300 мкг/л

Низкий (<30–50 мкг/л)

«Золотой стандарт» оценки депо. При <30 мкг/л - абсолютный дефицит. При 30–100 мкг/л - возможен функциональный дефицит у атлета.

MCV (Средний объем эритроцита)

80–100 фл

Снижение (<80 фл) или нижняя граница

Важнейший маркер! Снижение MCV на фоне высокого Hct указывает на то, что клетки мельчают из-за нехватки железа (микроцитоз).

RDW (Ширина распределения эритроцитов)

11.5–14.5%

Повышение (>14.5–15%)

Ранний «красный флаг». Показывает анизоцитоз (разнородность клеток). Растет до падения гемоглобина.

MCH (Среднее содержание Hb)

27–31 пг

Снижение (<27 пг)

Гипохромия. Клетки «пустые», ненасыщенные гемоглобином.

Трансферрин / ОЖСС

2–4 г/л

Повышение

Организм увеличивает синтез белка-переносчика, пытаясь захватить любое доступное железо.

Насыщение трансферрина (TSAT)

20–50%

Снижение (<15–20%)

Показывает, сколько железа реально доступно для эритропоэза в данный момент.

Диагностические нюансы и "Красные флаги"

Самая опасная комбинация анализов, которую часто пропускают:

• Гемоглобин 170 г/л (Высокий - "отлично").
• Гематокрит 53% (Высокий - "густая кровь").
• MCV 76 фл (Низкий).
• Ферритин 15 мкг/л (Критически низкий). Врач или атлет, глядя только на первые два показателя, может назначить слив крови (флеботомию). Это будет фатальной ошибкой, так как удаление крови еще больше обрушит ферритин, заставит костный мозг (подстегиваемый ААС) производить еще более мелкие и дефектные клетки, усугубляя микроцитоз и вязкость.

Также следует учитывать, что ферритин является белком острой фазы. Интенсивные тренировки, микротравмы мышц или воспаление печени (на оральных ААС) могут ложно повышать ферритин. Поэтому диагностика должна быть комплексной: если ферритин 100, но TSAT < 15% и CRP (С-реактивный белок) повышен это все равно дефицит железа (функциональный). Использование экзогенных анаболических стероидов само по себе провоцирует системное воспаление. Исследования достоверно показывают, что у бодибилдеров, применяющих ААС, базовый уровень С-реактивного белка выше, чем у не тренирующихся людей или спортсменов, тренирующихся "натурально". Это постоянное воспаление связано с повышенной нагрузкой на сердечно-сосудистую систему и печень. Тяжелые силовые тренировки, особенно упражнения с выраженной эксцентрической фазой (опускание веса), вызывают микроразрывы мышечных волокон. Организм реагирует на это выбросом лейкоцитов и провоспалительных цитокинов. СРБ начинает расти сразу после тяжелой тренировки, достигает пика через 24–48 часов и может оставаться повышенным в течение нескольких дней. СРБ - это белок острой фазы. Его уровень может повышаться из-за вялотекущих инфекций, микротравм связочного аппарата, суставов или раздражения желудочно-кишечного тракта. Поэтому использовать его как точный маркер, тоже тяжело.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12478879/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK260/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12478879/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10608302/

Парадокс терапевтической флеботомии

Стандартной практикой контроля гематокрита на курсе ААС является донорство крови или терапевтическая флеботомия. Однако при низком ферритине эта процедура несет серьезные риски.

Порочный круг деплеции железа

Одна процедура сдачи цельной крови (450–500 мл) удаляет из организма примерно 200–250 мг железа. Для человека с запасами ферритина >100 мкг/л это допустимо. Но для атлета с ферритином 20 мкг/л это катастрофа.

1. Флеботомия снижает Hct временно.
2. Потеря железа вызывает глубокую тканевую гипоксию.
3. Гипоксия является мощнейшим стимулом для выработки эндогенного ЭПО (даже сверх того, что стимулируется ААС).
4. Костный мозг реагирует взрывным эритропоэзом.
5. Гематокрит быстро возвращается к исходному высокому уровню («эффект рикошета»), но качество эритроцитов ухудшается (они становятся еще мельче и жестче), а запасы железа обнуляются.

(Да да, привет всем, кто рассказывает про эффект обратной связи или отскок при сливе)

Рекомендации по менеджменту полицитемии при низком ферритине

Если у атлета наблюдается высокий гематокрит (>54%) и низкий ферритин (<30–50 мкг/л):

• Флеботомия противопоказана до восполнения запасов железа, если нет экстренных показаний (угроза тромбоза).
• Приоритетом является снижение дозировок ААС или переход на препараты с меньшим влиянием на эритропоэз.
• Рекомендуется использование ингибиторов РААС (лозартан, телмисартан) под контролем давления.
• Восполнение железа должно проводиться крайне осторожно, с мониторингом гематокрита, так как поступление железа может дать «сырье» для еще большего роста гематокрита.

Получается эдакая хотьба по канату: сливать - нежелательно, восполнять резко - нежелательно.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.13.21267744v1.full

https://www.nervanamedical.com/the-paradox-of-polycythemia-and-iron-deficiency-in-testosterone-therapy-what-patients-need-to-know/

https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/5607/526472/Anemia-in-Patients-Undergoing-Therapeutic

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5647167/

https://www.droracle.ai/articles/203800/should-i-take-iron-supplements-while-on-testosterone-replacement

Стратегии коррекции и целевые уровни

Понимание того, что низкий ферритин на ААС - это патология, требующая вмешательства, ставит вопрос о методах коррекции.

Целевые уровни

Для атлетов, подвергающихся высокоинтенсивным нагрузкам и использующих ААС, нижняя граница нормы ферритина должна быть пересмотрена.

• < 30 мкг/л: Абсолютный дефицит. Требует немедленной коррекции. Симптомы со стороны ЦНС и мышц ярко выражены.
• 30–50 мкг/л: Латентный дефицит (IDNA). Оптимально для малоподвижного человека, но недостаточно для атлета. Снижение VO2max.
• > 50–100 мкг/л: Целевой диапазон для обеспечения максимальной производительности и буфера для эритропоэза.
• > 200–300 мкг/л: Зона риска избытка железа, требующая мониторинга (оксидативный стресс).

Уровень ферритина колеблется на 15% у мужчин и до 27% у женщин от одного анализа крови к другому.

У бегуна, чей уровень глюкозы в крови составляет 30 нг/мл, этот показатель может варьироваться от 22 до 38 нг/мл в зависимости от дня, времени и того, как давно он выполнял интенсивную тренировку

Почему нельзя доверять результатам одного-единственного анализа на ферритин?

Ферритин - это белок острой фазы воспаления, то есть ваш организм вырабатывает его в большем количестве при наличии воспаления, независимо от того, сколько железа у вас фактически накоплено.

Исследования показали , что воспаление может завышать показатели ферритина на 30–90%, маскируя истинный дефицит железа за показателями, которые выглядят адекватными.

Нутрицевтическая поддержка

Оральные препараты железа (сульфат, фумарат, бисглицинат) часто плохо переносятся и плохо всасываются из-за постренировочного повышения гепсидина (воспалительный ответ на нагрузку) или бывают проблемы со стулом (привет тем, у кого геморрой).

Бисглицинат железа представляет собой хелатную форму, в которой молекулы глицина защищают железо от воздействия желудочной кислоты и доставляют его в тонкий кишечник для всасывания. В результате достигается лучшее усвоение при более низкой дозировке и меньшем количестве побочных эффектов, а это значит, что вы продолжаете принимать препарат достаточно долго, чтобы его концентрация в организме изменилась. Но это не всегда спасает.

Перспективной стратегией является использование Лактоферрина. Это железосвязывающий гликопротеин, который:

1. Улучшает биодоступность железа, модулируя его всасывание.
2. Обладает противовоспалительным действием, снижая уровень ИЛ-6 (интерлейкина-6), который является стимулятором гепсидина.
3. Защищает ЖКТ от раздражающего действия свободного железа. Исследования показывают, что лактоферрин может быть более эффективным и безопасным средством коррекции статуса железа у атлетов, чем традиционные соли железа, особенно при наличии воспалительного компонента тренировок.

Для атлета на курсе ААС лактоферрин решает три специфические проблемы:

1. Отсутствие токсичности для ЖКТ: Классические препараты железа часто вызывают гастрит, тошноту, запоры и вздутие, что мешает атлету соблюдать высококалорийную диету. Лактоферрин не оставляет свободного железа в кишечнике, поэтому не раздражает слизистую и не кормит патогенную микрофлору. Исследования показывают, что лактоферрин переносится значительно лучше, чем сульфат железа.
2. Защита от окислительного стресса: На фоне ААС и высокого гематокрита в крови может повышаться количество свободных радикалов. Обычное железо - мощный окислитель, который может усугубить повреждение тканей. Лактоферрин связывает железо очень прочно, не давая ему вступать в окислительные реакции до момента доставки в клетку, тем самым снижая системный оксидативный стресс.
3. Эффективность при функциональном дефиците: Исследования на бегунах на длинные дистанции показали, что прием лактоферрина эффективнее предотвращает падение ферритина и гемоглобина, чем прием только солей железа. В сравнительном исследовании прием 100 мг лактоферрина дважды в день был более эффективен для подъема общего сывороточного железа и ферритина, чем сульфат железа, при полном отсутствии побочных эффектов.

Рекомендуемые дозировки и протокол

Исходя из клинических данных, для коррекции дефицита железа используются следующие схемы:

• Дозировка: Эффективная рабочая дозировка составляет 200–400 мг бычьего лактоферрина (bovine lactoferrin) в сутки.
• Схема приема: Обычно делится на два приема (например, по 100–200 мг утром и вечером).
• Комбинация: Лактоферрин работает синергично с небольшими дозами железа. Часто его принимают как «усилитель» к мягким формам железа (например, бисглицинату), что позволяет снизить дозу самого железа и избежать побочных эффектов, сохраняя высокую эффективность.

Протоколы приема железа

• Тайминг: Принимать железо следует утром (когда циркадный уровень гепсидина минимален) или через 3–4 часа после тренировки (когда спадает острофазовый пик гепсидина).
• Режим: Прием через день может быть эффективнее ежедневного, так как высокие дозы железа сами по себе стимулируют гепсидин на 24 часа, блокируя всасывание следующей дозы.
• Внутривенное введение: Рассматривается при неэффективности оральных форм или ферритине <15 мкг/л. Позволяет быстро восполнить депо, минуя гепсидиновый барьер ЖКТ, но несет риски окислительного стресса и требует строгого врачебного контроля.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10608302/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895389/

https://runnersconnect.net/ferritin-levels-for-runners/

https://www.turtletree.com/how-lactoferrin-regulates-iron-throughout-the-body-and-keeps-you-performing-your-best/

https://actus.com/leveraging-lactoferrin-the-game-changer-in-sports-nutrition-formulations/

https://digitalcommons.usu.edu/etd2023/683/

https://www.droracle.ai/articles/203800/should-i-take-iron-supplements-while-on-testosterone-replacement

https://www.thebloodproject.com/intravenous-iron_2/

Что по капельницам?

Установка капельницы с препаратом железа - это процедура, требующая строгого соблюдения правил введения, так как препараты железа для внутривенного использования относятся к категории высокого риска по аллергическим реакциям.

Зачем держать под рукой Адреналин, Дексаметазон и Супрастин?

Это стандартный «противошоковый набор». Несмотря на то, что современные комплексы железа безопаснее старых аналогов, риск анафилактического шока или тяжелой аллергической реакции сохраняется.

• Адреналин (Эпинефрин): Препарат первой линии при анафилаксии. Он быстро поднимает давление, снимает отек гортани и спазм бронхов.
• Дексаметазон (Глюкокортикостероид): Мощное противовоспалительное и противоаллергическое средство. Помогает купировать системную аллергическую реакцию и предотвратить «вторую волну» шока.
• Супрастин (Антигистаминное): Блокирует гистаминовые рецепторы, помогая при крапивнице, зуде и отеках.

Основные симптомы, при которых нужно сразу остановить капельницу:

1. Резкое снижение артериального давления.
2. Отек лица, губ или гортани.
3. Затрудненное дыхание, хрипы.
4. Боль в груди или пояснице.
5. Сильный зуд или сыпь.

Препараты железа для внутривенного введения - это не обычные витамины. Даже у людей без аллергии в анамнезе они могут вызвать анафилактоидную реакцию (она похожа на аллергию, но механизм возникновения другой, и предсказать её заранее невозможно).

Феринжект считается препаратом «нового поколения», поэтому выбор отдаём предпочтительно ему.

Капать железо нужно с антиокислителем, например витамином c или реамберином?

Это мнение основано на биохимии усвоения железа, но при внутривенном введении оно часто превращается в опасное заблуждение.

Важно разделять прием таблеток и капельницы. Это два принципиально разных процесса.Когда вы пьете железо, оно попадает в агрессивную среду желудка. Витамин C (аскорбиновая кислота) действительно помогает железу оставаться в двухвалентной форме, в которой оно лучше всасывается через ворсинки кишечника.

Почему это опасно для капельницы?

Когда мы говорим о капельницах, ситуация меняется на 180 градусов:

• Фармацевтическая несовместимость: Если добавить в этот же флакон витамин C или Реамберин (который содержит сукцинаты — соли янтарной кислоты), произойдет химическая реакция. Комплекс может «развалиться» прямо в бутылке. Это приведет к выпадению осадка или резкому высвобождению свободного железа, которое крайне токсично для почек и сосудов.
• Окислительный стресс: Внутривенное железо само по себе является мощным оксидантом. Теоретически, антиоксиданты (как в Реамберине) могли бы смягчить этот эффект, но их категорически нельзя смешивать в одной системе.

Если железо высвободится слишком быстро прямо в капельнице или сразу в кровотоке, это вызовет мощный выброс свободных радикалов. Это прямая нагрузка на печень и почки.

То что кто-то так делает, и всё хорошо - не означает, что в действительности это имело какую-то пользу, и не имело вреда. Проверять на себе - не лучший выбор.

Как работают капельницы железа на фоне курса

Введенное внутривенно железо сейчас пойдет не столько на пополнение складов (ферритина), сколько на сборку новых красных кровяных телец.

Главный риск: Гематокрит

Стероиды сами по себе сгущают кровь. Быстрая доставка строительного материала (железа) напрямую в вену может спровоцировать резкий скачок гематокрита (процента форменных элементов к жидкой части крови) и гемоглобина. Слишком густая кровь - это серьезный риск тромбообразования и тяжелая нагрузка на сердце. Поэтому страемся разбить по 100мг, раз в 5-7 дней, а вдруг поможет.

И мы тут подходим к итогу

Капельница - это далеко не первый выбор. В большинстве стран, вы так просто не купите препараты железа для вв ведения. Для них есть ограниченный список показаний, и очень строгие правила для среды. К примеру в США, где доступа нет к самостоятельному введению препарата, смертность (в зависимости от формы) варьируется от 3 до 9 человек на 10000. И это с медперсоналом. Где уверенность, что именно у тебя не окажется анафелактического шока? А то что ты сам, или кто-то рядом сообразит что делать, когда счёт идёт на секунды? Поэтому рядом обязательно должен быть обученный человек.

С вами лучший канал о допинге НаДопинге также не забываем, что есть самый полезный Чат.

Для профессианального ведения обращаться сюда

Теоретический фундамент работы опирается на классическую для физиологии концепцию белкового баланса как разности между синтезом и распадом. С практической точки зрения это означает, что прирост мышечной массы можно получить либо «ускорив сборку», либо «замедлив разборку», либо сочетая оба процесса. Для тестостерона как андрогена, связывающегося с внутриклеточным рецептором и влияющего на транскрипцию, более естественной кажется гипотеза о стимуляции синтеза миофибриллярных и других мышечных белков. Однако в реальной целостной системе организма возможны и «перераспределительные» эффекты, например изменение окисления аминокислот, перенос азота между тканями, сдвиги в печени и кишечнике. Именно поэтому авторы выбирают стратегию измерений, которая позволяет развести локальный мышечный синтез и общий белковый оборот тела.

В методологическом ядре исследования лежит интервенция фармакологической дозой тестостерона энантата: 3 мг на кг массы тела в неделю в течение 12 недель у здоровых мужчин. В общей части протокола участвуют девять испытуемых, у которых оцениваются маркеры мышечной массы и безжировой массы, а в углублённой метаболической части участвуют четыре человека, которым выполняют протокол «primed continuous infusion» со стабильным изотопом L-[1-13C]лейцином и биопсию мышцы для прямого измерения включения метки в белок. Подобная комбинация, по сути, решает две задачи: сначала показать, что «масса действительно выросла», а затем ответить, «за счёт какого потока белка это могло произойти».

Важно подчеркнуть, почему выбранные прокси-показатели в 1989 году выглядели рационально. Суточная экскреция креатинина традиционно использовалась как косвенный индикатор мышечной массы, исходя из относительно стабильного образования креатинина из креатинфосфатного пула скелетной мышцы. Дополнительно применяется оценка общего калия тела по счёту природного 40K, поскольку калий преимущественно внутриклеточный и его масса коррелирует с количеством «клеточной», то есть безжировой, ткани. Для белкового обмена лейцин выбран как незаменимая аминокислота с хорошо разработанными моделями кинетики: по потоку лейцина и его окислению можно оценивать общий белковый оборот, а по накоплению 13C-лейцина в белке биоптата вычислять скорость синтеза белка непосредственно в мышце.

Результаты в «массовой» части выглядят однозначными на уровне направления и согласованности индивидуальных изменений. Авторы сообщают, что оценка мышечной массы по креатинину увеличилась у всех девяти участников, в среднем на 20% (P < 0,02), а масса калия тела выросла у всех, в среднем на 12% (P < 0,0001). Это сочетание двух независимых подходов важно для внутренней логики работы: если бы изменился только креатинин, можно было бы подозревать влияние тестостерона на обмен креатина или на условия измерения, но параллельный рост «клеточного» маркера в виде калия делает вывод о росте безжировой массы более устойчивым.

Метаболические измерения уточняют, где именно в белковом балансе «расположен» эффект. В мышце скорость синтеза белка по включению меченого лейцина в биоптат повышается у всех обследованных, среднее увеличение составляет 27% (P < 0,05). На уровне всего тела картина тоньше: окисление лейцина немного снижается, примерно на 17% (P < 0,01), но расчётная общая скорость белкового синтеза тела статистически значимо не меняется. В терминах причинности это подталкивает к интерпретации «локального анаболизма»: мышца начинает активнее встраивать аминокислоты в белок, при этом системный белковый оборот не обязательно растёт, потому что организм способен компенсировать усиление синтеза в одной ткани уменьшением синтетической активности или изменением потока аминокислот в другой. Показательное для авторов место сформулировано ими почти афористично: «These studies suggest that testosterone increases muscle mass by increasing muscle protein synthesis».

Однако авторы специально указывают на морфометрический результат, который внешне может показаться противоречивым: при анализе мышечной морфометрии «no significant increase in muscle fiber diameter» обнаружить не удаётся. Этот момент методологически важен, потому что он заставляет отделять «массу мышцы как органа» от «диаметра отдельных волокон» как частного микроструктурного признака. Отсутствие статистически значимого увеличения диаметра может означать недостаточную мощность выборки или вариабельность измерения, но также может указывать на более сложную архитектонику адаптации: рост массы мог быть обусловлен изменениями в составе белков без крупного изменения диаметра, перераспределением жидкости и внутриклеточных компонентов, изменениями в разных типах волокон, либо увеличением других компонентов ткани, которые морфометрия диаметра волокон улавливает плохо. Внутренняя логика статьи в этом месте такова: морфология не опровергает биохимию, но напоминает, что «прибавка массы» не обязана немедленно проявляться как грубое утолщение волокон, особенно за 12 недель и без указания на силовую нагрузку как усиливающий стимул.

Критическое чтение неизбежно упирается в то, что в доступной аннотации не описан контроль, рандомизация и ослепление, а размер выборки мал, особенно в ключевой части с биопсией и изотопной кинетикой. Это не отменяет наблюдательного значения результата, но ограничивает причинную строгость: без плацебо-контроля труднее исключать временные тренды, изменения питания или повседневной активности, а малое n повышает риск того, что средние эффекты чувствительны к отдельным участникам. Отдельный слой ограничений связан с тем, что авторы измеряют синтез, но напрямую не измеряют распад мышечного белка. Следовательно, вывод о механизме «за счёт увеличения синтеза» является логически правдоподобным, потому что синтез действительно вырос, но он не исключает возможного вклада снижения протеолиза. Более того, отсутствие изменений общего белкового синтеза тела при росте мышечного синтеза само по себе допускает несколько конкурирующих объяснений, от «компенсации в других тканях» до особенностей моделирования лейцинового пула и интерпретации неокислительного потока как синтеза.

Встроенность исследования в научное поле лучше всего видна в сравнении с соседними по времени и логике работами той же исследовательской традиции. За несколько лет до этого аналогичная изотопная схема с L-[1-13C]лейцином и биопсией применялась для пациентов с миотонической дистрофией, где авторы также фиксировали рост мышечного синтеза при отсутствии увеличения синтеза всего тела и трактовали это как возможное перераспределение белкового обмена между тканями, дополняя картину данными о росте РНК в мышце как намёке на ядерно-рецепторный механизм. Позднее, уже в клиническом контексте гипогонадизма, I G Brodsky с коллегами, включая P Balagopal и K S Nair, показали, что заместительная терапия сопровождается ростом безжировой массы и мышечной массы и ассоциирована с увеличением фракционной скорости синтеза смешанных мышечных белков, уже при использовании денситометрии и более длительного наблюдения. Современные обзоры по тестостерону и возрастным изменениям мышечной массы продолжают цитировать работу 1989 года как один из ранних прямых метаболических аргументов в пользу того, что мышца является мишенью андрогенов на уровне синтеза белка, а не только «пассивным» получателем системных изменений.

В сумме статья 1989 года выглядит как методологически смелая попытка связать макроизменение композиции тела с тканеспецифической биохимией, используя на тот момент передовые для человека стабильные изотопы и биопсийный подход. Её главный вклад, если формулировать его строго, состоит в том, что она делает правдоподобным и эмпирически поддержанным тезис о росте мышечной массы при тестостероне через ускорение мышечного белкового синтеза, одновременно показывая, что этот эффект не обязан сопровождаться ростом общего синтеза белка тела и не обязан немедленно проявляться как увеличение диаметра волокон. При этом убедительность механистического вывода ограничена малой выборкой, неполнотой измерения второй стороны баланса, то есть распада.

Если перевести постановку задачи на повседневный язык, авторы отвечают на вопрос, сколько подходов в неделю нужно выполнить и сколько раз в неделю стоит тренировать мышцу или движение, чтобы получить заметный прирост мышечной массы и силы. Под дозой понимается совокупность управляемых параметров программы, прежде всего недельный объём в подходах и недельная частота тренировочных сессий. Поскольку отдельные эксперименты в силовой тренировке часто короткие и включают немного людей, авторы объединяют результаты десятков исследований. Мета-анализ позволяет оценить средний эффект, а мета-регрессия описывает, как этот средний эффект меняется при росте объёма или частоты, то есть строит кривую зависимости, а не один условный порог. Авторы ставят перед собой задачу уточнить, как именно объём (количество подходов в неделю) и частота (число тренировок в неделю) влияют на прирост мышечной массы и силы.

Почему эта работа вообще заслуживает внимания

В силовой науке классическая проблема - исследования короткие, людей мало, протоколы разные. Поэтому отдельный эксперимент часто отвечает на вопрос уровня "в этих условиях у этих ребят за 8 недель получилось вот так". Pelland et al. делают более взрослый ход: не ищут магическую цифру "делай 12 подходов и будешь как боженька", а строят кривые дозозависимости - как меняется средний эффект при росте объема и частоты. То есть не пороги, а форма зависимости.

Предыдущие мета-анализы, такие как работы Schoenfeld et al. (2017), Ralston et al. (2017), Baz-Valle et al. (2020), уже выявляли положительное влияние большего объёма на гипертрофию и силу, однако их выводы ограничивались категоризированными переменными и линейными моделями. В данной работе авторы существенно расширяют методологический инструментарий, применяя непрерывные переменные и оценивая как линейные, так и нелинейные формы зависимости, включая полиномиальные модели, логарифмические преобразования, модели с квадратным корнем и обратные функции. В более простых терминах объём, это сколько рабочих подходов в сумме приходится на мышцу или на упражнение за неделю. Частота, это сколько раз в неделю эта мышца или это упражнение получают тренировочный «сигнал». Два человека могут делать одинаковый недельный объём, но по-разному распределять его по дням. Один выполняет все подходы за одну тренировку, другой делит их на две или три, и именно такие различия авторы пытаются связать с ростом мышц и развитием силы. Ключевым нововведением исследования является метод классификации тренировочного объёма и частоты на "прямой", "косвенный" и "дробный".

Постановка задачи по-человечески

Если говорить без академического грима, у них два главных рычага:

Объем - сколько рабочих подходов в неделю набирает мышца или движение.

Частота - сколько раз в неделю мышца или движение получают тренировочный "пинок".

И ключевой момент - один и тот же недельный объем можно размазать по неделе по-разному. Вот это "размазать" и пытались привязать к результату, а не обсуждать частоту как религию.

Подходы классифицируются в зависимости от того, насколько измеряемая мышца участвует в упражнении как основной генератор усилия или как синергист. В "дробной" модели, получившей наибольшее эмпирическое подтверждение, косвенные подходы учитываются с коэффициентом 0.5. Применение этой классификации позволило авторам более точно смоделировать вклад каждого тренировочного воздействия в адаптационные процессы. Сравнение моделей по величинам 2 × Log(BF), интерпретируемым по шкале Kass и Raftery, убедительно подтвердило превосходство «дробной» квантификации. Наиболее резкие различия наблюдались в силовых исходах, где при сравнении «fractional» с «direct» авторы получали 2 × Log(BF) = 45.96 для недельного объёма и 2 × Log(BF) = 54.84 для недельной частоты, что указывает на существенно более высокую прогностическую информативность этой эвристики по сравнению с вариантами, где косвенные подходы учитываются полностью или игнорируются. Чтобы это было интуитивно понятно, можно представить жим лёжа. Для грудных мышц он является прямым упражнением, потому что грудь в нём основной генератор усилия. Для трицепса тот же жим является косвенной нагрузкой, потому что трицепс активно помогает, но обычно получает меньшую часть стимула, чем в упражнениях, где он главный. Традиционный подсчёт подходов, когда любой подход засчитывается одинаково, либо переоценивает вклад косвенных упражнений, либо, если считать только «прямые», недооценивает реальную нагрузку. «Дробная» схема с коэффициентом 0.5 является компромиссом, она предполагает, что косвенный подход в среднем даёт примерно половину эффекта прямого, но авторы подчёркивают, что это эвристика, а не универсальный биологический закон.

Вводят три способа учета нагрузки:

Direct - подходы, где мышца основной генератор усилия.

Indirect - подходы, где мышца активно помогает (синергист), но не главная.

Fractional - компромисс: косвенные подходы считают как половину подхода.

Простой пример:

Жим лежа для груди - в основном direct.

Для трицепса тот же жим - часто indirect.
Если считать "любой подход = 1", ты начинаешь верить, что трицепс можно накачать одним жимом. Можно, да. Но обычно он будет расти как "побочный персонаж", а не как главный герой.

Важно - 0.5 здесь не закон биологии, а рабочее допущение. Но в их данных именно такой учет лучше описывал результаты, чем "считать все одинаково" или "не считать косвенные вообще".

Результаты мета-регрессий демонстрируют, что объём тренировок оказывает положительное влияние как на гипертрофию, так и на силу, однако эффект убывает по мере увеличения объёма. При этом эффект убывающей отдачи (diminishing returns) значительно выраженнее в случае силы. Для гипертрофии наилучшей моделью оказалась модель с квадратным корнем, предполагающая прогрессирующее снижение эффекта при увеличении объёма, в то время как для силы , обратная модель, предполагающая резкое насыщение эффекта уже при низких уровнях объёма. Это согласуется с теоретическим положением о различиях между морфологическими и нейромышечными адаптациями к тренировкам. Практический смысл «убывающей отдачи» состоит в том, что первые добавленные подходы обычно дают заметный прирост, потому что организм получает новый, ранее недостаточный стимул. Когда стимул уже стал достаточно большим, каждый следующий добавленный подход приносит всё меньшую добавку, а затем прибавка становится настолько небольшой, что её трудно отличить от обычных колебаний измерений и индивидуальной вариативности. Поэтому убывающая отдача не означает, что большие объёмы бесполезны, она означает, что «цена» каждого дополнительного процента результата растёт. Анализ частоты показал более дифференцированные результаты: в отношении гипертрофии эффект частоты оказался статистически несовместимым с устойчивым приростом (вероятность положительного наклона = 91.3%, доверительный интервал включает ноль), тогда как в отношении силы влияние частоты было выраженным и устойчивым (вероятность положительного эффекта = 100%). Эти данные подтверждают гипотезу о важной роли частоты в формировании двигательных паттернов, необходимых для прироста силы, в том числе за счёт увеличения количества специфических практик. На языке обывателя это можно выразить так. Если цель, стать сильнее в конкретном движении, например в приседе или жиме, то более частые «контакты» с этим движением или с очень похожими упражнениями помогают, потому что сила зависит не только от мышц, но и от того, насколько хорошо нервная система и техника умеют производить усилие в нужной схеме. Поэтому частота выглядит важнее для силы. Для гипертрофии, то есть для увеличения размера мышц, решающее значение чаще имеет суммарный недельный объём работы и качество усилия, а распределение этого же объёма по большему числу дней само по себе не всегда даёт дополнительный эффект, если общий объём и интенсивность уже сопоставимы.

Прагматическая ценность результатов усиливается тем, что авторы переводят нелинейные кривые дозозависимости в интерпретируемые «тиеры» эффективности, опираясь на минимально детектируемый эффект (Smallest Detectable Effect Size, SDES). Для гипертрофии, при SDES = 2.05%, минимально эффективной дозой названы 4 «fractional» подхода в неделю, после чего каждый следующий обнаружимый прирост требует всё большего добавочного объёма. В диапазоне от 5 до 10 подходов дополнительные объёмы дают сравнительно более «дешёвый» прирост, затем при 11 до 18 подходов цена следующего обнаружимого шага увеличивается, при 19 до 29 возрастает ещё сильнее, а при 30 до 42 подходов эффективность становится наименьшей, так как для очередного прироста, превосходящего SDES, требуется приблизительно двузначное число дополнительных недельных подходов. При 43 и более подходах авторы прямо фиксируют недостаточность данных для уверенного вывода об эффективности и допускают возможность меньшей гипертрофии. Для силы, при SDES = 3.96%, минимально эффективной дозой является 1 «fractional» подход в неделю, после чего рост эффективности быстро исчерпывается: на уровне 2 подходов прибавка ещё относительно выражена, при 3 до 4 подходах становится умеренной, а начиная примерно с 5 подходов дополнительные неделиные подходы не демонстрируют последовательного превышения порога SDES, что согласуется с функциональным плато и сильной убывающей отдачей. Понятие SDES можно представить как «порог уверенности». Измерения мышечной толщины или силовых тестов всегда содержат шум, зависят от дня тестирования, мотивации, техники, питания и множества мелких факторов. SDES, это приблизительно та величина изменения, которая в среднем превышает типичную ошибку и делает более правдоподобным вывод, что произошло реальное улучшение, а не случайное колебание. Когда авторы говорят об «эффективных тирах», они фактически переводят кривую дозозависимости в вопрос, сколько дополнительных подходов нужно, чтобы ожидаемый прирост снова стал достаточно большим, чтобы пересечь этот порог уверенности. Отсюда следует, что высокие объёмы могут увеличивать результат, но всё чаще не дают прироста, который можно было бы надёжно распознать как «следующий шаг» на фоне шума.

Методология исследования представляет собой образец современной статистической практики. Применение многоуровневых байесовских моделей с вложенной структурой (наблюдения , группы , исследования) позволяет избежать ошибок, связанных с псевдоназначением значимости и неправомерной агрегацией данных. Дополнительные проверки, включая контрастные мета-анализы и двухступенчатые регрессии, продемонстрировали согласованность результатов при различных способах анализа, что повышает доверие к устойчивости выводов. Сравнение с предыдущими мета-анализами позволяет увидеть, что исследование Pelland et al. уточняет и детализирует ранние выводы не столько введением нового «порога», сколько переходом к непрерывным нелинейным моделям и интерпретации через «тиеры» эффективности, привязанные к порогу обнаружимости (SDES). В отличие от более ранних работ, где объём зачастую рассматривался категориально или в рамках линейной регрессии, здесь показано, что убывающая отдача ускоряется по мере роста недельного числа подходов, а на очень высоких объёмах неопределённость существенно возрастает, вплоть до области, обозначенной как недостаточно информативная при значениях 43 и более «fractional» подходов в неделю. Также в отличие от Grgic et al. (2018), которые не обнаружили значимого эффекта частоты на силу при эквивалентном объёме, Pelland et al. показывают устойчивую зависимость, что объясняется применением более точной классификации и непрерывных моделей. Однако ряд ограничений требует отдельного обсуждения. Во-первых, коэффициент 0.5, применяемый к косвенным подходам, является эвристическим и не универсален. Его актуальность может варьироваться в зависимости от вида упражнения, характера нагрузки и мышечной группы. Во-вторых, большая часть включённых исследований проводилась на мужчинах молодого возраста, что ограничивает экстраполяцию результатов на другие популяции (женщины, пожилые, подростки). В-третьих, несмотря на попытку контроля ключевых переменных программирования, таких как близость к отказу и диапазон нагрузок, неизбежная гетерогенность протоколов и способов измерения может вносить нерегулярные эффекты и расширять неопределённость оценок, особенно на верхнем уровне. Методологически важно и то, что авторы планировали включать случайные наклоны на уровне исследований для дозовых предикторов, но в большинстве моделей столкнулись с неустранимыми предупреждениями сходимости и отказались от случайных наклонов в пользу более парсимоничной спецификации. Наконец, введение SDES опирается на внешние массивы контрольных групп, так как среди включённых работ было слишком мало нетренированных нетренировочных контролей, особенно для гипертрофии, чтобы надёжно оценить ошибку только по собственному корпусу. Для читателя без специальной подготовки важно понимать, что приведённые числа не являются рецептом, одинаково подходящим всем. Это средняя картина по группе исследований, выполненных в основном на молодых людях, преимущественно мужчинах, в ограниченном диапазоне длительности программ и методов измерения. Поэтому исследование скорее задаёт ориентиры, где прирост обычно ускоряется, где начинает замедляться и где доказательств уже недостаточно, чем выдаёт точные нормативы, которые гарантируют одинаковый результат у каждого отдельного человека. Тем не менее, представленное исследование представляет собой значительный шаг вперёд в области спортивной науки. Оно не только подтверждает важность объёма и частоты как основных регуляторов тренировочной адаптации, но и предлагает более гибкий и точный инструментарий для их количественной оценки. Таким образом, работа Pelland et al. (2025) представляет собой одну из наиболее комплексных и методологически обоснованных попыток верификации и уточнения дозозависимых эффектов силовых тренировок. Её вклад заключается не столько в открытии новых принципов, сколько в интеграции существующих данных с помощью современных аналитических подходов, что существенно повышает уровень научной достоверности в области тренировочной науки.

Если суммировать выводы максимально понятным языком, то статья говорит следующее. Для роста мышц в среднем полезно увеличивать число рабочих подходов в неделю, но по мере роста объёма выгода уменьшается, поэтому очень большие объёмы требуют всё больше времени и усилий ради всё меньшей добавки. Для силы заметный прогресс может возникать уже при небольшом недельном объёме, а более частые тренировки того же движения или близких ему упражнений, как правило, помогают сильнее, чем простое наращивание числа подходов в рамках редких занятий. При этом на верхних дозах авторы сознательно подчёркивают неопределённость, то есть данные ещё недостаточны, чтобы уверенно утверждать, что экстремально высокие объёмы либо гарантированно полезны, либо гарантированно вредны, и потому решения на практике должны учитывать восстановление, переносимость и индивидуальную реакцию.

Какой итог?

1) Объем и гипертрофия растет, но чем дальше, тем дороже

Для гипертрофии кривая выглядит как убывающая отдача: первые добавленные подходы дают заметный прирост, потом каждый следующий подход покупает тебе все меньше результата. В терминах модели - лучше всего подошла функция типа "квадратный корень" (рост замедляется по мере увеличения объема). И чтобы они не оставили это в виде красивой кривой "любуйтесь", они перевели ее в тиеры эффективности через SDES (минимально различимый эффект).

Для гипертрофии SDES = 2.05%.

Минимально эффективная доза - 4 fractional подхода в неделю на мышцу.

Дальше их таблица читается так:

5-10 подходов - прибавки еще относительно "дешевые"

11-18 - уже дороже

19-29 - еще дороже

30-42 - совсем дорого

43+ - данных мало, уверенно сказать сложно (и там уже может быть все что угодно, включая меньшую гипертрофию из-за усталости и кривого восстановления).

Перевод: если ты сейчас делаешь мало, добавка объема почти всегда окупается. Если ты уже в районе 15-25 подходов на мышцу в неделю, "еще плюс 5" - это часто покупка небольшого прироста.

2) Объем и сила - плато наступает быстрее

Для силы убывающая отдача еще жестче: эффект насыщается рано. И это логично - сила сильно завязана на нейроадаптации, технику и специфическую практику, а не только на "еще одну порцию пампа".

У них для силы:

SDES = 3.96%

Минимально эффективная доза - 1 fractional подход в неделю (да, звучит как оскорбление бодибилдинга).

Тиеры по силе:

2 подхода - еще есть смысл

3-4 - смысл умеренный

5+ - добавки часто уже не пересекают SDES последовательно (то есть похоже на функциональное плато на уровне "следующий шаг уже не видно на фоне шума").

Перевод: для силы не обязательно заливать движение огромным объемом. Часто выгоднее повысить качество практики, частоту касаний и управлять усталостью.

3) Частота для силы важнее, чем для гипертрофии (если объем уже учтен)

Тут самое вкусное, потому что это ломает любимую мантру "частота решает все".

Для гипертрофии, когда объем уже учтен, эффект частоты выглядит слабым и нестабильным (в их оценках интервал включает ноль, хотя наклон чаще положительный).

Для силы частота дает устойчивый плюс, и это согласуется с идеей "сила = навык": чаще практикуешь - лучше включаешь мышцы, лучше техника, меньше лишних тормозов.

Что такое SDES и почему это не занудство

SDES - это их способ честно сказать: "ребята, измерения шумят". Толщина мышцы, УЗИ, силовые тесты, мотивация, техника, день цикла (да, даже у мужиков), недосып - все добавляет разброс.

Поэтому они не пытаются продавать иллюзию точности, а спрашивают:

Насколько должен увеличиться ожидаемый эффект, чтобы это было похоже на реальное изменение, а не погрешность?

Отсюда и "тиеры": сколько подходов надо добавить, чтобы шанс увидеть следующий различимый шаг был адекватным.

Итог

Объем для мышц важен, но отдача быстро падает - после определенного уровня ты покупаешь проценты прогресса за все более дорогую цену. Минимально заметный рост гипертрофии в среднем начинается примерно с 4 fractional подходов на мышцу в неделю, а дальше 5-10 выглядит как "золотая зона", где прибавки еще относительно выгодные. Для силы плато наступает раньше - рост возможен уже на небольших объемах, а частота (больше практики движений) обычно помогает сильнее, чем бездумное наращивание подходов.

Блок для задротов: как считать fractional подходы по мышцам на практике

Идея Pelland простая:

direct (прямой подход) = 1.0

indirect (косвенный) = 0.5

если мышца просто "держит" или чуть помогает - можно 0-0.25, но в их модели это чаще не учитывали, так что не усложняй без нужды

Дальше ты считаешь не "сколько подходов в тренировке", а сколько единиц получила конкретная мышца за неделю.

Шаг 1. Для каждого упражнения реши: кто тут главный?

Правило на пальцах:

если без этой мышцы движение развалится - это direct

если мышца заметно горит, но движение можно делать и без ее максимума - чаще indirect

если она просто стабилизирует - почти ничего

Шаг 2. Умножь подходы на коэффициент и сложи по неделе

Формула тупо такая:
fractional sets for muscle = Σ(подходы упражнения × коэффициент мышцы в этом упражнении)

Быстрые шпаргалки по самым частым упражнениям

Жимовые

Жим лежа

- грудь 1.0

- трицепс 0.5

- передняя дельта 0.5

Отжимания на брусьях (акцент грудь)

- грудь 1.0

- трицепс 0.5

Жим над головой

- передняя/средняя дельта 1.0

- трицепс 0.5

- верх груди часто 0.5 (если есть заметный вклад)

Тяги и подтягивания

Подтягивания/тяга верхнего блока

- широчайшие 1.0

- бицепс 0.5

- задняя дельта 0.5 (часто)

- ромбовидные/середина спины 0.5 (если тяга в грудь)

Тяга штанги в наклоне / горизонтальные тяги

- середина спины 1.0

- широчайшие 0.5

- бицепс 0.5

- задняя дельта 0.5

Ноги

Присед (квадро-доминант)

- квадрицепс 1.0

- ягодицы 0.5

- задняя поверхность бедра 0.5 (обычно меньше, но пусть будет так)

Жим ногами

- квадрицепс 1.0

- ягодицы 0.5

Румынская тяга

- задняя поверхность бедра 1.0

- ягодицы 0.5

- разгибатели спины 0.5

Становая классика
Тут вечная драка, но для практики так:

- ягодицы 1.0

- задняя поверхность 0.5

- разгибатели спины 0.5

Руки и изоляция

Сгибания на бицепс

- бицепс 1.0

Разгибания на трицепс

- трицепс 1.0

Разведения в стороны

- средняя дельта 1.0

Разведения в наклоне

- задняя дельта 1.0

Мини-пример, чтобы стало совсем понятно

Ты за неделю сделал:

- жим лежа 4×8

- наклонный жим 3×10

- разгибания на блоке 4×12

Считаем трицепс:

- жим лежа: 4 × 0.5 = 2

- наклонный: 3 × 0.5 = 1.5

- разгибания: 4 × 1.0 = 4
Итого трицепс = 7.5 fractional подходов/нед

Важные оговорки, чтобы не улететь в математику ради математики

0.5 - это эвристика. У кого-то трицепс в жиме почти direct, у кого-то грудь все делает сама.

Если у тебя какая-то мышца от косвенных упражнений растет отлично - для тебя ее коэффициент по факту выше.

Смысл fractional счета не в абсолютной истине, а в том, чтобы не переоценивать косвенную нагрузку и не недооценивать ее.

Сначала определись, что ты качаешь

Гипертрофия - размер мышц. Главный рычаг - недельный объем (fractional подходы).

Сила - конкретное движение. Главный рычаг - частота практики + качество подходов. Объем вторичен и быстро уходит в плато.

1) Посчитай реальную "дозу" (fractional)

Для каждой мышцы за неделю:

- direct подход = 1

- indirect = 0.5
Сложил - получил недельный объем на мышцу.

Дальше ты работаешь не с ощущениями "я много сделал", а с цифрой.

2) Выбери стартовый объем по стажу

Если цель - гипертрофия

- Новичок (0-6 мес норм тренинга): 6-10 fractional/нед на мышцу

- Средний (6-24 мес): 8-14

- Продвинутый (2+ года, уже не растешь от воздуха): 10-18

- Очень продвинутый/приоритет одной мышцы: 14-22 на приоритет, остальные держишь 6-10, иначе развалишься

Смысл - стартовать там, где прогресс "дешевый", а не сразу жить в зоне, где каждый подход покупает тебе 0.0003 мм.

Если цель - сила

Считай не мышцу, а движение (присед/жим/тяга):

2-4 экспозиции в неделю к движению или его близким вариантам

объем на движение часто хватает на уровне 3-8 тяжелых рабочих подходов/нед суммарно (не за тренировку, а за неделю)

остальной объем - добор мышц, но так, чтобы не убивать технику

Для силы частота - это "учебные часы". Объем - это "домашка". Домашкой можно перегореть.

3) Разложи по неделе частоту, чтобы не умереть

Правило простое:

если на мышцу выходит до 10 подходов/нед - можно в 1-2 дня

10-18 - лучше 2-3 дня

18+ - почти всегда 3+ дней, иначе качество подходов падает и ты просто копишь усталость

Для силы:

лучше чаще и свежее (2-4 раза), чем редко.

4) Поставь критерии восстановления (без магии)

Каждую неделю смотри 4 маркера:

сила в ключевых подходах стоит или растет

сон нормальный, нет ощущения "прибитости" весь день

суставы/связки не ноют как старая дверь

на тренировку не идешь как на казнь

Если 3 из 4 в порядке - восстановление ок.

5) Правило изменения объема раз в 4 недели

Через 4 недели на одном объеме:

Для гипертрофии

прогресс есть + восстановление ок - оставь как есть или добавь +2-4 fractional подхода/нед на приоритетную мышцу

прогресса нет, но восстановление ок - добавь +2-6 подходов/нед (обычно это и нужно)

прогресс есть, но восстановление плохое - убери -2-6 подходов/нед или сделай разгрузочную неделю

нет прогресса и восстановление плохое - режь объем смело (часто ты уже в долгах по усталости)

Для силы

Меняй не "подходы", а структуру:

сначала добавь еще одну экспозицию (легкая/техническая)

если техника плывет и усталость растет - наоборот, убери объем, оставь частоту и качество

6) Быстрый "стоп-кран"

Сразу снижай объем на 20-30% на неделю, если:

- падает рабочий вес 2 тренировки подряд

- сон ломается 3-4 дня подряд

- растет боль в сухожилиях/суставах

- пульс и задышка стали странно выше на той же нагрузке

7) Финальный лайфхак, чтобы не обмануть себя

Если ты "не растешь", чаще всего проблема одна из трех:

- ты не в том объеме (слишком мало или уже слишком много)

- ты не держишь качество подходов (далеко от отказа там, где нужен стимул, или наоборот постоянно в мясо)

- ты не восстанавливаешься (сон, еда, стресс - банально, но именно это обычно то что ломает план).

P.S.

Я эту тему про "идеальную схему тренировок" стараюсь лишний раз не трогать, потому что тренинг - это ответственность либо самого человека, либо его тренера в зале, который видит технику, восстановление и реальную картину, а не цифры в чате. Да, и авторы, и я вслед за ними можем попытаться все стандартизировать - посчитать объем, частоту, даже эти fractional-подходы, построить красивые кривые. Но данные слишком неоднородны: люди разные, упражнения разные, качество подходов разное, это не говоря про другие факторы (питание, образ жизни), и в итоге это дает только общее понимание направления, а не рецепт. По факту одному зайдет "мало, но часто", другому - "реже, но плотнее", и оба будут правы в своем контексте. И если бы существовала одна схема, которая стабильно работает для всех, за столько лет мы бы уже увидели явные общие закономерности в тренинге чемпионов - но их нет, потому что чемпионы похожи не программой, а тем, что они умеют пахать, восстанавливаться и подстраивать план под себя, а не под таблицу из интернета.

Для понимания разброса данных, два графика:

вот эти точки на первых графиках - это результаты по исследованиям

а ещё есть люди, которые строят своё мнение про "идеальный план тренировок" по отдельным исследованием

Статья исследует один из центральных вопросов современной тренировочной физиологии: насколько индивидуальные ответы на силовую тренировку действительно «индивидуальны» в физиологическом смысле, а не являются следствием измерительных ошибок, случайных колебаний и краткосрочных факторов вроде усталости или мотивации.

Авторы специально ставят задачу проверить воспроизводимость изменений мышечной силы и размера при повторном прохождении одной и той же программы сопротивления и одновременно оценить, насколько редки или часты истинные «нереспондеры».

Введение строится на двух ключевых идеях. Во-первых, предыдущие работы демонстрировали чрезвычайно широкий диапазон индивидуальных ответов на стандартные протоколы силовой тренировки, как по мышечной массе, так и по силе, иногда от отрицательных изменений до очень крупных приростов. Приводятся диапазоны, например от примерно −11 до +30 % для мышечного поперечного сечения и до +250 % для силы, что подчёркивает масштаб гетерогенности. Во-вторых, авторы напоминают, что наблюдаемая вариативность складывается из трёх источников: измерительной ошибки, биологической ошибки и собственно биологической вариации между людьми. С точки зрения вопроса об «индивидуальной тренируемости» критично отделить истинные различия в физиологической адаптации от шума. Для этого, как подчёркивается, наиболее надёжный подход заключается в репликации одной и той же интервенции у тех же участников и сравнении изменений в повторных циклах. Теоретическим фоном служат несколько линий исследований.

С одной стороны, работы о «мышечной памяти» и протеомных и эпигенетических изменениях показывают, что молекулярные ответы на первую волну тренинга частично воспроизводятся при повторной тренировке после детренинга. В субвыборке этих же участников ранее было показано, что многие белки, повышавшиеся в первом периоде тренинга, менялись в похожем направлении во втором, что говорит о стабильной «молекулярной отзывчивости» к нагрузке.

С другой стороны, исследования выносливостной тренировки также демонстрируют хорошую воспроизводимость экспрессии генов при повторных нагрузках. На этом фоне центральный вопрос формулируется так: «останутся ли индивидуальные изменения в мышечной массе и силе после одного периода силового тренинга похожими при повторении идентичного протокола в будущем у того же человека». Дизайн исследования отвечает именно на этот вопрос.

Исследование выполнено в формате рандомизированного параллельного исследования с повторными измерениями. В него включили 55 ранее нетренированных мужчин и женщин 18–40 лет, без опыта регулярных силовых тренировок, без интенсивной выносливостной нагрузки в последние месяцы, с индексом массы тела 18,5–30 кг/м² и без заболеваний или медикации, которые могли бы влиять на тренируемость. После медицинского скрининга участники были рандомизированы в группу силовой тренировки и контроль, при этом стратификация по полу и парное сопоставление по возрасту и ИМТ обеспечивали базовую сопоставимость групп. В итоге в тренировочной группе завершили протокол 20 человек, в контроле 27, различий по антропометрии между группами на старте не было. Ключевой особенностью дизайна является последовательность «тренировка – детренинг – повторная тренировка». Участники тренировочной группы проходили два идентичных 10-недельных периода силовой тренировки, разделённых 10 неделями детренинга. Контрольная группа в этот же первый 10-недельный период не выполняла силовых тренировок и служила для оценки естественных колебаний и измерительной ошибки. Измерения мышечной массы и силы проводились до и после каждого из трёх периодов в тренировочной группе и до и после 10-недельного периода у контроля.

Схема исследования визуализирована на рисунке 1 на странице 3, где по оси времени показаны четыре ключевые точки тестирования и разделение на контроль и тренировочную ветвь. Силовая программа была типичной для гипертрофического тренинга, но при этом достаточно стандартизированной. Участники дважды в неделю выполняли упражнения на тренажёрах и со штангой: жим ногами, разгибание колена, жим лёжа в Смит-машине, сгибание рук со штангой стоя и тягу в наклоне с упором грудью. В каждом упражнении выполнялось 3–4 подхода по 8–10 повторений, с примерно 1–2 повторениями в запасе, за исключением последнего подхода второго занятия недели, который выполнялся до произвольного отказа. Нагрузка прогрессировала по классическому принципу: если на отказ выполнялось более 10 повторов, вес увеличивали, если менее восьми, снижали. Все занятия проходили под контролем инструкторов в лаборатории, что минимизировало вариации техники и соблюдения протокола. Период детренинга был строго ориентирован на прекращение силовой активности. Участникам разрешалось сохранять обычный образ жизни, но они должны были избегать силовых тренировок, высокоинтенсивной деятельности и непривычных нагрузок. Соответствие этим инструкциям проверялось анкетами физической активности и контактом по электронной почте в середине периода. То есть авторы пытались обеспечить честную «паузу» для мышечной системы, чтобы затем оценить, как исчезают приобретённые адаптации и насколько характер этого исчезновения индивидуален. Измерение изменения мышечной массы строилось на ультразвуковой оценке площади поперечного сечения двух мышц – латеральной широкой мышцы бедра и двуглавой мышцы плеча. Использовался панорамный B-режим с линейным датчиком 10 МГц, методика, ранее валидированная теми же авторами. Для стандартизации положение тела, анатомические ориентиры и место измерения фиксировались с помощью фотографий и разметки, зонд устанавливался с помощью специального держателя, что уменьшало вариации из-за угла или давления. Для каждой мышцы анализировалось несколько изображений, затем вычислялась площадь мышечного сечения с помощью ImageJ с предварительным контролем коэффициента вариации между повторными сканами. Тест–ретест вариабельность составляла около 1,6 % для широкой мышцы бедра и 2,3 % для бицепса, что говорит о высокой точности метода. Мышечную силу оценивали через одноповторный максимум в жиме ногами и сгибании рук со штангой. Тестирование проводили по стандартной схеме с разогревом, постепенным наращиванием нагрузки и 3 минутами отдыха между попытками, пока не находили максимальный вес, который участник мог выполнить один раз с заданной техникой. Силу нормировали на массу тела, причём для минимизации влияния изменений массы за время исследования использовали исходную массу для нормировки во всех последующих точках. Это важное методологическое решение: авторы стремились сравнивать относительную силу, исключая вклад возможных изменений в массе. Тест–ретест-ошибка для силы была несколько выше, но оставалась в разумных пределах, около 3–4 %.

Ключевой статистический блок связан с тем, как авторы определяли «индивидуальную ответную реакцию» и вычленяли её из шума. Сначала сравнивали дисперсию изменений за первые 10 недель в тренировочной и контрольной группах. Если разброс индивидуальных изменений в тренировочной группе существенно превышал разброс в контроле, это трактовалось как свидетельство истинной гетерогенности тренируемости. Для формализации использовалась величина SDIR – стандартное отклонение индивидуального ответа, рассчитываемое как корень из разности квадратов стандартных отклонений изменений в тренировочной и контрольной группах. Положительные значения SDIR интерпретируются как наличие межиндивидуальных различий в ответе, значения около нуля как доминирование измерительного и биологического шума. Для SDIR далее вычислялись доверительные интервалы; если нижняя граница была выше нуля, это расценивалось как статистически убедительное доказательство межиндивидуальной гетерогенности. Второй важный шаг – определение минимально детектируемого изменения. Авторы воспроизводят подход, рекомендованный в литературе по надёжности: сначала вычисляют типичную ошибку изменения TEΔ по данным контрольной группы, затем на её основе минимально детектируемое изменение MDC, то есть такой прирост или уменьшение, который с высокой вероятностью превосходит случайные колебания и погрешность измерения. Участника считают «нереспондером», если его изменение за период тренировки меньше MDC для данного показателя, «респондером», если больше, и «экстремальным респондером», если прирост превышает трёхкратное MDC в обоих периодах тренировки. Таким образом создаётся операциональное определение «ответа» и «неответа», основанное не на произвольном пороге прироста, а на статистической оценке надёжности измерений.

На уровне среднегрупповых эффектов результаты полностью подтверждают эффективность протокола. За первую 10-недельную тренировку площадь поперечного сечения широкой мышцы бедра увеличилась примерно на 16 % против 1,5 % в контроле, бицепса – на 17,5 % против 3,1 %, сила жима ногами на массу тела выросла на 21,7 % против 2,9 %, сила сгибания рук – на 25,4 % против 4,5 %. Все взаимодействия «группа × время» статистически значимы с p меньше 0,001, то есть тренирующиеся участники заметно превосходили контроль по всем индексам роста силы и массы. При этом авторы отмечают, что при повторном 10-недельном цикле величина прироста силы была несколько ниже, чем в первом, тогда как прирост мышечной массы в среднем был сопоставим для обеих тренировочных фаз.

Таблица 1 на странице 5 аккумулирует эти данные: видна ступенчатая динамика роста параметров в RT1, частичной потери на детренинге и нового роста в RT2, а также отсутствие выраженных изменений в контрольной группе. Разброс индивидуальных изменений оказывается при этом гораздо шире, чем можно было бы ожидать из одних только ошибок измерения. Для всех четырёх показателей SDIR отличался от нуля, а доверительные интервалы SDIR² не включали ноль, что авторы интерпретируют как убедительное подтверждение существенной межиндивидуальной гетерогенности ответов. Например, для площади широкой мышцы бедра SDIR² составляло примерно 5,1, что при достаточном отдалении нижней границы доверительного интервала от нуля показывает, что разброс истинных индивидуальных ответов не сводится к шуму.

Графики на рисунках 2 и 3 на страницах 6–7, где по каждому участнику проведены линии изменения по трём периодам, иллюстрируют эту гетерогенность: кривые расходятся веером, а на фоне средней колонки заметно, что у одних приросты близки к минимально детектируемому изменению, тогда как у других достигают весьма крупных значений. Заштрихованные голубые зоны на графиках обозначают диапазон MDC, что позволяет визуально отделить «истинный» ответ от вероятного шума. Главный вопрос статьи связан не с самим фактом гетерогенности, а с её воспроизводимостью. Для этого авторы анализируют корреляции между изменениями в первом и втором периодах тренировки для тех же людей. Оказалось, что для площади широкой мышцы бедра, площади бицепса и силы жима ногами коэффициенты корреляции находятся в диапазоне от примерно 0,67 до 0,76 с p менее 0,001, что соответствует умеренно сильным положительным связям. То есть участник, который в первом 10-недельном цикле получил большой прирост, с высокой вероятностью демонстрировал и во втором цикле относительно большой прирост по той же переменной, а тот, кто адаптировался слабее, в среднем оставался «слабым респондером» и при повторной тренировке. Для силы сгибания рук на массу тела корреляция была слабее, около 0,38, и не достигла традиционного уровня значимости, что авторы отмечают как «тренд», но не как вполне надёжный эффект.

Рисунок 4 на странице 8 показывает эти связи в виде диаграмм рассеяния с линией регрессии и отмеченным прямоугольником MDC вокруг начала координат. На основе MDC авторы классифицируют респондентов. «Нереспонденты», то есть те, чей прирост меньше MDC, были обнаружены по всем показателям, но очень редко совпадали между переменными и периодами. Например, для площади широкой мышцы бедра пять человек не превысили MDC после первого периода тренировки и один после второго, для площади бицепса в первом периоде все участники превысили MDC, во втором один был ниже порога. Для силы жима ногами три участника считались нереспондерами в первом цикле, двое во втором, один из них в обоих. Для силы сгибания рук три человека были ниже порога MDC в RT1 и сразу одиннадцать в RT2, что отражает менее благоприятную динамику этого упражнения при повторной тренировке. Ключевая деталь заключается в том, что не было ни одного участника, который бы оставался нереспондером по более чем одному показателю в обеих тренировочных фазах. Это позволяет авторам заявить, что «нереспонсивность встречается редко и не должна выводиться на основании одного показателя». В противоположном конце распределения выделяется группа «экстремальных респондентов», то есть тех, чей прирост превышал трёхкратное MDC в обоих периодах. Таких оказалось пять человек для площади бицепса, двое для широкой мышцы бедра и один для силы жима ногами. Причём один участник показывал экстремальный ответ и по мышечному размеру бедра и бицепса, и по силе жима ногами, другой по обеим мышечным CSA. Это наглядно показывает, что высокие и низкие ответы могут быть весьма специфичны по отношению к конкретному признаку и упражнению. Отдельный блок результатов посвящён детренингу. Здесь авторов интересовало, связаны ли размеры первоначального прироста с потерями в период без тренировок. Ответ оказался положительным. Чем больше участник увеличивал площадь бицепса и силу жима ногами в первом периоде, тем сильнее затем терял эти показатели в ходе 10-недельного детренинга, корреляции были отрицательными и умеренно сильными, порядка −0,49 для силы и −0,67 для CSA бицепса, что интерпретируется как достаточно устойчивая связь. Для CSA широкой мышцы бедра наблюдалась схожая тенденция, но не достигшая строгой статистической значимости.

На рисунке 5 на странице 8 это показано как диаграммы рассеяния между процентными изменениями на тренинге и детренинге. В среднем относительное уменьшение мышечного размера в период детренинга было больше по величине, чем уменьшение силы. Например, CSA широкой мышцы бедра снижалась почти на 10 %, тогда как сила жима ногами примерно на 5 %, аналогичная картина наблюдалась для бицепса и силы сгибания рук. Это согласуется с предыдущими данными о том, что силовые способности сохраняются лучше, чем мышечная масса, вероятно за счёт более устойчивых нейронных адаптаций. В разделе обсуждения авторы проводят чёткую линию между измерительными аспектами и физиологией. Во-первых, они подчёркивают, что надёжность методов измерения CSA и силы в их лаборатории высока и типичная ошибка невелика, что ограничивает вклад чисто технической вариативности. Во-вторых, наличие контрольной группы, чьи показатели колебались лишь в пределах небольшой естественной вариации за 10 недель, позволяет оценить масштаб «обычных» колебаний мышечной массы и силы без тренинга. На этом фоне заметное превышение ответов в тренировочной группе и ненулевая SDIR трактуются как свидетельство того, что «ответы на силовую тренировку в значительной степени определяются устойчивыми физиологическими характеристиками индивидума, а не случайными факторами».

Сильной стороной работы является также аккуратное использование понятия «нереспондер». Авторы демонстрируют, что если принять строгий, основанный на MDC критерий, то истинных нереспондентов немного и они не стабильны по разным признакам и периодам. На этом основании формулируется ключевой тезис: «определение отзывчивости по силе или гипертрофии на основе одного периода тренировки и одного исхода может приводить к ошибочным выводам о тренируемости индивида». Иначе говоря, человек, показавший низкий прирост в одном цикле и по одному упражнению, не обязательно является «плохим респондером» в более широком смысле, это может быть комбинация шума, специфики задачи и временных факторов. Интерпретация результатов детренинга подчёркивает зеркальность адаптаций. Люди, которые быстро «набирают», также быстро «теряют». Авторы предполагают, что скорость физиологических процессов, лежащих в основе гипертрофии и роста силы, может быть относительно постоянной характеристикой организма, проявляющейся как в адаптации, так и в дезадаптации, только в противоположных направлениях. Здесь логично вспоминаются работы, в которых обсуждаются генетические и молекулярные предикторы тренируемости – от особенностей экспрессии генов до эпигенетических меток, однако в данной статье эти механизмы не изучались непосредственно, и это честно отмечается как направление будущих исследований. Вместе с тем авторы признают ряд ограничений. Размер выборки относительно невелик для глубокого анализа структуры межиндивидуальных различий, особенно если пытаться выделять подгруппы по нескольким признакам одновременно. Протокол длится относительно недолго, 10 недель тренинга и 10 недель детренинга могут не полностью раскрывать долгосрочные траектории адаптации и потери. Участники – здоровые, относительно молодые, ранее нетренированные мужчины и женщины, следовательно, выводы не распространяются напрямую на пожилых, спортсменов или людей с хроническими заболеваниями. Кроме того, измерения ограничены двумя мышцами и двумя движениями, что неизбежно упрощает реальную многомерную картину тренируемости всего организма. И наконец, анализ потенциальных модераторов, таких как питание, сон, точное соблюдение нагрузки и психологические факторы, в этом исследовании не проводился, хотя авторы прямо упоминают их как вероятные источники вариаций, требующие систематического изучения. Если сопоставить эту работу с существующим полем, можно сказать, что она вносит важное уточнение в дискуссию об индивидуальной тренируемости. Ранее крупные исследования показывали широкий размах ответов на силовую тренировку, но обычно опирались на один период интервенции и не могли отличить устойчивые индивидуальные различия от случайных колебаний. Здесь же показано, что по крайней мере для мышечной массы и силы в базовых упражнениях профиль ответа имеет тенденцию повторяться при идентичном протоколе после перерыва. Это делает более правомерным поиск биологических маркеров «высоких» и «низких» респондентов и одновременно предостерегает от поспешных выводов о «нереспонсивности», основанных на одном измерении.

Практические выводы, которые авторами формулируются ближе к концу статьи, можно суммировать в непрерывной форме. В прикладном контексте тренер или специалист по реабилитации должен ожидать очень большой разброс индивидуальных ответов на силовую программу, от нескольких процентов до очень крупных приростов, но понимать, что большинство этих ответов выходят за рамки одного лишь измерительного шума. Это означает, что достаточно стандартные протоколы способны стабильно увеличивать силу и мышечную массу у большинства людей, и истинных «нулевых» ответов мало, особенно если оценивать несколько исходов и более одного цикла. При повторении похожей программы после перерыва тот же человек, скорее всего, будет реагировать в том же направлении и примерно с тем же относительным масштабом, а тот, кто быстро увеличивал мышечную массу и силу, при прекращении тренировок склонен столь же быстро терять эти адаптации. С точки зрения индивидуализации тренинга это означает, что поиск оптимального протокола следует вести, исходя из устойчивого особенностного профиля индивида, а не из единичного «неудачного» опыта, и что интерпретация понятия «нереспондер» должна быть статистически обоснованной и многоаспектной.

Аннотация

Низкодозовый налтрексон (Low-Dose Naltrexone, LDN) представляет собой модифицированный режим применения классического опиоидного антагониста налтрексона, изначально разработанного для лечения зависимости в дозах около 50 мг. В диапазоне доз 0,5-4,5 мг налтрексон демонстрирует иные фармакологические эффекты и рассматривается как потенциальное средство для терапии ряда хронических состояний, включая фибромиалгию, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, хронический болевой синдром и постковидный синдром. В настоящей работе обобщены данные клинических исследований, описаны профиль безопасности, ограничения доказательной базы, а также систематизирован опыт применения по отзывам пациентов и анализу сообщений пользователей англоязычных интернет-сообществ.

Введение

Налтрексон в стандартных дозах применяется как антагонист опиоидных рецепторов для терапии опиоидной и алкогольной зависимости. В последние десятилетия сформировалось направление, рассматривающее применение налтрексона в существенно меньших дозах - обычно от 1,5 до 4,5 мг в сутки - для модуляции иммунного ответа, воспаления и нейровоспалительных процессов.

Этот режим получил название Low-Dose Naltrexone (LDN). В отличие от классического использования, где основная задача - блокировать эффекты экзогенных опиоидов, при низких дозах акцент делается на кратковременной, частичной блокаде эндогенной опиоидной системы с последующей компенсаторной реакцией.

Интерес к LDN связан с тем, что многие хронические заболевания - фибромиалгия, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, нейродегенеративная патология, хроническая боль и постинфекционные синдромы - имеют выраженный воспалительный и иммунный компонент. На этом фоне LDN рассматривается как потенциально недорогой и относительно нетоксичный инструмент патогенетической терапии.

Механизмы действия низкодозового налтрексона

Несмотря на растущую клиническую базу, механизмы действия LDN остаются предметом изучения. Обобщённый анализ экспериментальных и клинических данных позволяет выделить несколько ключевых направлений.[1][2][3][19][22][30][34]

1. Кратковременная блокада опиоидных рецепторов и компенсаторный подъём эндогенных опиоидов
   При низких дозах налтрексон на несколько часов блокирует μ- и другие опиоидные рецепторы, после чего концентрация препарата падает. На фоне кратковременной блокады запускается компенсаторное увеличение выработки эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов), а также повышение экспрессии рецепторов. Это связывают с уменьшением боли, улучшением настроения и модуляцией иммунного ответа.[1][2][19]
2. Иммуномодуляция и влияние на воспалительные цитокины
   Обзор Li и соавт. подчёркивает, что LDN может изменять активность иммунных клеток, снижать выработку провоспалительных цитокинов и воздействовать на Toll-like рецепторы, в первую очередь TLR4.[30] Это создаёт основу для применения при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.
3. Воздействие на глиальные клетки и нейровоспаление
   Предполагается, что LDN уменьшает патологическую активацию глиальных клеток центральной нервной системы, что может объяснять влияние на хроническую боль, усталость и когнитивные симптомы.[2][3][19]
4. TRPM3-каналы при ME/CFS и long COVID
   Исследования Cabanas и соавт. и Sasso и соавт. показали, что у пациентов с ME/CFS и long COVID нарушена функция ионных каналов TRPM3 в натуральных киллерах, а при приёме LDN функция каналов частично восстанавливается.[19][22] Это даёт механистическое объяснение наблюдаемого улучшения усталости и постнагрузочных симптомов.
5. Антитуморные эффекты и ось OGF-OGFr
   Ряд работ по онкологии показывает, что низкие дозы налтрексона могут влиять на ось opioid growth factor - opioid growth factor receptor (OGF-OGFr), тормозя пролиферацию опухолевых клеток, а также модулируя сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR.[23][34][35]

Таким образом, LDN нужно рассматривать не как «ещё один анальгетик», а как многокомпонентный модулятор опиоидной, иммунной и воспалительной регуляции.

Сводные обзоры и метаанализы

Скопинг-обзор Leiber et al. (2025)

Крупнейший на сегодня скопинг-обзор включил 68 публикаций, охватывающих широкий спектр состояний, при которых применялся LDN.[1]

• Подтверждено наличие растущей базы данных при фибромиалгии, хронической боли, воспалительных заболеваниях кишечника, рассеянном склерозе, ревматологических и дерматологических заболеваниях.
• Отмечается в целом благоприятный профиль безопасности и низкая частота серьёзных побочных эффектов.
• Авторы подчёркивают гетерогенность дозировок (от 0,5 до 9 мг), дизайнов исследований и критериев исхода, что осложняет формирование единых рекомендаций.

Метаанализы хронической боли и фибромиалгии

Три ключевых работы систематически оценили эффективность LDN как анальгетика.[2][3][4]

• Hegde et al. (2025) включили 7 рандомизированных контролируемых исследований по хронической боли. Для фибромиалгии LDN показал превосходство над плацебо: стандартизированная разница средних по боли SMD -0,34 (p = 0,0186).[2]
• Vatvani et al. (2024) проанализировали 4 рандомизированных исследования при фибромиалгии (222 пациента). Средняя разница по боли составила MD -0,86 по шкале боли (p < 0,001), что свидетельствует о клинически значимом уменьшении болевого синдрома.[3]
• Дополнительный метаанализ, опубликованный в SCIRP, включил 13 исследований по хронической боли и показал статистически значимое уменьшение боли (SMD -10,77, p = 0,002), при этом авторы подчёркивают высокую гетерогенность и методические ограничения включённых работ.[4]

Болезнь Крона

Кохрановский обзор Parker и соавт. оценивал LDN для индукции ремиссии при болезни Крона.[5]

• Включено 2 небольших рандомизированных исследования (46 участников).
• Авторы отмечают возможный положительный эффект, но качество доказательств оценивается как низкое в связи с малым объёмом выборки и риском систематических ошибок.

Ревматологические заболевания

Обзор de Carvalho и соавт. систематизирует данные по LDN при ревматологических заболеваниях, включая ревматоидный артрит, синдром Шегрена, дерматомиозит, системную склеродермию и фибромиалгию.[6]

• Отмечены сигналы потенциальной пользы (уменьшение боли, снижение потребности в сопутствующих препаратах), однако большинство данных основано на наблюдательных исследованиях и небольших сериях случаев.

Long COVID и ME/CFS

Систематический обзор Kingston и соавт. (2025) обобщил имеющиеся данные по LDN при long COVID.[28]

• Включено 4 исследования с относительно низким риском систематических ошибок, однако с небольшим числом участников.
• Констатируется потенциальное улучшение усталости, постнагрузочного недомогания и когнитивных симптомов, но подчёркивается необходимость рандомизированных исследований.

Крупное исследование на основе опроса 3925 пациентов с ME/CFS и long COVID (PNAS, 2025) показало, что по самоотчётам LDN ассоциирован с улучшением усталости (41,5 %), постнагрузочного недомогания (33,2 %) и когнитивных нарушений (brain fog, 42,3 %).[25]

Клинические данные по основным нозологиям

Фибромиалгия

Фибромиалгия - наиболее изученное на сегодняшний день показание для LDN.

Ключевые исследования:

• Пилотное перекрёстное исследование Younger и соавт. (2009) показало у 10 женщин с фибромиалгией более чем 30-процентное снижение симптомов по сравнению с плацебо.[7]
• Исследование доза-ответ Bruun-Plesner и соавт. (2020) на 25 женщинах определило ED50 3,88 мг и ED95 5,40 мг для снижения боли, что позволяет ориентироваться на диапазон доз 3-6 мг.[10]
• Крупное рандомизированное исследование Bruun и соавт. (2024) в журнале Lancet Rheumatology сравнивало налтрексон 6 мг один раз в сутки с плацебо у женщин с фибромиалгией и продемонстрировало клинически значимое уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни по ряду шкал.[8]

В сочетании с метаанализами это позволяет отнести доказательность эффективности LDN при фибромиалгии к категории «относительно сильной» среди доступных на сегодня данных.

Хроническая боль и нейропатические синдромы

Помимо фибромиалгии, LDN изучают как анальгетический адъювант при различных хронических болевых состояниях.

• Ретроспективное исследование McKenzie-Brown и соавт. (2023) включало 115 пациентов с хронической болью и показало, что 65 % пациентов сообщили о пользе, при этом лучше всего отвечала нейропатическая боль (31 % респондеров), а спондилёз демонстрировал худший ответ.[21]
• Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о возможной эффективности LDN при комплексном регионарном болевом синдроме: описаны случаи ремиссии дистонических спазмов и фиксированной дистонии на фоне LDN.[37]

С учётом метаанализов, данные по хронической боли можно оценить как умеренно обнадёживающие, но требующие более стандартизированных РКИ.

Болезнь Крона и воспалительные заболевания кишечника

Клинические данные по LDN при воспалительных заболеваниях кишечника включают как открытые исследования, так и популяционные наблюдения.[5][11][12][13][15][18]

• В открытом исследовании Smith и соавт. у 17 пациентов с активной болезнью Крона 89 % достигли клинического ответа и 67 % ремиссии, а индекс активности болезни Крона (CDAI) значимо снизился (p = 0,01).[18]
• Норвежское популяционное исследование Raknes и соавт. (582 пациента с воспалительными заболеваниями кишечника) показало снижение использования системных кортикостероидов и других противовоспалительных препаратов после назначения LDN, что может косвенно свидетельствовать о клинической пользе.[11]
• Отдельные клинические случаи демонстрируют быстрый и выраженный ответ у пациентов с болезнью Крона, резистентной к стандартной терапии.[15]

При этом Кохрановский обзор Parker и соавт. подчёркивает низкое качество имеющихся РКИ и необходимость более крупных и строгих испытаний.[5]

Рассеянный склероз

Данные по рассеянному склерозу включают несколько типов исследований.[17][20][26][27][31][33]

• В ранних работах обсуждались теоретические основания применения LDN при рассеянном склерозе и отдельные клинические наблюдения.[17]
• Рандомизированное перекрёстное исследование Sharafaddinzadeh и соавт. оценивало влияние LDN на качество жизни пациентов с рассеянным склерозом в течение 8 + 8 недель и показало улучшение отдельных параметров качества жизни, но не убедительные изменения по неврологическим шкалам.[20]
• Популяционное исследование Raknes и соавт. (341 пациент, 4-летнее наблюдение) не выявило значимых изменений в использовании специфической терапии рассеянного склероза на фоне назначения LDN, что может указывать на ограниченное влияние на течение заболевания в целом.[27]
• Долгосрочное ретроспективное исследование (Penn State; до 47 месяцев наблюдения) показало стабильность течения заболевания при приёме LDN как в монорежиме, так и в комбинации с глатирамера ацетатом.[20]

Суммарно LDN при рассеянном склерозе на сегодняшний день можно рассматривать скорее как симптоматический и качественно-жизненный адъювант с неясным влиянием на долгосрочную динамику заболевания.

ME/CFS и long COVID

Для ME/CFS и long COVID доказательная база пока находится на стадии формирования.[19][22][24][25][32][38][39]

• Bolton и соавт. описали три клинических случая применения LDN при ME/CFS с детальным улучшением усталости и функционального статуса.[19]
• Cabanas и соавт. показали, что у пациентов с ME/CFS на фоне LDN восстанавливается функция TRPM3-каналов в натуральных киллерах, что связывают с улучшением симптоматики. Показали восстановление функций TRPM3-каналов у пациентов с long COVID на фоне LDN, что укрепляет механистическую основу для его применения при этом состоянии.[22]
• Исследование LDN + NAD+ при постковидной усталости продемонстрировало приемлемую безопасность и возможное снижение выраженности усталости по шкале Чалдера у части пациентов.[24]
• Крупное исследование на основе самоотчётов пациентов с ME/CFS и long COVID (PNAS, 2025) показало, что LDN ассоциирован с улучшением усталости, постнагрузочного недомогания и когнитивных симптомов у значительной доли пациентов.[25]

Рандомизированное двойное слепое исследование LDN при постковидном синдромe усталости (NCT04903184) продолжается и должно дать более строгие данные.[5]

Ревматологические и дерматологические заболевания

• Популяционное исследование по ревматоидному артриту показало, что у пациентов, получавших LDN, отмечалось снижение суммарного объёма сопутствующей медикаментозной терапии, включая анальгетики, по сравнению с исходным уровнем.[27][29]
• Обзор по дерматологии 2025 года описывает применение LDN при ряде дерматологических состояний: болезнь Hailey-Hailey, болезнь Дарье, упорный зуд, красный плоский лишай, псориаз, дерматомиозит и другие.[34][36] Во многих случаях отмечалось уменьшение зуда и воспаления, однако подавляющее большинство данных основано на сериях случаев и отчётах практикующих врачей.

Онкология

Ряд обзоров и экспериментальных работ рассматривает LDN как потенциальный адъювант в онкологической терапии.[16][23][34][35]

• Обзор Leiber и соавт. суммирует клинические наблюдения, включая серию более чем 450 пациентов, описанную Bihari, у которых при резистентности к стандартному лечению сообщалось о примерно 60-процентном ответе на LDN.[16]
• Обзор Liubchenko и соавт. анализирует влияние налтрексона на прогрессию и смертность при раке, включая данные in vitro, in vivo и клинические наблюдения, и приходит к выводу о наличии антипролиферативного потенциала, требующего дальнейшего изучения.[23]
• Экспериментальные данные Ciwun и соавт. демонстрируют, что LDN может усиливать эффект противоопухолевых препаратов за счёт влияния на сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в клеточных линиях рака шейки матки, колоректального и лёгочного рака.[34]
• Обзор Liu и соавт. систематизирует антитуморные механизмы LDN и обсуждает его возможное место в схемах комбинированной терапии.[35]

На сегодняшний день в онкологии LDN остаётся экспериментальным адъювантом и не может рассматриваться как самостоятельный метод лечения.

Безопасность и профиль переносимости

Скопинг-обзор и тематические работы подчёркивают в целом благоприятный профиль безопасности LDN при применении в низких дозах.

Чаще всего описываются:

• яркие и необычные сновидения
• кратковременная бессонница
• лёгкие головные боли
• тошнота и кратковременный дискомфорт в желудочно-кишечном тракте

Как правило, эти явления:

• имеют слабую или умеренную выраженность
• уменьшаются при продолжении терапии
• могут быть скорректированы снижением дозы или смещением времени приёма.

Критически важный момент - недопустимость сочетания LDN с опиоидными анальгетиками без специального врачебного контроля, поскольку даже низкие дозы налтрексона могут блокировать эффект опиоидов и усложнить обезболивание.

Серьёзные побочные реакции описаны крайне редко, но учитывая широкий спектр потенциальных механизмов, пациентам с тяжёлой сопутствующей патологией требуется тщательное наблюдение.

Ограничения доказательной базы

Несмотря на растущий объём публикаций, доказательная база по LDN имеет ряд существенных ограничений:

• Небольшие выборки и короткая длительность многих РКИ, особенно в ранних исследованиях.
• Гетерогенность дозировок (0,5-9 мг), режимов приёма и схем титрования.
• Разнородность конечных точек: используются разные шкалы боли, усталости, качества жизни, что затрудняет сравнение результатов между исследованиями.
• Ограниченное число крупных многоцентровых РКИ по большинству нозологий, за исключением фибромиалгии.
• Преобладание наблюдательных и популяционных исследований в ревматологии, дерматологии, онкологии и части неврологических состояний.

Уровень доказательности по основным показаниям (кратко)

С учётом систематических обзоров и клинических исследований, текущую ситуацию можно резюмировать следующим образом (по убыванию доказательной базы):

• Фибромиалгия - относительно сильная доказательная база: несколько РКИ, три метаанализа, клинически значимое уменьшение боли и улучшение качества жизни.[2][3][4][7][8][10]
• Хроническая боль (включая нейропатию и CRPS) - умеренная доказательность: ретроспективные серии, метаанализ, положительные сигналы, но высокое методическое разнообразие.[2][4][21][37]
• Болезнь Крона и воспалительные заболевания кишечника - развивающаяся база: открытые исследования, популяционные данные, Кохрановский обзор с низким уровнем доказательств, идущие РКИ.[5][11][12][13][15][18]
• ME/CFS и long COVID - развивающееся направление: клинические случаи, механистические исследования (TRPM3), опросы пациентов, одно РКИ в процессе.[7][19][22][24][25][32]
• Рассеянный склероз - противоречивые данные: небольшие исследования качества жизни и популяционные наблюдения без явного влияния на ход заболевания.[17][20][26][27][31][33]
• Ревматологические и дерматологические заболевания - преимущественно наблюдательные данные и серии случаев с сигнальными результатами.[6][27][29][34][36]
• Онкология - экспериментальные данные и клинические наблюдения, интересный потенциал, но пока крайне недостаточно РКИ для практических рекомендаций.[16][23][34][35]

Заключение

Низкодозовый налтрексон представляет собой перспективное направление адъювантной терапии при ряде хронических заболеваний с выраженным воспалительным и иммунным компонентом. Наиболее убедительные данные на сегодняшний день имеются при фибромиалгии, где LDN продемонстрировал статистически и клинически значимое уменьшение боли в нескольких рандомизированных исследованиях и метаанализах.

При хронической боли, воспалительных заболеваниях кишечника, ME/CFS, long COVID, отдельных ревматологических и дерматологических заболеваниях, а также в онкологии LDN демонстрирует обнадёживающие сигналы эффективности, но остаётся средством с ограниченной и фрагментарной доказательной базой.

С практической точки зрения:

• LDN следует рассматривать как потенциальный адъювант, а не как замену стандартной терапии.
• Назначение LDN должно происходить под контролем врача, знакомого с особенностями его применения, с учётом противопоказаний и риска взаимодействия с опиоидами.
• Необходимы крупные многоцентровые рандомизированные исследования по ключевым показаниям, стандартизация дозировок и долгосрочное наблюдение за безопасностью.

Схемы дозирования и титрования по данным пользователей из интернета и исследований

Стандартный подход

Наиболее часто описываемая схема:

• начальная доза 0,5-1,5 мг
• повышение дозы на 0,5 мг каждую неделю
• целевая доза около 4,5 мг
• в отдельных случаях использование доз до 6-9 мг

Пользователи подчеркивают, что врачи, знакомые с LDN, обычно рекомендуют медленное титрование, особенно чувствительным пациентам.

Индивидуальные вариации

• У чувствительных пациентов значимые эффекты могут наблюдаться уже при дозах 0,1-1,0 мг.
• Некоторые пользователи описывают развитие депрессивной симптоматики при более высоких дозах и улучшение состояния при снижении дозы до 0,1-0,5 мг.

Время наступления эффекта

Быстрый ответ

Часть пациентов отмечает улучшение уже в первые дни или недели:

• уменьшение боли после первой дозы
• быстрое уменьшение мозгового тумана
• ранние положительные изменения при начальной дозе LDN

Отсроченный ответ

Для большинства пользователей полный эффект формируется в течение 1-3 месяцев, иногда до 6 месяцев. Это согласуется с клиническими наблюдениями, подчеркивающими необходимость выдерживать достаточную длительность терапии до оценки ее неэффективности.

Побочные эффекты по данным интернет-сообществ

Наиболее часто пользователи Reddit описывают:

• яркие сновидения как наиболее частый и обычно переносимый побочный эффект
• транзиторные головные боли, усталость и тошноту в первые дни после повышения дозы

Негативный опыт и отсутствие эффекта

Среди пользователей описаны и неблагоприятные сценарии:

• развитие или усиление депрессии и тревоги у части пациентов, вплоть до выраженной суицидальной симптоматики, что требует немедленной медицинской оценки и пересмотра терапии
• выраженные соматические симптомы у небольшой группы (потеря массы тела, выраженная тошнота, рвота, диарея, головокружение, мигрени)
• отсутствие эффекта после нескольких месяцев терапии (3-6 месяцев и более) у части пациентов

Эти данные подчеркивают важность индивидуального подхода.

Взаимодействия с другими препаратами

Особое внимание уделяется взаимодействию LDN с опиатами:

• при одновременном приеме опиоидных анальгетиков LDN может блокировать их эффект
• пациенты, нуждающиеся в опиоидной анальгезии, должны обсуждать возможность применения LDN с врачом, с учетом типа вмешательства (например стоматологическая или хирургическая помощь) и планируемой анальгезии

Практические рекомендации пользователей

На основе многочисленных отзывов можно выделить несколько практических советов, которые сами пациенты считают важными:

1. поиск врача, знакомого с концепцией низкодозового налтрексона и его особенностями применения
2. медленное титрование с низких доз
3. ожидание отложенного эффекта (1-3 месяца и более)
4. использование компаундированных форм для точного дозирования
5. применение LDN как части комплексного лечения, а не полной замены других методов терапии

Обсуждение

Совокупность данных клинических исследований, клинических наблюдений и отзывов пациентов показывает, что низкодозовый налтрексон представляет собой перспективное направление адъювантной терапии при ряде хронических состояний. Наиболее убедительные данные имеются при фибромиалгии, воспалительных заболеваниях кишечника (прежде всего болезнь Крона), некоторых формах хронической боли и отдельных аутоиммунных заболеваниях.

При этом важно подчеркнуть:

• LDN не является универсальным средством и не эффективно у значимой доли пациентов.
• На сегодняшний день для большинства показаний LDN не имеет статуса официально одобренного лечения и относится к области off-label применения.
• Отсутствие крупномасштабных рандомизированных исследований ограничивает возможность выработки строгих клинических рекомендаций.
• Анализ отзывов из интернет-сообществ ценен как источник гипотез и описаний редких сценариев, но не может заменять контролируемые клинические исследования.

Опыт автора

Предпосылки

Интерес к низкодозовому налтрексону у меня возник на фоне затянувшегося постковидного синдрома. На момент начала эксперимента уже прошёл острый период инфекции, но сохранялись выраженная разбитость, сниженная выносливость и ощущение, что организм не возвращается к исходному уровню.

При работе над материалом по интраназальному инсулину я обратил внимание на данные по LDN и, в дальнейшем, решил протестировать препарат на себе как потенциальный способ уменьшить постинфекционную усталость и когнитивный дискомфорт.

Приготовление раствора и схема дозирования

В распоряжении оказался налтрексон отечественного производства в стандартной форме пилюли из составной оболочки по 50 мг. Основная техническая проблема при использовании низких доз заключается в том, что из таблеток невозможно точно отсыпать 1,5-4,5 мг, поэтому было принято решение приготовить водный раствор.

Для этого использовалась пустая стерильная виала объёмом 10 мл из под бактериостатической воды для инъекций. Такой формат удобен по двум причинам:

• герметичность и относительная защита раствора от внешней среды
• удобство дозирования из виалы при хранении в холодильнике в течение не менее 10 дней

Схема приготовления раствора была следующей:

1. Таблетка налтрексона 50 мг высыпалась и набиралась в шприц с водой.
2. Полученная суспензия тщательно взбалтывалась до максимально возможного растворения.
3. Содержимое шприца переносилось в стерильную виалу объёмом 10 мл.
4. Виала помещалась в холодильник для хранения.

При таком разведении концентрация раствора составляет 5 мг налтрексона в 1 мл. Это позволяет относительно точно отмерять дозы в диапазоне 1,5-5 мг обычным инсулиновым шприцем.

Начальная доза составила 1,5 мг налтрексона на ночь. В течение первых дней при этой дозировке каких-либо заметных субъективных ощущений не отмечалось.

Далее проводилась постепенная титрация:

• от 1,5 до 3 мг в течение пары недель
• затем повышение до 4,5-5 мг в течение кщё пары недель

Титрация была сознательно медленной, с целью оценить переносимость и минимизировать возможные побочные эффекты.

Особенности переносимости и субъективные ощущения

Ключевой момент, позволивший мне убедиться, что эффект LDN не ограничивается плацебо, был связан с нарушением режима приёма.

На этапе дозировки 3 мг однажды доза была принята не на ночь, как планировалось изначально, а утром. Это произошло случайно, после того как вечером препарат был пропущен.

Реакция на утренний приём оказалась весьма показательна:

• день субъективно можно было считать потерянным по качеству жизни
• возникло выраженное ощущение "неправильного" состояния, описать которое было сложно, но оно однозначно воспринималось как неприятное
• на фоне этого опыта стало ясно, что препарат оказывает реальное воздействие на центральную нервную систему, а не является нейтральной субстанцией

Именно после этого случая окончательно утвердился во мнении, что LDN целесообразно принимать вечером или непосредственно перед сном, чтобы возможные нежелательные ощущения приходились на период ночного отдыха.

При дальнейшем приёме в дозах 4,5-5 мг на ночь переносимость была удовлетворительной. Явных резких изменений самочувствия не наблюдалось, однако есть устойчивое ощущение, что "что-то работает":

не было эффекта, сопоставимого со стимуляторами, то есть LDN не давал "подъёма" по типу амфетамина

На момент описания опыта приём в дозе 4,5-5 мг продолжается месяца 1.5, планируемый горизонт наблюдения - не менее 6 месяцев. Основной интерес представляет динамика на длительной дистанции, а не краткосрочный эффект в первые недели.

Промежуточные выводы автора

1. Технически использование LDN в низких дозах из стандартных таблеток возможно, но требует аккуратного приготовления раствора и соблюдения условий хранения. Формат герметичной виалы объёмом 10 мл с хранением в холодильнике показал себя удобным и практичным.
2. Даже в низких дозах LDN не является "нейтральным" препаратом: эпизод утреннего приёма 3 мг с выраженным дискомфортом днём убедительно показал наличие реального фармакологического эффекта. (за руль бы я в таком состоянии не садился)
3. Оптимальное время приёма для автора - вечер или ночь, что позволяет минимизировать возможные неприятные субъективные ощущения в период бодрствования.
4. Явного "чуда" и резкого улучшения состояния не произошло, однако отмечаются мягкие изменения фона, которые сложно описать количественно, но субъективно воспринимаются как постепенный выход из затянувшегося постковидного состояния.
5. Окончательные выводы делать рано: с моей точки зрения, оценивать личный опыт применения LDN имеет смысл не ранее, чем через 6 месяцев непрерывного наблюдения, с учётом динамики самочувствия, переносимости и сопутствующих факторов.

Этот фрагмент опыта важно рассматривать как анекдотический и сугубо индивидуальный. Он не может служить основанием для самоназначения LDN и не заменяет данных рандомизированных исследований и медицинской консультации.

К чему всё это для атлета на ААС

Если совсем по делу:

1. При разбитости на курсе
• искать гормональные и кардиальные причины
• смотреть кровь, давление, сон
• LDN - только как экспериментальный адъювант при наличии явной хронической боли, усталости, постинфекционного хвоста
2. На ПКТ
• основа - нормальная эндокринная схема и время
• LDN может теоретически помочь с частью боли и усталости, но не с гормональной ямой
3. «Сохранить мозг»
• самый мощный нейропротектор - это не ААС в конских дозах, нормальное давление, нормальный сон и отсутствие стимуляторов
• LDN может слегка приглушить воспалительный шум, но не заменяет всю остальную гигиену курса

Ссылки на интернет-источники

1. Leiber et al. Therapeutic Uses and Efficacy of Low-Dose Naltrexone – A Scoping Review. PubMed ID: 38545449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38545449/

2. Hegde et al. Low Dose Naltrexone In The Management Of Chronic Pain. PubMed ID: 38762857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38762857/

3. Vatvani et al. Efficacy and safety of low-dose naltrexone for fibromyalgia. PubMed ID: 39330889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39330889/

4. Efficacy of Low Dose Naltrexone on Pain Reduction in Chronic Pain Patients. SCIRP, 2023. https://scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=127854

5. Parker et al. Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn's disease. PubMed ID: 29546286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546286/

6. de Carvalho et al. Low-Dose Naltrexone in Rheumatological Diseases. PubMed ID: 36995261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36995261/

7. Younger et al. Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone. PubMed ID: 19158153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158153/

8. Bruun et al. Naltrexone 6 mg once daily versus placebo in women with fibromyalgia. Lancet Rheumatology, 2024. https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(24)00246-4/fulltext

9. Therapeutic uses and efficacy of low-dose naltrexone – full text. Cureus. https://www.cureus.com/articles/350289-therapeutic-uses-and-efficacy-of-low-dose-naltrexone-a-scoping-review.pdf

10. Bruun-Plesner et al. Low-Dose Naltrexone for the Treatment of Fibromyalgia – dose-response study. PubMed ID: 32948184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068870/

11. Raknes et al. The Effect of Low-Dose Naltrexone on Medication in Inflammatory Bowel Disease. PubMed ID: 29273750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29273750/

12. LDN and Crohn’s disease – clinical data summary. LDN Research Trust. https://ldnresearchtrust.org/content/ldn-and-crohns-disease

13. The LDN Crohn Study – Erasmus MC. https://www.erasmusmc-rdo.nl/project/the-ldn-crohn-study/

14. LDN: a potential option for colitis or Crohn's disease – overview. https://dispensariesltd.ca/health-hub-blog/ldn-a-potential-game-changer-for-colitis-or-crohns-disease/

15. Efficacy of Low Dose Naltrexone in Patients with Crohn's Disease – JCC abstract. https://academic.oup.com/ibdjournal/article/28/Supplement_1/S106/6514035

16. Leiber et al. Major clinical evidence on the use of low-dose naltrexone in cancer. IJN. https://ijn.zotarellifilhoscientificworks.com/index.php/ijn/article/download/386/356/544

17. Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis – early review. PubMed ID: 15694688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15694688/

18. Smith J.P. Clinical trial of LDN in active Crohn's disease. University of North Dakota. https://commons.und.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1086&context=pas-grad-papers

19. Bolton et al. Low-dose naltrexone as a treatment for chronic fatigue syndrome. PubMed ID: 32016173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32016173/

20. Long-term treatment with low-dose naltrexone maintains stable disease in MS. Multiple Sclerosis Journal. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2055217316672242

21. McKenzie-Brown et al. Low-Dose Naltrexone for Chronic Pain at a Single Institution. PubMed ID: 37352393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37352393/

22. Cabanas / Sasso et al. TRPM3 ion channel function and low-dose naltrexone in ME/CFS and long COVID. PubMed IDs: 34297873, 37970999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297873/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37970999/

23. Liubchenko et al. Naltrexone's Impact on Cancer Progression and Mortality. PubMed ID: 33597754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33597754/

24. Low-dose naltrexone and NAD+ for the treatment of patients with post-COVID fatigue. PubMed ID: 38267326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38267326/

25. Patient-reported treatment outcomes in ME/CFS and long COVID. PNAS, 2025. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2404891122

26. Sharafaddinzadeh et al. The effect of low-dose naltrexone on quality of life of patients with multiple sclerosis. PLOS One. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0212460

27. Raknes et al. Low dose naltrexone: Effects on medication in rheumatoid and seropositive arthritis. PubMed ID: 29885638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29885638/

28. Kingston et al. Effect of low-dose naltrexone for long COVID – systematic review. Sciety, 2025. https://sciety.org/articles/10.1101/2025.09.08.25307977

29. Low-dose naltrexone for rheumatoid arthritis – patient resource summary. https://www.myrateam.com/resources/low-dose-naltrexone-for-rheumatoid-arthritis

30. Li et al. Low-dose naltrexone (LDN): A promising treatment in immune-related diseases. PubMed ID: 30010405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30010405/

31. Long-term low-dose naltrexone in MS – additional data. PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10294137/

32. ClinicalTrials.gov. Low-dose Naltrexone for Post-COVID Fatigue Syndrome. NCT04903184. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04903184

33. Low-dose naltrexone in multiple sclerosis: additional registry data. PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9879871/

34. Ciwun et al. Low-Dose Naltrexone as an Adjuvant in Combined Anticancer Therapies. PubMed ID: 38525816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38525816/

35. Liu et al. Naltrexone at low doses (LDN) and its relevance to cancer therapy. https://tandfonline.com/doi/full/10.1080/14728214.2023.2268735

36. Low-dose naltrexone in dermatology – brief review. https://cosmoderma.org/low-dose-naltrexone-in-dermatology-a-brief-review/

37. Treatment of Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) Using Low Dose Naltrexone. PubMed ID: 23535894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23535894/

38. Additional long COVID / LDN mechanistic or clinical data. PubMed ID: 37994207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37994207/

39. Recent updates on LDN in long COVID and ME/CFS. PubMed ID: 40962192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40962192/

40. Naltrexone and immune modulation – mechanistic work. PubMed ID: 23546884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23546884/

Пентоксифилин представляет собой производное метилксантина с многогранными фармакологическими свойствами, которое демонстрирует значительные различия в клиническом применении между странами. Анализ современных метаанализов выявляет противоречивые данные об эффективности препарата при сердечно-сосудистых заболеваниях, при этом наиболее убедительные результаты получены в области лечения сердечной недостаточности, где отмечается почти четырехкратное снижение смертности.

Парадоксальным является тот факт, что препарат, широко применяемый в России и других постсоветских странах для лечения различных сосудистых патологий, имеет ограниченную доступность (попробуй его найди ещё), и узкий спектр зарегистрированных показаний в западных странах, от чего возникает множество вопросов.

Фармакологические свойства и механизмы действия

Пентоксифилин является синтетическим производным диметилксантина, который оказывает комплексное воздействие на реологические свойства крови и воспалительные процессы. Препарат обладает способностью модулировать вязкость крови через несколько взаимодополняющих механизмов: снижение вязкости крови и плазмы, уменьшение концентрации фибриногена плазмы при одновременном усилении фибринолиза, и улучшение фильтрационных свойств крови за счет повышения деформируемости эритроцитов и снижения активации нейтрофилов. Противовоспалительные эффекты на нейтрофилы и макрофаги/моноциты, частично обусловленные метаболитами пентоксифилина, играют опосредующую роль в реализации этих эффектов.

Молекулярный механизм действия пентоксифилина связан с ингибированием фосфодиэстеразы, что приводит к повышению концентрации циклического аденозинмонофосфата в клетках. Это, в свою очередь, способствует вазодилатации, ингибированию агрегации тромбоцитов и синтеза тромбоксана А2, снижению высвобождения свободных радикалов и может оказывать нейропротективное действие. Препарат также демонстрирует значительное влияние на продукцию провоспалительных цитокинов, особенно фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-6, что подтверждается в исследованиях различных патологических состояний.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4746528/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39985579/

Сердечно-сосудистые эффекты: анализ метаанализов

Сердечная недостаточность

Наиболее впечатляющие результаты пентоксифилин демонстрирует в лечении сердечной недостаточности. Метаанализ 2014 года, включивший данные 221 пациента с фракцией выброса левого желудочка ≤40% из шести рандомизированных контролируемых исследований, выявил статистически значимое почти четырехкратное снижение общей смертности при применении пентоксифилина по сравнению с плацебо (5,4% против 18,3%; ОШ 0,29; 95% ДИ 0,12-0,74; P < 0,01). Важно отметить, что в большинстве исследований пентоксифилин назначался в дозе 1200 мг в сутки в течение 6 месяцев, за исключением одного исследования, где препарат применялся в течение 1 месяца при тяжелой острой сердечной недостаточности.

Механизм кардиопротективного действия пентоксифилина частично объясняется его способностью ингибировать продукцию ФНО-α, цитокина с отрицательными инотропными свойствами, и снижать уровень растворимых рецепторов Fas/APO-1, участвующих в запуске апоптоза кардиомиоцитов. В исследовании пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией добавление пентоксифилина к стандартной терапии дигоксином, ингибиторами АПФ и карведилолом привело к значительному улучшению симптомов и функции левого желудочка, при этом фракция выброса улучшилась с 24±9% до 31±13% (P=0,03).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24758396/

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.103.8.1083

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/1755-5922.12076

Острый коронарный синдром

Исследования пентоксифилина при остром коронарном синдроме показывают неоднозначные результаты. В относительно небольшом 6-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включившем пациентов с острым коронарным синдромом, комбинированная конечная точка (смерть, нефатальный инфаркт миокарда и экстренная госпитализация по поводу ОКС) была достигнута у 4 (13%) пациентов в группе пентоксифилина и у 11 (34%) пациентов в группе плацебо (p=0,04). Однако более крупное исследование с участием 500 пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST не показало статистически значимого снижения основных сердечно-сосудистых событий через год наблюдения.

В последнем исследовании было отмечено значительное снижение потребности в коронарной реваскуляризации (ОР 0,12; 95% ДИ 0,015-0,985; P=0,048), что коррелировало с уменьшением уровня воспалительных маркеров. Это наблюдение согласуется с противовоспалительными свойствами пентоксифилина и может указывать на его потенциальную роль в стабилизации атеросклеротических бляшек.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35495607/

https://farmaciajournal.com/wp-content/uploads/art-19-Brie_Brie_Boruga_384-391.pdf

Периферические сосудистые заболевания

Кокрейновский систематический обзор 2020 года, включивший 24 исследования с участием 3377 пациентов с перемежающейся хромотой, предоставил наиболее полную оценку эффективности пентоксифилина при заболеваниях периферических артерий. Семнадцать исследований сравнивали пентоксифилин с плацебо, показав статистически значимое улучшение дистанции безболевой ходьбы (средневзвешенная разность 29,4 м; 95% ДИ 13,0-45,9 м) и абсолютной дистанции хромоты (средневзвешенная разность 48,4 м; 95% ДИ 18,3-78,6 м).

Более длительные исследования демонстрировали еще более значительные эффекты. В 40-недельном исследовании Cesarone и коллег с использованием пентоксифилина в дозе 1600 мг в сутки общая дистанция безболевой ходьбы в группе пентоксифилина увеличилась с 43 м до 166 м (286%), в то время как в группе плацебо - с 42 м до 155 м (269%), что дало небольшую разность в 17% в пользу пентоксифилина. Эти результаты подтверждают эффективность препарата в улучшении функциональных показателей у пациентов с умеренной перемежающейся хромотой.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8094235/

https://www.cochrane.org/CD005262/PVD_how-well-does-pentoxifylline-treat-intermittent-claudication

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1335354/

Нейропротективные и психиатрические эффекты

Депрессия

Недавний метаанализ 2025 года впервые систематически оценил роль пентоксифилина при большом депрессивном расстройстве. Анализ четырех рандомизированных контролируемых исследований с участием 318 пациентов продемонстрировал статистически значимое улучшение показателей по шкале депрессии Гамильтона по сравнению с плацебо (СР = -3,84, 95% ДИ [-4,87 до -2,81], P < 0,00001). Кроме того, пентоксифилин показал статистически значимое повышение уровней серотонина и нейротрофического фактора мозга (BDNF), а также статистически значимое снижение уровней ФНО-α и интерлейкина-6.

Механизм антидепрессивного действия пентоксифилина, вероятно, связан с его противовоспалительными и антиоксидантными эффектами, которые могут модулировать нейровоспаление, играющее важную роль в патогенезе депрессии. Способность препарата влиять на серотонинергическую систему через непрямые механизмы расширяет понимание его потенциальных терапевтических применений за пределы традиционных сосудистых показаний.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39985579/

Инсульт и цереброваскулярные заболевания

Метаанализ применения пентоксифилина при остром ишемическом инсульте включил пять исследований с общим числом участников 793 человека. Ранняя смертность (в течение четырех недель) была отмечена у 34 из 408 пациентов, получавших метилксантиновые производные, по сравнению с 49 из 385 пациентов в группе плацебо (ОШ 0,64, 95% ДИ 0,41-1,02). Хотя эта тенденция к снижению смертности не достигла статистической значимости, она в основном обусловлена одним исследованием пентоксифилина, которое показало высокозначимое снижение ранней смертности.

Применение пентоксифилина при хронических цереброваскулярных заболеваниях и сосудистой деменции также представляет интерес. Препарат может улучшать церебральный кровоток у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и замедлять прогрессирование сосудистой деменции, хотя крупные контролируемые исследования в этой области все еще отсутствуют.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796310/

https://nnp.ima-press.net/nnp/article/view/638

Другие клинические применения

Венозные язвы

Метаанализ 2021 года, включивший 13 рандомизированных клинических исследований с участием 921 пациента, продемонстрировал, что пентоксифилин значительно улучшал скорость заживления язв (ОР = 1,59, 95% ДИ 1,22-2,07, P < 0,001) и скорость значительного улучшения (ОР = 2,36, 95% ДИ 1,31-4,24, P = 0,004). Препарат также сокращал среднюю продолжительность полного заживления ран (P = 0,007) и уменьшал размер язв (P = 0,02), хотя одновременно увеличивал частоту желудочно-кишечных расстройств.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34779680/

Контраст-индуцированная нефропатия

Систематический обзор и метаанализ 2022 года, оценивший роль пентоксифилина в предотвращении контраст-индуцированной нефропатии, включил 1142 пациента из 6 исследований. Частота контраст-индуцированной нефропатии составила 51/571 (8,9%) в группе пентоксифилина и 61/571 (10,7%) в контрольной группе. Пентоксифилин не был статистически значимо связан с увеличением или снижением риска контраст-индуцированной нефропатии (ОР 0,84, p=0,32), что указывает на ограниченную эффективность в этом показании.

https://www.europeanreview.org/article/28750

Рыночная ситуация

Анализ глобального рынка пентоксифилина выявляет значительные различия в его доступности и применении между регионами. В США препарат был впервые одобрен FDA 30 августа 1984 года под торговым названием TRENTAL, производимым US Pharm Holdings, но позднее был снят с производства. В 2024 году ANI Pharmaceuticals объявила о запуске пентоксифилина пролонгированного действия, при этом текущий годовой рынок в США оценивается приблизительно в 19,7 миллиона долларов.

В Европе пентоксифилин продается с 1972 года, что на 12 лет раньше его появления в США. Данные по экспорту показывают, что Индия является крупнейшим экспортером пентоксифилина в мире, на долю которой приходится 4167 экспортных поставок, что составляет 88% рынка.(Но попробуйте его там купить, это будет отдельный квест) За Индией следуют США с 124 поставками (3% рынка) и Германия со 116 поставками (2% рынка). Препарат экспортируется в более чем 111 стран мира, при этом Индия, Мексика и Германия являются основными импортерами.

Регуляторные и доказательные различия

Ключевым фактором, объясняющим ограниченное применение пентоксифиллина в западных странах, выступают различия в подходах к доказательной медицине. В то время как российская медицинская практика допускает использование препарата для широкого спектра показаний (цереброваскулярные нарушения, диабетическая нейропатия, сердечная недостаточность), регуляторные органы ЕС и США строго ограничивают его применениетолько перемежающейся хромотой на основании данных клинических исследовани, и даже в этом показании его использование не является первой линией терапии.

Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) в своих рекомендациях 2011 года прямо указывает на отсутствие убедительных доказательств эффективности пентоксифиллина при перемежающейся хромоте по сравнению с плацебо, рекомендуя вместо него нафтидрофурил. Американские руководства ACCP также не включают пентоксифиллин в стандарты терапии из-за скромных клинических эффектов (увеличение дистанции ходьбы всего на 29-48 метров).

Если кратко:

1. Узкий терапевтический профиль: В западных руководствах подчеркивается, что эффекты пентоксифиллина не влияют на выживаемость и носят преимущественно симптоматический характер.
2. Конкуренция с новыми препаратами: Для перемежающейся хромоты предпочтение отдается цилостазолу, увеличивающему дистанцию ходьбы на 50-100% эффективнее.
3. Ограничения безопасности: Хотя профиль безопасности считается приемлемым, FDA предупреждает о рисках:
• Усиление кровоточивости при сочетании с антикоагулянтами
• Возможность аритмий у пациентов с сопутствующей ИБС
• Гепатотоксичность при длительном применении

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/018631s040lbl.pdf

https://www.nice.org.uk/guidance/ta223/resources/cilostazol-naftidrofuryl-oxalate-pentoxifylline-and-inositol-nicotinate-for-intermittent-claudication-in-people-with-peripheral-arterial-disease-pdf-423404461

https://gpnotebook.com/pages/cardiovascular-medicine/nice-guidance-cilostazol-naftidrofuryl-oxalate-pentoxifylline-and-inositol-nicotinate-for-the-treatment-of-intermittent-claudication-in-people-with-pad

https://www.drugs.com/monograph/pentoxifylline.html

Пентоксифиллин, несмотря на свою терапевтическую ценность, имеет ряд важных взаимодействий, побочных эффектов и рисков, которые необходимо учитывать при назначении.

Взаимодействия с другими препаратами

Пентоксифиллин взаимодействует с 261 лекарственным средством, включая:

Антикоагулянты и антиагреганты (варфарин, клопидогрель, аспирин): повышают риск кровотечений из-за синергичного эффекта.

Теофиллин: пентоксифиллин замедляет его метаболизм, увеличивая токсичность (аритмии, судороги).

Ципрофлоксацин и другие ингибиторы CYP450: повышают концентрацию пентоксифиллина в крови.

Антигипертензивные средства (амлодипин, метопролол): усиливает гипотензивный эффект.

(Обратите внимание, на взаимодействие с: метформином - увеличение вероятности гипогликемии, и с ибупрофеном - увеличение вероятности жкт кровотечений)

Побочные эффекты

Частые (1–10% случаев):

• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, диспепсия.
• Неврологические: головокружение, головная боль.
• Сердечно-сосудистые: приливы, тахикардия.

Редкие, но серьёзные:

• Кровотечения (ЖКТ, церебральные).
• Аллергические реакции: анафилаксия, ангионевротический отёк.
• Гепатотоксичность (повышение АЛТ/АСТ).
• Апластическая анемия (менее 0.1%).

Риски и противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• Недавние кровоизлияния (сетчатка, мозг).
• Гиперчувствительность к ксантинамам (кофеин, теофиллин).

Относительные противопоказания:

• Печеночная недостаточность: требует коррекции дозы.
• Беременность и лактация: ограниченные данные, применение только по строгим показаниям.

Особые группы пациентов:

• Пожилые: повышен риск ЖКТ-побочных эффектов.
• Пациенты с ХБП: мониторинг функции почек.

Cердечно-сосудистые эффекты: противостояние негативным последствиям ААС

Антитромботическое действие против повышенного риска тромбоза

Пользователи ААС демонстрируют значительно повышенный риск тромбоэмболических осложнений, включая артериальные тромбозы, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. Анаболические стероиды усиливают генерацию и агрегацию тромбоцитов, способствуют выработке тромбина и тромбоксана А2, одновременно подавляя производство простациклина. В экспериментальных исследованиях агрегация тромбоцитов была значительно повышена у животных, получавших нандролон деканоат.

Пентоксифилин проявляет выраженные антиагрегантные свойства через ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в цельной крови. Препарат и его метаболиты (особенно S-M1 и R-M1) значительно снижают способность тромбоцитов к агрегации в концентрационно-зависимой манере. Эти эффекты могут теоретически противодействовать протромботическому состоянию, индуцированному ААС.

Улучшение реологических свойств крови

Пользователи ААС часто развивают полицитемию с повышением гематокрита и вязкости крови, что увеличивает риск нарушений кровотока и тромботических осложнений. Пентоксифилин демонстрирует способность значительно снижать вязкость цельной крови даже в условиях повышенного гематокрита. В исследовании критически больных пациентов препарат уменьшал прирост вязкости крови после трансфузии эритроцитарной массы на 26±15% против 49±14% в группе плацебо при скорости сдвига 10 с⁻¹ (p<0.05)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15675980/

Противовоспалительное действие

В рандомизированном исследовании пациентов с острым коронарным синдромом препарат значительно снижал уровни С-реактивного белка и ФНО-α по сравнению с плацебо (p=0.04 и p<0.01 соответственно).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11451976/

Гепатотоксические взаимодействия

ААС тесно связаны с гепатотоксичностью, включая холестаз, пелиоз печени и доброкачественные и злокачественные опухоли печени. Повышение печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ) часто наблюдается у пользователей ААС, особенно при приеме 17-α-алкилированных стероидов. Пентоксифилин также может вызывать дозозависимую гепатотоксичность при дозах свыше 1200 мг/сут, что может потенцировать печеночные эффекты ААС.

В экспериментальном исследовании препарат предотвращал снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза) и уменьшал уровень малонового диальдегида как маркера перекисного окисления липидов

https://www.elsevier.es/es-revista-annals-hepatology-16-articulo-hepatoprotective-effect-pentoxifylline-against-d-galactosamine-induced-S166526811931751X

Потенциальная кардиопротекция пентоксифилином

Пентоксифилин демонстрирует впечатляющие результаты в лечении сердечной недостаточности, снижая общую смертность почти в четыре раза (5.4% против 18.3% в группе плацебо; ОШ 0.29; 95% ДИ 0.12-0.74). Механизм кардиопротективного действия частично объясняется способностью ингибировать продукцию ФНО-α, цитокина с отрицательными инотропными свойствами. Теоретически эти эффекты могут противодействовать кардиотоксическим последствиям ААС.

https://openheart.bmj.com/content/3/1/e000365

Итог:
Пентоксифилин представляет собой уникальный препарат с многогранными свойствами, хотя качество доказательств в большинстве случаев остается умеренным или низким.

Пентоксифиллин можно рассматривать как дополнительную страховку для снижения сосудистых рисков у пользователей ААС, особенно если есть сопутствующие проблемы с вязкостью крови, склонность к тромбозам, повышение гематокрита и воспалительные маркеры. Но его приём требует контроля: отслеживать печёночные показатели, следить за признаками кровотечений, учитывать взаимодействия с другими препаратами.

Главное:
Это не «волшебная таблетка» для всех.
Его не стоит использовать вместо адекватного обследования и реальных мер снижения рисков.
Применять стоит только осознанно, понимая свои цели и ограничения препарата.

P.S. Если ты бодибилдер и сам себе врач, хотя бы не забывай про анализы и самонаблюдение. И не жди от пентоксифиллина чуда, но для части рисков он действительно может быть полезен.

Самый надёжный путеводитель по допингу, стероидам, анализам и бадам - канал https://t.me/nadoping2

По классике, начну обзор с метаанализов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10306194/

"Outcomes and clinical implications of intranasal insulin on cognition in humans: A systematic review and meta-analysis" (Wu et al., 2023)

Авторы рассказывают, как раньше считалось, что мозг "не чувствует" инсулин, но теперь ясно, что у мозга полно инсулиновых рецепторов, особенно в гиппокампе, коре, гипоталамусе. Это открывает интересные возможности: инсулин не только про глюкозу, но и про память, настроение и даже защиту нейронов. В частности, инсулин в нос (ИНИ) позволяет доставлять его в мозг, минуя кровь, избегая гипо.
Очень хорошо выстроен мост от классического понимания инсулина (только периферия) к новой концепции (инсулин как нейромодулятор). Есть ссылки на исследования по инсулинорезистентности мозга при деменции, шизофрении, депрессии и диабете. Вывод простой: если мозг «голодает» по инсулину, логично попробовать его «накормить» напрямую.

В количественный метаанализ были включены 29 исследований (объединённых в группу N = 1726) с участием здоровых людей, а также людей с болезнью Альцгеймера (БА)/лёгкими когнитивными нарушениями (ЛКН), психическими расстройствами, нарушениями обмена веществ и другими заболеваниями.

Результаты

Характеристики исследований

• Включены: здоровые (11), AD/MCI (12), психиатрия (4), метаболические (3), редкие патологии (2).
• Дозировки ИНИ: от 40 до 160 МЕ.
• Продолжительность: от однократной дозы до 52 недель.

Глобальное когнитивное улучшение

• Только у пациентов с деменцией/легким когнитивным снижением наблюдалось достоверное улучшение (SMD = 0.22).
• У здоровых, психических и метаболических групп - эффекта нет.

Побочные эффекты

• ИНИ переносится хорошо, частота побочек не выше плацебо.
• Не влияет на уровень глюкозы и инсулина в крови.

Подгруппы

• Лучше работает при длительном применении, чем однократно.
• Лучше у мужчин.
• Оптимальная доза для AD/MCI - 40 МЕ.
• APOE-ε4 статус влияет на ответ.

Особенно интересны данные о том, что инсулин в нос не помогает "всем подряд", но может дать выигрыш при деменции.

Чтобы дополнительно изучить, улучшает ли INI когнитивные показатели у пациентов с БА/умеренными когнитивными нарушениями, исследования были объединены для оценки влияния INI на следующие когнитивные показатели: вербальную рабочую память, внимание, вербальную память, исполнительные функции, зрительно-пространственную память и глобальные когнитивные способности. Однако ни по одному из этих показателей не было выявлено значимого эффекта.

ИНИ помогает не всем

Только там, где есть «голодный» мозг
Инсулин в мозге нужен не только для метаболизма, но и для памяти, пластичности и защиты нейронов.
Если мозг уже обеспечен инсулином (как у здоровых людей), дополнительный ИНИ не даст эффекта.
А если у человека есть инсулинорезистентность мозга (например, при болезни Альцгеймера или диабете), то ИНИ может "вскрыть" заблокированные пути - и тогда эффект есть.

APOE ε4 влияет на чувствительность
Люди с аллелью APOE ε4 (генетический маркер риска деменции) хуже отвечают на ИНИ.
У них снижена экспрессия инсулиновых рецепторов в мозге и хуже транспортировка глюкозы.
Поэтому даже если дать инсулин, эффекта может не быть - как если подать сигнал в мёртвую розетку.

Половые различия
У мужчин эффект выше. Почему - пока не до конца ясно, но возможно, что это связано с гормональным фоном и чувствительностью нейронов к инсулину.

Зависимость от дозировки и длительности
Разовая доза часто не даёт эффекта - нужно курсовое применение.
Оптимальной дозой оказались 40 МЕ, а не больше. При передозировке может быть парадоксальный эффект: снижение чувствительности и перегрузка сигнальных путей.

Эффект не универсален
ИНИ не работает при депрессии, шизофрении или просто для "прокачки мозга" у здоровых.
Причина в том, что у этих групп нет выраженной мозговой инсулинорезистентности. А если "инсулиновый ключ" и так работает, бессмысленно вносить ещё один.

В этом более раннем метаанализе https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6465964/
Пришли к такому же выводу.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0286887

Ссылки на оригиналы исследований внутри.

Вот обзор https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/Intranasal-insulin-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf
показывает и другие результаты:

У здоровых

Если впрыснуть один раз - почти ничего. Ни в плане памяти, ни в плане концентрации. Но если брызгать регулярно (например, по 160 МЕ в день, курсом 8 недель), у части людей улучшается память и настроение. Особенно у женщин.

Некоторые исследования показывают даже уменьшение уровня кортизола - гормона стресса. Но эффект зависит от пола, веса, времени суток и даже генов.

При диабете и предиабете

Тут интереснее. У пациентов с диабетом 2 типа регулярный интраназальный инсулин может улучшать когнитивную функцию, особенно исполнительные навыки и скорость мышления. Также он влияет на сосудистую реактивность мозга - то, как сосуды реагируют на нагрузку. Это важно, потому что у диабетиков часто нарушено кровоснабжение мозга.

После операций

Пациентам пожилого возраста, которых оперировали под наркозом, интраназальный инсулин давали до и после операции. У тех, кто получал его, реже развивался послеоперационный делирий и POCD - кратковременное нарушение когнитивной функции. Это подтвердилось в нескольких рандомизированных исследованиях. Особенно выражено у пациентов с метаболическим синдромом.

При болезни Альцгеймера и MCI

В метаанализах видно: интраназальный инсулин улучшает общее когнитивное состояние пациентов с мягкими когнитивными нарушениями и начальной стадией Альцгеймера. Особенно, если курс длительный. Но эффект не одинаков у всех.

Главная переменная - ген APOE4. У носителей APOE4 инсулин может даже ухудшать память. У тех, у кого его нет, эффект чаще положительный. Кроме того, у женщин и мужчин реакция может отличаться, особенно в зависимости от дозы и формы инсулина (обычный или длительного действия, например, детемир).

Ещё одно наблюдение: при приёме интраназального инсулина улучшалась работа гиппокампа, снижалась гипометаболизм на ПЭТ, а также уменьшалась потеря белого вещества мозга.

Многие ранние положительные исследования (например, Craft et al., 2012) были маленькими, не двойными слепыми или использовали нестандартизированные когнитивные тесты. В жёстких метаанализах такие работы часто вырезают, потому что они:

1) дают большую вариативность,

2) создают риск систематической ошибки (bias),

Перевод на нормальный язык: формально они "не проходят по качеству", но часто это просто значит, что они слишком маленькие или "неудобные для сравнения".

Исследование по адаптивной эскалации дозы интраназального инсулина у здоровых людей (Schmitzberger et al., 2024)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39558506/

После остановки сердца большинство пациентов умирают не от самого инфаркта, а от ишемического повреждения мозга.

Лекарства, защищающие мозг, работают только при очень раннем применении - в первые минуты после ишемии.

Интраназальный инсулин (ИНИ) может быть нейропротектором: быстро попадает в мозг через обонятельный путь, без прохождения через кровь.

На животных таких данных много, но нужные дозировки значительно выше, чем те, что уже проверялись на людях.

Цель исследования:
Определить максимально переносимую дозу ИНИ у здоровых людей, чтобы использовать эти данные для будущих исследований при остановке сердца.

Методы

Фаза I, открытое, адаптивное исследование с пошаговым повышением дозы.

Участники: 24 здоровых добровольца (12 женщин, медианный возраст 53 года).

Использовали инсулин Humulin R U-500 (концентрация 500 ЕД/мл), дозы: от 0 до 1000 ЕД ИНИ.

Каждому вводили ИНИ в положении лёжа с запрокинутой головой (поза Майгинда) - как у безсознательного пациента.

Перед каждой дозой - голод минимум 2 часа, запрет на алкоголь.

Что измеряли:

Глюкозу, инсулин и С-пептид в крови: 0, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 минут после введения.

Главная цель: выявление гипогликемии (особенно <45 мг/дл = тяжёлая).

Побочные эффекты фиксировались, в случае гипо - вводили декстрозу и еду.

Результаты

• Всего проведено 116 введений ИНИ, от 0 до 1000 ЕД.
• Два случая гипогликемии (оба после 600 ЕД):
• 1 тяжёлая (24 мг/дл), бессимптомная, скорректирована декстрозой.
• 1 лёгкая (51 мг/дл), с тремором и потливостью, скорректирована едой.
• После этих эпизодов участники получали более высокие дозы (800–1000 ЕД) без рецидива гипо.

Изменения в крови:

• Глюкоза: в среднем почти не менялась.
• Лёгкое снижение на 3–7 мг/дл максимум через 30 мин.
• Инсулин: максимум в крови через 15 мин, затем спад.
• Были индивидуальные "всплески" – вероятно, из-за нарушенной слизистой.
• С-пептид: снижался после введения во всех дозах – значение не до конца ясно.

Обсуждение

• Безопасность: в целом ИНИ до 1000 ЕД переносится хорошо.
• Редкие случаи гипо требуют внимания – особенно если препарат будет использоваться в полевых условиях (например, непрофессионалами).
• Возможные объяснения гипогликемии:
• Индивидуальные особенности слизистой.
• "Прорыв" ИНИ в кровоток у отдельных людей.

Важно: гипо возникали не у всех и не повторялись при повторном введении.

• Прямое попадание инсулина в мозг (не в кровь) подтверждено в других работах.
• ИНИ модулирует активность мозга по fMRI даже в низких дозах – значит, мозг реагирует.

🔹 Выводы

Интраназальный инсулин в высоких дозах в целом безопасен для здоровых.

Возможность использовать ИНИ как средство быстрой нейропротекции после остановки сердца подтверждена.

Но редкие гипогликемии требуют осторожности – возможно, применять только в условиях с возможностью контроля глюкозы (например, скорая помощь).

https://karger.com/nen/article/doi/10.1159/000533663/861973/Elevated-Insulin-Levels-Engage-the-Salience

Исследование “Elevated insulin enhances attention network function during multisensory integration” (2023) - это одна из первых попыток показать, что инсулин влияет на мозг не только в лабораторных пробирках или на животных, но и у живых, вполне себе здоровых людей. Оно довольно узкое по масштабу, но цепляется за важный вопрос: может ли повышение уровня инсулина (в данном случае за счёт интраназального введения) изменить то, как работает внимание и восприятие, когда мозг одновременно получает сигналы от разных сенсорных систем - например, когда ты одновременно видишь и слышишь что-то.

В исследовании участвовали десять мужчин без диабета. Им в разные дни вводили либо интраназальный инсулин, либо плацебо, а потом просили выполнять задачу на распознавание стимулов: визуальных, слуховых и совмещённых аудиовизуальных. Пока они этим занимались, их мозг сканировали на fMRI - чтобы посмотреть, какие участки активируются и насколько. Это стандартная когнитивная нагрузка, но с упором на мультисенсорную интеграцию, то есть на то, как мозг синхронизирует входящие сигналы от разных органов чувств.

Результат оказался однозначным: после введения инсулина усилилась активация задней теменной коры (posterior parietal cortex), а это один из ключевых узлов так называемой сети внимания. Причём не просто выросла фоновая активность, а именно улучшилась синхронизация обработки, особенно в ответ на стимулы, которые одновременно поступали по двум каналам - и визуальному, и слуховому. Условно говоря, мозг в режиме "под инсулином" начинал быстрее и точнее собирать разрозненные сигналы в цельную картинку, выделяя главное и подавляя лишнее.

Участники точнее и быстрее справлялись с задачами на различение стимулов после ИНИ по сравнению с плацебо. Это значит, что дело не только в красивых картинках на fMRI - поведение тоже изменилось, пусть и не драматически. Особенно это касалось аудиовизуальных стимулов, где мозг должен был синхронизировать два канала.

Большинство эффектов когнитивных вмешательств у здоровых взрослых - слабы или отсутствуют. То, что уже при первой дозе инсулина мозг и поведение реагируют - важный сигнал. Обычно такого рода сдвиги наблюдают только при когнитивном дефиците или патологиях.

Ограничения

Маленькая выборка - всего 10 человек, все мужчины.

Эффект показан на группе, а не обязательно у каждого отдельно.

Неясно, как долго сохраняется эффект, и будет ли он усиливаться при курсовом применении.

Непонятно, переносится ли этот эффект на другие типы когнитивной нагрузки.

Вывод

Для своего масштаба это исследование показывает небольшой, но достоверный и нейрофизиологически обоснованный эффект. Оно не доказывает, что ИНИ улучшает интеллект, но показывает: инсулин может усиливать работу ключевых сетей внимания даже у здорового мозга.

Что пишут на зарубежных интернетах про интраназальный инсулин

Когнитивные эффекты и опыт применения

Пользователи отмечают, что интраназальный инсулин (INI) помогает при "тумане в голове", улучшает память, концентрацию, настроение и даже качество сна. Один из популярных отзывов: "Это до сих пор потрясающий ноотроп для меня. Самый заметный эффект - мгновенное прояснение утренней затуманенности сознания. Через 5 минут после применения могу сосредоточиться и ясно мыслить".

Некоторые сравнивают эффект с кетозом: "Эффект очень похож на кетоз (более 2 ммоль), но немного отличается. Особенно заметно, если принять через 30 минут после белковой еды. Сон отличный, просыпаюсь бодрым после 6+ часов"3.

Есть сообщения о снижении аппетита и уменьшении тяги к еде: "Единственное, что я не могу списать на эффект плацебо - умеренное снижение тяги к еде и аппетита. Даже сильнее, чем у большинства жиросжигателей".

Дозировка и практика использования

Чаще всего используют дозировки 10–20 МЕ (международных единиц) на приём, иногда дважды в день.

Для применения инсулин (например, Novolin R) переливают в назальный спрей.

Механизм действия и безопасность

Обсуждается, что инсулин помогает нейронам эффективнее использовать глюкозу, так как увеличивает количество глюкозных каналов на поверхности клеток.

Пользователи задаются вопросами о безопасности: "Я действительно заинтересован попробовать, но немного опасаюсь, ведь это экзогенный ИНСУЛИН".

Отмечают, что при длительном применении инсулина возможно развитие резистентности, хотя для интраназального пути данных меньше.

Медицинские и научные аспекты

В сообществе диабетиков обсуждают, что при диабете 1 типа мозг может недополучать инсулин из-за ограниченного прохождения через гематоэнцефалический барьер (0,1–0,3% от периферического уровня). Это может объяснять когнитивные нарушения у диабетиков, и некоторые рассматривают ИНИ как потенциальный способ коррекции.

Некоторые экспериментировали с комбинацией ИНИ и MK-677 (оральный миметик грелина, повышающий уровень гормона роста и IGF-1), отмечая улучшение настроения и памяти, а также потенциальную пользу для восстановления мозга после травм.

Прочие обсуждения

Некоторые сравнивают эффект ИНИ с другими веществами, например, Orexin-A, и отмечают, что для борьбы с утренней сонливостью Orexin-A для них эффективнее.

Обсуждается вяло вопрос толерантности (привыкания) к интраназальному инсулину. Один из пользователей прямо пишет, что эффективность настолько выражена, что «не накапливается толерантность даже за год использования» - то есть, по его опыту, привыкания не возникает и эффект сохраняется длительно.

В других обсуждениях пользователи иногда выражают опасения по поводу возможного развития устойчивости (толерантности) или инсулинорезистентности при длительном применении, но конкретных случаев или жалоб на снижение эффекта со временем не приводят. В основном отмечается, что даже при длительном использовании снижение эффекта не наблюдается, и привыкание не формируется.

Я использую интраназальный инсулин в течение последних 8 дней. Хочу сообщить следующее: 1. Я использую бренд под названием Huminsulin R (эквивалент Humalog R), 100 МЕ на мл. Следовал вашим инструкциям по его приготовлению и применению. Этот бренд производится в Индии.
2. Я начал с 10 МЕ один раз в день, а затем увеличил частоту приема до двух и, наконец, до трех раз в день.
3. Я страдал от головной боли, которая длилась весь день, сильной заложенности носа и симптомов гриппа.
4. Никаких ноотропных преимуществ не отмечено
5. Я прекратил принимать его с сегодняшнего дня.

Вот две вещи, которые я заметил примерно через 2 недели: я заметил, что мои сны стали довольно яркими. То есть я помню, что видел яркие сны. Я не видел ярких снов по крайней мере год.
Кстати, у меня нет болезни Альцгеймера, и я не замечал ничего, что заставило бы меня беспокоиться об этом. Я все еще работаю 50 часов в неделю, но я мог бы уйти на пенсию, если бы захотел.
Второе, после ярких снов, это то, что сегодня, когда я долго ехал по пустыне, я
начал слышать музыку в своей голове, которая была довольно приятной. Когда я был молодым, я часто выключал радио, потому что мне больше нравилась музыка в моей голове. Этого не было уже некоторое время. Долгое время.
Музыка была похожа на песни, которые я слышал, но они были объединены в моей голове, чтобы сформировать новую песню, которая была комбинацией нескольких песен. Я развлекался этим около часа.
До сегодняшнего дня я слышал музыку в своей голове, но обычно это был только короткий цикл одной песни.
Иногда повторяющийся и скучный. Иногда раздражающий. Тогда я включаю радио, чтобы избавиться от него.

Пик обсуждений и моды на ИНИ пришёлся на 2016г. После он редко всплывал, с неоднозначными отзывами.

ААС с ИНИ

ААС, особенно при высоких дозах и длительном применении, оказывают не только анаболический эффект, но и системное влияние на:

• нейрохимию (особенно дофамин, ГАМК, серотонин),
• инсулиновую чувствительность мозга,
• воспаление в гиппокампе и префронтальной коре,
• окислительный стресс и нейротоксичность через избыток глутамата.

Результат - снижение BDNF, ухудшение памяти, раздражительность, туман в голове, тревожность и у некоторых даже депрессивные состояния на ПКТ.

Почему это может сработать

Интраназальный инсулин (при дозах 20–40 ЕД) восстанавливает чувствительность инсулиновых рецепторов в мозге, особенно в гиппокампе и PFC. Он:

• активирует PI3K/Akt-путь, защищая нейроны от апоптоза,
• снижает уровни воспалительных цитокинов (IL-6, TNF-alpha),
• увеличивает уровень BDNF — ключевого нейротрофического фактора,
• усиливает нейропластичность и метаболизм глиальных клеток,
• восстанавливает церебральную перфузию, особенно при инсулинорезистентности,
• потенциально нормализует гипоталамо-гипофизарную активность (в долгую).

Если ААС “зажимают” мозг в режим нейрохимической жёсткости, то ИНИ может выступать как мягкий модулятор, сглаживая дисбаланс - НО ЭТО НЕ ТОЧНО!

Мой опыт

Я пробовал интраназальный инсулин - не потому что у меня проблемы, а из чистого спортивного интереса. В деревне, где я тогда находился, в аптеке не было ничего, кроме инсулина гларгин (Lantus). Это, как известно, базальный инсулин длительного действия, вообще не рассчитанный на мозг, но выбор был невелик, и я решил попробовать.

Сразу оговорюсь: я не измерял дозу строго. Первый запуск был сделан на глаз - в пределах 40–80 единиц, возможно больше. Просто распылял без особого счёта, примерно 0.1–0.2 мл на пшик. За 10–15 минут до этого выпил чашку крепкого кофе - обычное дело, без каких-либо особых эффектов.

И вот тут начинается странное: примерно через полчаса после инсулина вдруг появилось ощущение лёгкой тахикардии, лёгкая стимуляция, эффект бодрости. Кофе на меня так обычно не действует вообще - то есть по ощущениям именно инсулин дал этот подъём. Никакой гипогликемии, дрожи или тумана не было, просто неожиданно выраженный психостимулирующий эффект, пусть и слабый.

После этого я стал действовать аккуратнее. Развёл гларгин 1:1 с физраствором, чтобы понизить концентрацию и уменьшить возможное раздражение слизистой. Дозировку снизил: в пределах 40 единиц, иногда 1–3 раза в день.

Общие наблюдения: небольшой бодрящий эффект есть, но только если доза около 40 ЕД и выше. Всё, что ниже - либо ничего, либо placebo-стимуляция. Когнитивных чудес - ясности в голове, фокусировки, улучшения памяти не было. Никаких чётких эффектов, которые можно было бы объективно зафиксировать. Вариант “пшикнул - стал умнее” точно не сработал.

Вероятно, часть инсулина у меня всё же попала в кровь через повреждённую слизистую, вызвав сомнительный "бодряк". Отсюда и эффект вроде тахикардии.

Отдельно хочу расписать технические сложности и то, почему метод доставки в этом эксперименте - ключевая проблема, но это уже в следующей части.

Анатомия носа: не туда попал - выбросил впустую

Ключевая цель при интраназальном введении нейроактивных веществ - попасть в обонятельную зону, которая находится в самом верху носовой полости, почти под черепом. Именно через неё молекулы могут попасть в мозг напрямую - в обход крови и печени. А она маленькая - 5–10% от всей слизистой. Всё, что оседает ниже - глотается, выдыхается или просто смывается слизью.

Если брызгать вперёд и вниз, как обычные капли в нос - всё это ушло в ЖКТ.

Почему туда?

Потому что:

Через обонятельную пластинку инсулин обходит гематоэнцефалический барьер и попадает в ликвор и ткани мозга напрямую. Это самый короткий путь из носа в мозг. Все fMRI-исследования, где есть эффекты инсулина на память и внимание, целятся именно туда.

Аппарат и распыление

Обычный шприц или грубый флакон распыляет слишком крупно, и капля просто оседает в нижней части носа. Для доставки в мозг нужен спрей с размером частиц менее 50 мкм, а лучше 10–20 мкм. Это создаёт "туман", который поднимается к обонятельной пластинке.

Есть даже специальные медицинские устройства, например ViaNase или Precision Olfactory Delivery (POD), которые бьют под нужным углом и создают давление, чтобы инсулин дошёл до цели.

Если брызгать вручную, без контроля угла, дозы и распыла - максимум, на что можно рассчитывать, это частичный эффект через слизистую и кровь, не через мозг.

Поза и гравитация

Желательное положение тела при доставке в обонятельную зону - это поза лёжа на спине, голова запрокинута назад, подбородок смотрит вверх. Можно ещё поворачивать голову немного в сторону, чтобы жидкость стекала в верхнюю часть ноздри. Если сидеть, стоять или просто наклониться вперёд - жидкость быстрее уйдёт вниз, в глотку. ЦНС так не стимулируется.

Разведение

Концентрация: стандартный инсулин = 100 ЕД/мл.
Для начала лучше разводить 1:1 с физиологическим раствором. Получаем 50 ЕД/мл, с более мягким pH.

Зачем разводить:

- уменьшение местного раздражения,

- меньше риска гипо,

- проще дозировать маленькие объёмы.

Чем разводить:

- стерильный физраствор (0.9% NaCl), в идеале - ампулы.

- не использовать: минеральную воду, дистиллят из-под кулера, глазные капли.

Дозировка и частота

Начальная доза: 20–40 ЕД в день (например, 0.2–0.4 мл при концентрации 100 ЕД/мл, или 0.4–0.8 мл при 50 ЕД/мл). Лучше предварительно посчитать количество пшиков, например на 10мл физраствора.

Режим:

- 1 раз в день, утром, после пробуждения,

- или 2 раза в день - утром и вечером, если переносимость хорошая.

Наблюдение:

следи за ощущениями: головокружение, слабость, туман, потливость = повод снизить дозу или отменить.

Сроки и эффект

Ждать чудес не стоит.
В исследованиях эффект проявлялся через 4–8 недель регулярного применения, чаще всего - улучшение внимания, скорости мышления, снижения "тумана".

Если через 2–3 недели эффекта нет, возможно, у тебя и нет мозговой инсулинорезистентности - и всё работает как положено.

Контроль и защита

держи инсулин в холодильнике (но не ледяным при введении), если нос повреждён/болен - пропусти день, чтобы не усугубить раздражение.

С вами лучший канал о допинге НаДопинге также не забываем, что есть самый полезный Чат.

Для профессианального ведения обращаться сюда

Methylene blue. American Journal of Therapeutics

https://pismin.com/10.1097/00045391-200307000-00009

Метиленовый синий (МС) – одно из самых необычных лекарств в современной медицине. Известное многим как простой краситель, это вещество обладает впечатляющим спектром медицинских эффектов и используется для решения серьёзных проблем со здоровьем. Авторы Джек Клифтон и Джерролд Лейкин подробно рассказали о том, как именно это вещество влияет на организм.

Главная роль: спасение от метгемоглобинемии

Одной из основных областей применения метиленового синего является лечение метгемоглобинемии – состояния, при котором гемоглобин крови превращается в неспособную переносить кислород форму – метгемоглобин. Человек буквально начинает задыхаться на фоне нормального дыхания, так как кровь перестает эффективно доставлять кислород к тканям.

Метиленовый синий помогает решить эту проблему, восстанавливая метгемоглобин обратно в полезный для дыхания гемоглобин.

Как это работает?
Метиленовый синий становится своеобразным «посредником», помогая ферментам эритроцитов восстановить нормальный гемоглобин. Он принимает электроны от NADPH и превращается в «лейкометиленовый синий», который и помогает вернуть метгемоглобин к нормальной форме.

Как правильно применять метиленовый синий?

При метгемоглобинемии метиленовый синий вводят внутривенно, обычно в дозе 1-2 мг на килограмм массы тела, что позволяет снизить уровень опасного метгемоглобина уже за 30 минут.

При тяжелых состояниях доза может повторяться, но следует соблюдать осторожность, так как в больших дозах метиленовый синий сам может стать токсичным.

Когда метиленовый синий может быть опасен?

Несмотря на свою эффективность, метиленовый синий не так безобиден, как кажется на первый взгляд. Вот несколько примеров потенциальной токсичности:

Гемолитическая анемия: в высоких дозах (более 4 мг/кг) может вызвать разрушение эритроцитов, особенно у людей с недостаточностью фермента G6PD. Это опасное состояние проявляется образованием так называемых «телец Хайнца» (поврежденных эритроцитов).

Проблемы у новорожденных: младенцы особенно чувствительны к токсическим эффектам метиленового синего. У них он может вызывать желтуху, проблемы с дыханием и даже сильную анемию.

Ложные показания пульсоксиметра: метиленовый синий искажает работу датчиков измерения кислорода в крови, показывая неверно низкий уровень насыщения кислородом.

Неожиданные применения метиленового синего

Кроме классического применения при метгемоглобинемии, метиленовый синий проявляет себя и в других ситуациях:

Лечение энцефалопатии: успешно используется для предотвращения и лечения энцефалопатии, вызванной ифосфамидом (лекарством, применяемым при химиотерапии).

Поддержка при септическом и анафилактическом шоке: за счёт повышения тонуса сосудов и улучшения работы сердца.

Это говорит о том, что препарат влияет не только на кровь, но и на более глубокие механизмы клеточной энергетики и метаболизма.

Фармакокинетика: путь в организме

Как ведет себя метиленовый синий внутри тела?

Всасывается при пероральном приеме довольно эффективно (от 53% до 97%).

Максимальный эффект наступает через 30 минут после введения.

Выводится через желчь, кал и мочу, преимущественно в виде лейкометиленового синего.

Важные выводы для врачей и пациентов

Метиленовый синий — незаменимое лекарство при острых отравлениях и критических состояниях (например, метгемоглобинемия).

Требует строгого контроля за дозировкой и особого внимания к пациентам с особыми состояниями (G6PD-дефицит, почечная недостаточность).

Способ введения (внутривенный или пероральный) сильно влияет на концентрацию препарата в разных органах.

Итог: лекарство или яд?

Исследование подчёркивает важную истину современной медицины: одно и то же вещество может быть как лекарством, так и ядом – всё зависит от дозы и правильности применения. Метиленовый синий – яркий пример того, как грамотное использование старого и хорошо изученного препарата может спасти жизнь, а неправильное – привести к тяжелым последствиям.

«PharmGKB summary: methylene blue pathway», Ellen M. McDonagh и др.
Pharmacogenetics and Genomics, 2013

https://pismin.com/10.1097/FPC.0b013e32836498f4

В центре внимания исследователей была фармакогенетика - наука, объясняющая, почему люди с разной генетикой по-разному реагируют на лекарства. Конкретно авторов интересовало, почему метиленовый синий, отлично помогающий при метгемоглобинемии (состоянии, когда кровь не может переносить кислород), в то же время опасен для пациентов с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).

Что делает метиленовый синий в организме?

Метиленовый синий - это редокс-активное соединение, способное принимать и отдавать электроны. В организме он действует как электронный посредник, участвующий в восстановлении окисленных молекул, в том числе метгемоглобина - формы гемоглобина, которая не может переносить кислород.

Механизм действия при метгемоглобинемии (в норме)

1. В организме МС восстанавливается до лейкометиленового синего (LMB) при помощи фермента NADPH-метгемоглобинредуктазы.
2. Этот восстановленный LMB передаёт электрон метгемоглобину (Fe³⁺), превращая его в обычный гемоглобин (Fe²⁺), способный переносить кислород.
3. Для восстановления метиленового синего в лейкоформу используется NADPH, который образуется в эритроците только через пентозофосфатный путь (PPP).
4. Главный фермент этого пути - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD).

То есть: без NADPH → нет лейкоформы → нет восстановления гемоглобина.

Почему дефицит G6PD критичен?

При дефиците G6PD:

Эритроцит не может вырабатывать достаточное количество NADPH.

Восстановление МС до его активной формы невозможно.

Более того, МС сам по себе становится окислительным стрессором, усиливая повреждение эритроцитов.

Это приводит к гемолизу - разрушению красных кровяных клеток — и может вызвать тяжёлую анемию, иногда даже с летальным исходом.

Что это значит для других систем организма?

Хотя основное применение МС - при метгемоглобинемии, он также исследуется для:

- лечения септического шока,

- нейропротекции при болезни Альцгеймера,

- контроля сосудистого тонуса.

Во всех этих случаях роль митохондрий, NADPH и общего окислительного статуса клеток критически важна, и поэтому генетические различия, влияющие на клеточный редокс-баланс, могут менять реакцию на МС.

Вывод:

Метиленовый синий эффективен, но не универсален.

Генетический скрининг на дефицит G6PD должен быть обязательным, особенно в экстренных ситуациях (токсические отравления, септический шок).

Нельзя рассматривать МС как безобидное средство — у определённых пациентов он превращается из лекарства в яд.

"Effect of methylene blue on cardiac output response to exercise in dogs" (J. Appl. Physiol., 1986)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3804909/

Цель исследования

Выяснить, влияет ли тканевый редокс-потенциал (соотношение NADH/NAD⁺) на увеличение сердечного выброса во время умеренной физической нагрузки.
Если проще, почему сердце начинает работать активнее, когда мы занимаемся физической активностью?
Одна из старых теорий предполагала, что всё дело в изменении химического баланса в тканях - в частности, в так называемом редокс-потенциале, который можно оценить по соотношению лактат/пируват в крови.

Чтобы проверить это, исследователи использовали метиленовый синий - вещество, которое может снизить редокс-потенциал, по сути, мешая накоплению восстановленных форм NADH (одного из важных энергетических переносчиков в клетках).

Методика

Испытуемые: Три группы собак.

Группа 1 - получала физраствор, затем выполняла упражнение на беговой дорожке. Получала обычный физраствор.

Группа 2 - получала метиленовый синий до и во время тренировки, затем выполняла ту же нагрузку.

Группа 3 - Получала метиленовый синий, но не бегала - служила в качестве контрольной группы, чтобы посмотреть, как МС действует сам по себе.

Контекст эксперимента:

Испытуемые: собаки массой 16.2–26 кг

Режим: два этапа бега на беговой дорожке (по 20 минут, 2.5 и 5.0 миль/ч, наклон 6%)

Дозировка MB:

Загрузочная доза:

4 мг/кг, введённая внутривенно перед началом упражнения

Поддерживающая инфузия во время тренировки:

0.15 мг/кг/мин на протяжении всей тренировки

(вливание осуществлялось через левое предсердие в объёме 0.38 мл/мин)

Что измеряли:

- Сердечный выброс (объём крови, который сердце выталкивает)

- Общее потребление кислорода организмом

- Соотношение лактат/пируват в крови (показатель редокс-потенциала)

- Частоту сердечных сокращений, давление, силу сокращения сердца

- Уровни гормонов стресса: адреналина и норадреналина

Что получилось?

Без метиленового синего (Группа 1):

При беге у собак вырос и сердечный выброс, и потребление кислорода.

Также увеличилось соотношение лактат/пируват — то есть ткани переходили к более восстановленному состоянию (больше NADH).

С метиленовым синим (Группа 2):

Сердце работало так же активно, как и у первой группы.

Но! Соотношение лактат/пируват не выросло — МС это остановил.
Значит, редокс-сдвиг не нужен для увеличения работы сердца при нагрузке.

МС без нагрузки (Группа 3):

МС немного повысил потребление кислорода, но не повлиял на сердце или гормоны.

Лактат/пируват уменьшился, как и ожидалось, но сердце не отреагировало.

Итоги: что это всё значит?

Теория, что сердце включается в активный режим из-за изменения клеточного “баланса электронов” (редокс-потенциала), не подтверждается.

Сердце реагирует на физическую активность по другим механизмам - возможно, через нервные сигналы от мышц, метаболические сигналы вроде распада АТФ и других метаболитов.

Это также показывает, что кардиорегуляция - сложный и многокомпонентный процесс, который нельзя объяснить одной-единственной переменной вроде NADH/NAD⁺.

Интересный факт

Ранее считалось, что метиленовый синий может "выключать" реакцию сердца на нагрузку. Но это наблюдалось в экспериментах на анестезированных животных, где использовалась электрическая стимуляция мышц, а не реальная нагрузка. Это исследование показывает, что у сознательных животных при настоящем беге всё работает иначе. (Кто ещё в очередной раз расскажет, что знает как всё работает наверняка)

"From Mitochondrial Function to Neuroprotection—an Emerging Role for Methylene Blue" (Tucker et al., 2017, Molecular Neurobiology)

Обзор: Метиленовый синий — от митохондрий к нейропротекции

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5826781/

Цель статьи

Рассмотреть метиленовый синий (MB) как перспективное средство для нейропротекции — защиты мозга при:

болезни Альцгеймера

болезни Паркинсона

инсульте и ишемии

черепно-мозговой травме

а также при старении и когнитивном снижении

В статье есть большая таблица (Table 1), где авторы сводят данные более чем 70 публикаций и систематизируют:

• при каких заболеваниях метиленовый синий был эффективен,
• какие механизмы задействованы,
• какие наблюдались эффекты.

Вот примеры из неё:

Болезнь Альцгеймера (AD):

Наблюдаемые эффекты: улучшение когнитивной функции, нейропротекция, снижение амилоидной и тау-патологии.

Механизмы: ингибирование Aβ-олигомеризации, ↓ β-секретаза, ↑ активности комплекса IV, ↓ окислительный стресс, ↑ кровоток.

Ишемический инсульт:

Наблюдаемые эффекты: снижение объёма инфаркта, сохранение BBB, улучшение неврологических исходов.

Механизмы: ↑ митофагия, ↓ воспаление, ↑ комплекс IV, активация Akt и GSK-3β.

Болезнь Паркинсона:

Наблюдаемые эффекты: неврологическое улучшение, защита митохондрий.

Механизмы: обход повреждённого комплекса I, активация альтернативного переноса электронов.

Черепно-мозговая травма:

Наблюдаемые эффекты: ↓ отёк, ↓ глиоз, ↑ нейровосстановление.

Механизмы: подавление воспаления, индукция аутофагии.

MB принимает электроны от комплекса I.

Переносит их напрямую к комплексу III, обходя участки с высоким ROS-утечкой.

Это снижает окислительный стресс и повышает эффективность дыхательной цепи

Inhibition of nitric oxide synthesis by methylene blue» (Bernd Mayer, Friedrich Brunner, Kurt Schmidt, 1993

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0006295293900725

использовались in vitro и ex vivo модели, а не живые животные в классическом понимании.

Объекты исследования и методика:

1. Клеточная модель

Клетки: эндотелиальные клетки аорты свиней (porcine aortic endothelial cells)

Метод: измерение концентрации цГМФ в клетках после стимуляции ионнофором кальция (A23187), а также после воздействия доноров NO (SNP, GSNO).

Цель: сравнить чувствительность различных источников NO к ингибированию MB

2. Изолированные сосуды

Ткань: коронарные артерии крупного рогатого скота (bovine coronary arteries)

Метод: измеряли степень вазодилатации под действием A23187 и GSNO, с/без MB и супероксиддисмутазы (SOD)

3. Ферментативные системы

Фермент: очищенная NO-синтаза из мозжечка свиней

Метод: измеряли образование L-цитруллина и активацию гуанилатциклазы как маркеры NO-продукции

Концентрации MB:

Полное ингибирование NO-синтазы наблюдалось при 30 мкМ MB

IC₅₀ (50% ингибирование):

- Без SOD: 5.3 мкМ

- С SOD: 9.2 мкМ

Для гуанилатциклазы IC₅₀ был значительно выше (~60 мкМ), что подтверждает, что MB преимущественно ингибирует именно NO-синтазу, а не только рецепторы NO​.

Методы измерений:

L-цитруллин — продукт NO-синтазы, определялся радиоизотопным методом

цГМФ — как продукт активации гуанилатциклазы

Вазорелаксация — оценивалась на изолированных артериальных кольцах

Контроль через SOD — использовался для исключения действия супероксида

Что именно изучалось?

Исследователи решили проверить, как метиленовый синий влияет на синтез оксидa азота (NO). Оксид азота - это крошечная молекула, играющая важнейшую роль в нашем организме:

расслабляет сосуд,например увеличивая кровоснабжение мышц.

- улучшение доставки кислорода и питательных веществ к мышцам.

- ускорение выведения молочной кислоты и других метаболитов, вызывающих утомление.

- регулирует кровообращение

- влияет на иммунитет и работу нервной системы

- усиление кровотока и доставка кислорода позволяют тренироваться дольше, уменьшая чувство усталости

- NO снижает воспаление и стимулирует заживление мышечных тканей, ускоряя восстановление после тренировок

- за счет улучшения кровоснабжения мышц увеличивается и «пампинг» (ощущение наполненности мышц кровью во время тренировки)

Раньше думали, что метиленовый синий действует в основном на фермент гуанилатциклазу — молекулу, которая активируется оксидом азота и усиливает его сосудорасширяющий эффект через цГМФ.

Но оказалось, всё не так просто.

Ход эксперимента:

Учёные провели ряд экспериментов:

1. Изучали сосуды сердца (коронарные артерии)
   Проверяли, как МС влияет на их способность расслабляться в ответ на стимулы.
2. Использовали культуру эндотелиальных клеток (внутренний слой сосудов)
   Смотрели, как МС меняет концентрацию внутриклеточного сигнального вещества — цГМФ.
3. Работали с очищенными ферментами:

• NO-синтазой (синтезирует NO из аргинина)
• Гуанилатциклазой (активируется NO и синтезирует цГМФ)

Неожиданные результаты:

Оказалось, что метиленовый синий блокирует расслабление сосудов и повышение цГМФ намного эффективнее, когда этот процесс зависит от синтеза NO, а не от прямого действия веществ, которые активируют гуанилатциклазу напрямую (например, нитропруссида натрия).

Когда использовали очищенную NO-синтазу, метиленовый синий полностью остановил производство оксида азота и цитруллина (продукта реакции).

Сам же фермент гуанилатциклаза оказался менее чувствительным к МС. Максимальное ингибирование его активности составило всего 72%, даже при очень высоких концентрациях вещества.

Что это значит?

Учёные сделали важное открытие: метиленовый синий не просто блокирует действие оксида азота на сосуды. Оказывается, он:

Прямо подавляет синтез NO, взаимодействуя с ферментом NO-синтазой.
Это ингибирование гораздо сильнее и важнее, чем его слабое действие на гуанилатциклазу, которое раньше считали основным.

Также выяснилось, что метиленовый синий действует не из-за генерации супероксид-аниона, как раньше предполагалось, а непосредственно влияя на фермент.

Зачем это открытие нужно?

Эти данные заставляют пересмотреть роль метиленового синего в исследованиях и терапии. Если раньше его считали «селективным ингибитором гуанилатциклазы», то теперь ясно, что вещество влияет и на другие ключевые ферменты.

Эти результаты также помогают глубже понять молекулярные механизмы действия NO, который сегодня используют в кардиологии, неврологии и терапии множества других заболеваний.

"Spectrophotometric determination of methylene blue in biological fluids after ion-pair extraction and evidence of its absorption on plastic polymers"
European Journal of Clinical Pharmacology, 2000

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0928098797000614

Цель исследования

Разработать точный и чувствительный метод анализа метиленового синего (MB) в биологических жидкостях — плазме и моче — и проверить, не теряется ли MB при контакте с пластиком, как это предполагалось в предыдущих неудачных анализах.

Методика

Использован ионно-парный экстракционный метод с хлоридом тетрабутиламмония, далее — спектрофотометрия на 665 нм.

Исследовали:

стабильность MC в разных условиях,

влияние пластика (пробирок и наконечников),

фармакокинетику MC у крыс после внутрибрюшинного введения (5 мг/кг).

Результаты

1. Метод оказался чувствительным и точным

• Линейный диапазон определения MB: 0.05 – 5.0 мг/л
• Вариабельность метода (intra- и inter-assay CV) < 4%
• Лимит обнаружения: ~0.03 мг/л

2. MB сильно абсорбируется на пластик

• Из растворов MB, находящихся в пластиковых пробирках (Eppendorf и аналогах), терялось до 70% вещества в течение 60 мин.
• Особенно активно MB терялся при контакте с сухим или полуобезвоженным пластиком, что привело к значительным ошибкам измерений в рутинной практике.
• Прозрачные полипропиленовые пробирки → больше потерь, чем стеклянные.

Рекомендация авторов: использовать только стекло при работе с MC в низких концентрациях.

3. Фармакокинетика у крыс

Введение: внутрибрюшинно (i.p.), доза 5 мг/кг

Количество животных: по 3 крысы на каждую точку (всего 12)

Обнаружение MB в плазме:

- через 15 мин: ~1.4 мг/л

-   через 30 мин: ~1.1 мг/л

-   через 60 мин: ~0.8 мг/л

Пик концентрации - между 15 и 30 минутами

Концентрация MB постепенно снижалась, без признаков накопления или резкого метаболизма.

Дополнительные наблюдения

В биологических жидкостях MB присутствовал как:

окисленная форма (синяя) — MC,

восстановленная форма (бесцветная) — leucoMB.

Сама методика позволяла учитывать обе формы, если анализировать сразу после экстракции.

Присутствие MC даже в небольших количествах может окрашивать жидкость, но это не всегда отражает реальную концентрацию — нужен точный анализ.

Выводы

1. Разработанный метод точен, чувствителен и пригоден для фармакокинетических и клинических исследований MC.
2. MC теряется при контакте с пластиком, особенно в низких концентрациях — это может исказить данные прошлых исследований.
3. У крыс после i.p. введения 5 мг/кг MC быстро всасывается и достигает пика через 15–30 минут.
4. Все анализы MC в биологических жидкостях следует проводить в стеклянной посуде, иначе — риск недооценки концентрации.

Methylene blue reduces aβ levels and rescues early cognitive deficit by increasing proteasome activity.

https://pismin.com/10.1111/j.1750-3639.2010.00430.x

Что такое метиленовый синий и почему его решили проверить?

Учёных заинтересовал метиленовый синий, потому что ранее он показал обнадёживающие результаты в небольшом клиническом исследовании, где у пациентов с Альцгеймером улучшились когнитивные функции. Однако механизм, с помощью которого он действует, оставался неизвестным.

Как проводили исследование?

Для изучения эффекта метиленового синего на болезнь Альцгеймера учёные использовали специально созданных генетически модифицированных мышей (модель 3xTg-AD). Эти мыши развивают схожие с человеческими симптомы Альцгеймера:

• Проблемы с памятью и обучением
• Накопление токсичных белков в мозге (бета-амилоид и тау-белок)

В исследовании, описанном в статье, метиленовый синий (MC) добавлялся в рацион мышей в концентрации 0.025% по весу (w/w), то есть 25 мг на 100 г корма. Пищу с добавкой предоставляли ad libitum (свободный доступ) в течение 16 недель, после чего проверяли, как изменилась их память, работа мозга и биохимические параметры.

Модель и группы

Использовались мыши:

• 3xTg-AD - трансгенные, развивают Aβ и tau-патологию
• NonTg - нормальные, не трансгенные

3xTg-AD 17 мышей MC (0.025% w/w)

NonTg 13 мышей MC

3xTg-AD 14 мышей Контрольная (без MC)

NonTg 10 мышей Контрольная

Всего: 54 мыши
Возраст на старте: 6 месяцев
Продолжительность: 16 недель

Что выяснили учёные?

Результаты оказались очень интересными и обнадёживающими:

Улучшение памяти

Мыши, которые принимали МС, значительно лучше справлялись с задачами на память и обучение, чем те, кто не получал препарат. После 16 недель лечения мыши с Альцгеймером по памяти практически не отличались от здоровых животных.

Снижение уровня токсичных белков

В мозге мышей, принимавших метиленовый синий, значительно снизился уровень бета-амилоида – токсичного белка, который считается главным виновником болезни Альцгеймера. При этом количество тау-белка (другого важного маркера болезни) не изменилось.

Новое понимание механизма действия

Учёные также обнаружили неожиданную и важную вещь: МС не влиял на выработку бета-амилоида, а усиливал работу протеасомы – особой внутриклеточной системы, которая разрушает и удаляет токсичные белки. Это важный механизм, позволяющий мозгу "очиститься" от опасных белков.

- Метиленовый синий увеличил две из трёх ферментативных активностей протеасомы (трипсиноподобную и химотрипсиноподобную).

- Интересно, что на аутофагию – ещё один важный механизм удаления токсинов – метиленовый синий не повлиял.

- Учёные также не нашли значительного влияния препарата на работу митохондрий (клеточных "энергетических станций"), несмотря на то что ранее предполагалось такое воздействие.

- Важна длительность лечения - эффект проявился только после 16 недель

Авторы исследования подчеркивают, что:

- Метиленовый синий показал обнадёживающий результат именно на ранних этапах болезни.

- Важно выяснить, будет ли аналогичный эффект на более поздних стадиях болезни, когда уже сформированы нейрофибриллярные клубки из тау-белка.

- Необходимо продолжить изучение оптимальной дозировки и длительности лечения.

Выводы:

Это исследование открывает дверь к более глубокому изучению метиленового синего как доступного и эффективного препарата для лечения болезни Альцгеймера. Ставит под вопрос влияния препарата на работу митохондрий. У здоровых мышей MC не улучшал когнитивные функции, но и не вызывал вреда - это говорит о его избирательной эффективности при патологии, а не при норме.

«Methylene Blue as a Cerebral Metabolic and Hemodynamic Enhancer» (Lin et al., 2012)

https://pismin.com/10.1371/journal.pone.0046585

Исследование преследовало две ключевые цели:

1. Понять, может ли МС улучшить обмен веществ (метаболизм) и кровоснабжение мозга в нормальных условиях.
2. Узнать, помогает ли МС защитить мозг в условиях кислородного голодания (гипоксии).

Исследование было проведено на двух типах выборок:

In vitro (клеточные и митохондриальные):

- Использовали изолированные митохондрии из мозга крыс.

- Использовали клеточную линию HT-22 (клетки гиппокампа мыши).

In vivo (животные модели):

- Использовали крыс линии Sprague-Dawley для нейровизуализации (МРТ и ПЭТ).

Использование одновременно клеточных моделей и живых животных позволяет получить комплексную картину эффектов метиленового синего (МС), сочетая точность клеточных экспериментов и физиологическую реалистичность животных моделей.

Анализировались отдельные области мозга (гиппокамп, моторная, фронтопариетальная и поясная кора), что позволяет понять, как МС влияет именно на те области, которые чаще всего поражаются при болезнях Альцгеймера и Паркинсона.

В эксперименте in vivo были использованы относительно небольшие группы животных (по 6 крыс для каждой серии экспериментов).

В исследовании использовалась только одна доза препарата (0,5 мг/кг).

Эффекты МС оценивались в краткосрочном периоде (сразу после введения). Долгосрочные эффекты препарата не были оценены.

В нормальных условиях (нормоксия):

Метиленовый синий заметно повысил активность митохондрий, особенно комплексов I–III, ответственных за энергообмен.

МС значительно увеличил потребление кислорода и глюкозы клетками мозга, что свидетельствует о повышении общей активности клеток.

В живых крысах наблюдалось явное улучшение кровоснабжения мозга, особенно в зонах, отвечающих за память и движение (гиппокамп, моторная и фронтопариетальная кора).

В условиях кислородного голодания (гипоксия):

Без препарата кровоток и обмен веществ снижались, но введение МС позволило почти полностью восстановить эти показатели.

МС поддерживал уровень кислорода и глюкозы, необходимый для нормальной работы мозга даже в неблагоприятных условиях.

Tau Aggregation Inhibitor Therapy: An Exploratory Phase 2 Study in Mild or Moderate Alzheimer’s Disease (2015)

https://pismin.com/10.3233/JAD-142874

Основная задача - выяснить, может ли метиленовый синий (в форме метилтиониния, MT) замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера за счёт ингибирования агрегации тау-белка, и какая минимальная эффективная и безопасная доза препарата при этом необходима.

Формат: двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование II фазы.

Участники: 321 пациент с лёгкой или умеренной стадией болезни Альцгеймера.

Продолжительность основной фазы: 24 недели, с последующим продлением до 50 и 102 недель (в расширенных фазах).

Параллельный субанализ: у 135 пациентов - измерение регионального кровотока в мозге с помощью SPECT (гамма-томографии).

Используемые дозировки:

69 мг/сутки (по 30 мг 3 раза в день)

138 мг/сутки (по 60 мг 3 раза в день)

228 мг/сутки (по 100 мг 3 раза в день)
(однако у этой дозы были проблемы с растворением и абсорбцией, что снизило её эффективность)

плацебо

Результаты:

138 мг/день - минимально эффективная и безопасная доза:

У пациентов с умеренной деменцией (CDR = 2):

Плацебо через 24 недели:

ADAS-cog: ухудшение на +4.35 пункта (то есть значительное снижение когнитивных функций).

MMSE: ожидаемо тоже снизился (хотя точное значение в таблице не указано, но в тексте указано, что ухудшение было статистически значимым).

MT 138 мг/день через 24 недели:

ADAS-cog: улучшение по сравнению с плацебо на −5.42 пункта (то есть фактически пациенты не ухудшились, а остались на том же уровне или даже немного улучшились).

MMSE: +3.79 пункта по сравнению с плацебо - это улучшение когнитивных функций (p = 0.0048; скорректированное p = 0.028).

У пациентов с лёгкой деменцией (CDR = 1):

Значительное замедление снижения мозгового кровотока по SPECT (разница с плацебо: +1.97%, скорректированное p < 0.001)

69 мг/день:

• Не показал статистически значимой разницы с плацебо ни у лёгкой, ни у умеренной группы.

228 мг/день:

Не дал лучших результатов, несмотря на высокую дозировку.

Причина: капсулы плохо растворялись и усваивались (проблемы с биодоступностью при приёме с пищей).

Долгосрочный эффект (50 недель):

Пациенты, получавшие 138 мг/день, сохраняли улучшения без значимого снижения когнитивных функций (ADAS-cog почти не изменился).

В группе плацебо, переведённой позже на препарат, наблюдалось ухудшение когнитивного состояния (что подтвердило эффект раннего старта терапии).

Побочные эффекты:

Наиболее частые: диарея, дизурия, учащённое мочеиспускание.

Были дозозависимые изменения гемоглобина и количества эритроцитов, но без клинически значимой анемии.

Все побочные явления в основном были лёгкими или умеренными.

Что это всё значит?

На ранней стадии болезни (лёгкая форма):

Препарат не влияет быстро на клинические шкалы, потому что пациенты ещё не начали резко ухудшаться.

Но уже замедляет невидимые глазу физиологические изменения в мозге, связанные с нарушением функции (по данным SPECT).

Эти функциональные улучшения в мозге через ~6 месяцев приводят к клинической пользе спустя ~12 месяцев.

Финансирование и конфликт интересов: исследование полностью профинансировано компанией TauRx Therapeutics, в которой несколько авторов являются акционерами или консультантами.

вывод

Исследование дало обнадёживающий сигнал, что метиленовый синий в дозе 138 мг/день действительно способен замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера, особенно у пациентов с умеренной формой. Однако для однозначного подтверждения эффективности требуется независимое и более масштабное исследование III фазы, с улучшенной формой препарата (LMTX®), свободной от проблем с растворимостью и усвояемостью.

Methylene blue alleviates nuclear and mitochondrial abnormalities in progeria (2016)

https://pismin.com/10.1111/acel.12434

Синдром Хатчинсона–Гилфорда (HGPS) - редкое генетическое заболевание, при котором дети стареют в 10 раз быстрее обычного. Причиной служит мутантный белок прогерин, который нарушает форму ядра, повреждает митохондрии и вызывает смерть клеток.

Авторы поставили цель:

Выявить, какие именно дефекты митохондрий происходят при HGPS.

Проверить, может ли метиленовый синий (MC) улучшить митохондриальную и ядерную функцию.

Как проводилось исследование?

Использовались фибробласты кожи человека: нормальные и HGPS.

Применялись методы: микроскопия, конфокальная визуализация, TEM, FACS-анализ, RT-PCR, RNA-seq и т.д.

MC применяли в концентрации 100 нМ, в течение 12 недель.

Проводился параллельный анализ ядерных и митохондриальных функций.

Основные результаты

1. Ядерные нарушения (характерные для HGPS)

У клеток с прогерином наблюдаются:

- «Пузырящиеся» ядра.

- Потеря перинуклеарного гетерохроматина.

- Нарушенная экспрессия тысяч генов.

MC:

- Улучшает форму ядер.

- Повышает растворимость прогерина и возвращает его в нуклеоплазму.

- Восстанавливает уровни HP1α - маркера гетерохроматина.

- Корректирует экспрессию более 50% нарушенных генов.

2. Митохондриальные дефекты в HGPS

Повышен уровень ROS и супероксидов.

Снижен синтез АТФ.

Митохондрии становятся фрагментированными и отёчными, плохо движутся по цитоскелету.

Сильно подавляется PGC-1α - регулятор биогенеза митохондрий.

MC:

- Уменьшает окислительный стресс.

- Повышает продукцию АТФ.

- Частично восстанавливает экспрессию генов, контролируемых PGC-1α.

- Улучшает структуру митохондрий на уровне TEM.

3. Универсальность эффекта MC

MC работает в митохондриях и ядрах одновременно.

Однако, ядерный эффект особенно выражен только у HGPS-клеток, в то время как митохондриальные улучшения видны в обоих типах клеток.

Выводы

Метиленовый синий способен облегчить как митохондриальные, так и ядерные нарушения, связанные с синдромом Хатчинсона–Гилфорда. Его двойное действие (антиоксидант и регулятор белков ядра) делает его уникальным кандидатом для лечения не только HGPS, но, возможно, и возрастных заболеваний.

Тем не менее, требуется:

Провести испытания на животных моделях.

Выяснить, как именно MC влияет на прогерин.

Определить, возможна ли адаптация препарата для клинического применения у людей.

Модель in vitro: все эксперименты на клетках, нет данных in vivo (на животных).

Пока неясен механизм растворения прогерина: MC «освобождает» его от ядерной оболочки, но как - не объяснено.

PGC-1α сам по себе не спасает: его экспрессия восстановлена, но эффекта не видно - значит, механизм сложнее, чем ожидалось.

Effects of methylene blue on postoperative low-back pain and functional outcomes after luMCar open discectomy (2015)

https://pismin.com/10.3171/2015.3.SPINE141172

После открытой поясничной дискеэктомии многие пациенты продолжают испытывать боль в пояснице (LBP), несмотря на успех операции. Это исследование проверяло, поможет ли местное применение метиленового синего (MC):

уменьшить послеоперационную боль (LBP и радикулит),

улучшить качество жизни пациентов (по шкале ODI),

и при этом будет безопасным.

Дизайн исследования

Участники: 115 пациентов с LBP, направленные на открытую дискеэктомию.

Группы:

MC-группа (n=52): 1 мл 0,5% метиленового синего, нанесённого на твердую мозговую оболочку и окружающие ткани после операции.

Плацебо-группа (n=55): аналогичный объем физиологического раствора.

Слепой метод: тройное слепое исследование - не знали ни врачи, ни пациенты, ни оценщики.

Оценки: уровень боли (по VAS) через 24 часа и 3 месяца, функциональное состояние по Oswestry Disability Index (ODI).

Основные результаты

Уменьшение боли (LBP):

Через 24 часа: MC-группа - 1.25 балла против 2.80 у плацебо (p < 0.001).

Через 3 месяца: MC-группа - 1.02 балла против 2.07 (p = 0.019).

Общая разница в снижении боли: 8.11 против 6.07 баллов (p = 0.023).

Качество жизни (ODI):

Через 3 месяца:

MC: 9.58

Плацебо: 15.53 (p < 0.001)

Уменьшение ODI: −34.9 против −29.3 (p = 0.008)

Безопасность:

Ни у одного пациента, получившего MC, не было зарегистрировано:

токсических эффектов,

признаков серотонинового синдрома,

осложнений в месте введения (инфекции, воспаления).

Как работает метиленовый синий?

МС обладает несколькими биологическими эффектами:

1. Блокирует NO-синтазу, снижая воспаление.
2. Разрушает болевые (ноцицептивные) окончания - может способствовать длительному обезболиванию.
3. Обладает нейропротективным действием.
4. Подавляет моноаминоксидазу А (МАО-А) - влияет на уровень серотонина и других нейротрансмиттеров.

Однократное местное применение 1 мл 0,5% метиленового синего во время операции на поясничном отделе позвоночника:

значительно снижает боль в пояснице в течение 3 месяцев после дискеэктомии,

улучшает качество жизни пациентов,

не вызывает осложнений.

Вывод

Это исследование предлагает простой, доступный и безопасный способ улучшения послеоперационного восстановления пациентов. Однако требуется долгосрочное наблюдение и сравнение с другими средствами перед широким внедрением в клиническую практику.

Pain and functional improvement effects of methylene blue injection on the soft tissue around fusion site after traumatic thoracoluMCar fixation (2016)

https://pismin.com/10.1016/j.clineuro.2016.08.018

После травматических переломов грудо-поясничного отдела позвоночника пациенты часто страдают от сильной послеоперационной боли и нарушений подвижности. Это исследование было направлено на выяснение:

Уменьшает ли локальное применение метиленового синего (МС) боль после операции?

Улучшает ли оно качество жизни (QOL) пациентов в течение 6 месяцев?

Безопасен ли такой метод?

Методология

Тип: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование.

Участники: 50 взрослых пациентов (18–65 лет) с нестабильными переломами грудного и поясничного отделов позвоночника.

Интервенция:

Группа 1 (n = 25): однократное нанесение 1 мл 0.5% раствора МС на мягкие ткани в зоне фиксации.

Группа 2 (n = 25): то же самое, но с физиологическим раствором (плацебо).

Оценки:

Боль (VAS) через 48 ч, 2 и 6 месяцев.

Функциональное состояние (ODI) через 2 и 6 месяцев.

→ Пациенты, получившие МС, испытывали значительно меньшую боль, особенно в первые 2 месяца.

→ У МС-группы больше пациентов с минимальной инвалидностью через 6 месяцев (76% против 44%).

Механизм действия МС

Метиленовый синий оказывает многоуровневое действие:

Блокирует ноцицептивные окончания, снижая передачу болевого сигнала.

Подавляет синтез оксида азота (NO), участвующего в воспалении.

Имеет антиоксидантный и нейропротекторный потенциал.

Ингибирует моноаминоксидазу А (МАО-А), влияя на уровень серотонина и других медиаторов.

Вывод

Локальное однократное нанесение 1 мл 0.5% раствора метиленового синего во время операции по фиксации позвоночника:

Безопасно,

Уменьшает боль в течение 6 месяцев,

Улучшает качество жизни и снижает степень инвалидности.

Это простой, малозатратный и потенциально очень эффективный метод, который может быть полезен в рутинной клинической практике - особенно там, где послеоперационная боль остаётся проблемой.

P.S. Не вижу практического применения для обычных людей, не говоря о том, что с другими анальгетиками не сравнивали.

Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain (2016)

https://pismin.com/10.1148/radiol.2016152893

Многочисленные работы на животных показывают: метиленовый синий (MC) улучшает память и мозговой метаболизм.
Это исследование - первое, где учёные проверили нейрофизиологическое воздействие низкой дозы МС у здоровых людей.

Дизайн эксперимента

Участники: 26 здоровых добровольцев (22–62 года).

Тип: двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное.

Доза: однократная пероральная доза 280 мг (~4 мг/кг).

Методы:

fMRI во время двух задач:

Psychomotor Vigilance Task (PVT) - устойчивое внимание.

Delayed Match-to-Sample (DMTS) - кратковременная память.

Проверка сосудистой реактивности (CVR) - с помощью 5% CO₂.

Повторное МРТ - через 1 час после приёма препарата.

Основные результаты

Поведенческие результаты:

Улучшение краткосрочной памяти: после приема метиленового синего наблюдалось на 7% больше правильных ответов в задаче на воспоминание (retrieval phase) по сравнению с до приема препарата. Это различие было статистически значимым (P = 0.01).

Взаимодействие «группа × время» для поведенческой точности в задаче памяти показало тренд, но не достигло значимости (F = 2.96, P = 0.09) - то есть разница между группами не была столь выраженной по сравнению с внутригрупповыми изменениями.

Нейровизуализационные (fMRI) результаты:

Психомоторное внимание (psychomotor vigilance task): наблюдалось значительное увеличение активности в билатеральной передней и задней островковой коре, с Z = 2.9–3.4 и P = 0.01–0.008, что говорит о статистически значимом усилении нейронной активации после метиленового синего.

Задача на кратковременную память (delayed match-to-sample): при выполнении фаз кодирования, удержания и воспроизведения информации выявлены значимые отличия в активации таких областей, как:

Префронтальная кора

Гиппокамп и парагиппокампальная извилина

Затылочная кора

Церебеллярные области
Эти различия были значимы при P = 0.03–0.0003, в зависимости от области.

Как работает МС?

Входит в митохондрии, где действует как редокс-циклёр: принимает и отдаёт электроны, поддерживая активность цитохромоксидазы.

Это улучшает выработку энергии (АТФ) в активных участках мозга.

Результат: более сильная активация тех нейросетей, которые в данный момент обрабатывают задачи.

Что это значит?

Даже у здоровых людей однократный приём МС усиливает работу систем внимания и рабочей памяти.

Изменения видны на fMRI, а не просто субъективны.

МС не вызывает изменений в мозговом кровотоке, но усиливает кислородное потребление и метаболизм нейронов.

Вывод

Это первое исследование, которое с помощью fMRI показало, что однократная доза метиленового синего:

- усиливает функциональную активность мозга в зонах, ответственных за внимание и кратковременную память,

- улучшает производительность памяти,

- не влияет на сосудистую реактивность, подтверждая, что эффект связан именно с метаболизмом, а не кровотоком.

Исследование провели с адекватными статистическими мерами контроля, но из-за маленькой выборки полностью исключить влияние одного-двух участников нельзя. Авторы честно указывают это как ограничение исследования и говорят, что в будущем планируется работа с большей выборкой.

Methylene blue improves sensorimotor phenotype and decreases anxiety in parallel with activating brain mitochondria biogenesis in mid-age mice (2016)

https://pismin.com/10.1016/j.neures.2016.07.006

Известно, что старение мозга сопровождается ухудшением митохондриальной функции и повышением тревожности. Авторы поставили задачу:

- Проверить, может ли метиленовый синий (МС) улучшить поведение, мышечную силу, моторику и тревожность у средневозрастных мышей.

- Понять, активирует ли он биогенез митохондрий в мозге.

- Найти возможный механизм действия.

Как проходил эксперимент?

Животные: мыши C57BL/6.

В исследовании использовались две возрастные группы:

- 7-месячные мыши – как условно "взрослые".

- 15-месячные мыши – как "средне-стареющие", ближе к возрастным изменениям (эквивалент примерно 50–60 лет у человека).

Таким образом, авторы хотели сравнить, есть ли возрастная чувствительность к действию метиленового синего.
(И действительно, эффект был сильнее именно у 15-месячных, что говорит о большей пользе MC в условиях уже начавшегося старения мозга.)

32 мыши (4 группы по 8 животных каждая).

Группы: контроль и МС (15 мг/кг/день, 60 дней, через питьевую воду).

Тесты: поведение (открытое поле, плюс-лабиринт), моторика (string test), митохондриальные измерения, экспрессия генов, H₂O₂, mtDNA и цитрат-синтаза.

Основные результаты

Поведение:

MC улучшал моторику и мышечную силу в тесте на удержание на веревке (string test).

Уменьшалась тревожность:

↑ Время в открытых рукавах (plus maze).

↑ Исследовательская активность (hole-poking, rearing).

Эффект особенно выражен у 15-месячных мышей.

Митохондрии:

У MC-мышей:

↑ Образование H₂O₂ в митохондриях.

↑ Экспрессия генов митохондриального биогенеза:

NRF1, TFAM, SOD2, COX1

↑ Количество mtDNA более чем в 2 раза.

↑ Активность цитрат-синтазы (показатель митохондриальной массы/качества).

Механизм действия

MC действует как редокс-посредник → ускоряет работу дыхательной цепи.

Увеличивает образование H₂O₂ - но это сигнальный стресс, а не вред:

Активирует Nrf2/ARE сигнальный путь → стимулирует биогенез митохондрий.

Таким образом, MC омолаживает митохондриальный профиль мозга.

Вывод

Метиленовый синий (15 мг/кг/день) в течение двух месяцев:

Улучшает моторику, мышечную силу и снижает тревожность у стареющих мышей.

Стимулирует митохондриальный биогенез в мозге - вероятно, через механизм "мягкого оксидативного сигнала".

Это исследование укрепляет репутацию МС как потенциального геропротектора - вещества, способного тормозить возрастные изменения.

Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study

https://doi.org/10.1192/bjp.bp.115.173930

Исследователи проверяли, может ли метиленовый синий (МС) в дополнение к ламотриджину уменьшить:

• остаточные симптомы депрессии и тревоги,
• когнитивные нарушения у пациентов с биполярным расстройством I и II типа.

Дизайн и методика

Участники: 37 пациентов (из 67 обследованных) с биполярным расстройством, стабилизированные на ламотриджине.

Дизайн: 6 месяцев, две фазы по 3 месяца, перекрёстное сравнение:

Активная доза: 195 мг/день.

Псевдоплацебо (низкая доза): в качестве «псевдоплацебо» дали низкую дозу (15 мг/день) - достаточно, чтобы окрасить мочу, но предположительно - недостаточно для клинического эффекта.

Основные шкалы: MADRS, HRSD (депрессия), HRSA (тревога), YMRS (мания), нейропсихологические тесты.

Результаты

Депрессия:

Значимое снижение симптомов по обеим шкалам:

MADRS: p = 0.02, эффект ES = 0.80.

HRSD: p = 0.034, эффект ES = 0.71.

Эффект сохранялся при анализе intent-to-treat.

Тревожность:

Уменьшение симптомов по HRSA:

p = 0.028 (полный анализ), p = 0.015 (LOCF).

Эффект больше выражен в психической тревоге, чем в соматической.

Мания:

Не изменялась во всех группах - это важно для безопасности!

Когнитивные функции:

Нет значимого улучшения ни по одному из тестов (CVLT, Trails B, Process Dissociation и др.).

Возможная причина: участники изначально имели относительно сохранное когнитивное функционирование.

Механизмы действия (гипотеза авторов)

Метиленовый синий:

Улучшает митохондриальную функцию (активация цитохромоксидазы).

Снижает окислительный стресс.

Ингибирует NO-синтазу, влияя на нейровоспаление.

Может усиливать серотонинергическую и дофаминергическую передачу, особенно в гиппокампе.

Сочетание с ламотриджином, подавляющим глутамат, может давать синергический нейропротективный эффект.

Выводы:

Метиленовый синий в дозе 195 мг/день может быть безопасным и эффективным дополнением к терапии ламотриджином у пациентов с биполярным расстройством, улучшая остаточные симптомы депрессии и тревоги, но не улучшая когнитивные функции.

Авторы исследования не зарегистрировали статистически значимого улучшения симптомов депрессии или тревожности на 15 мг.

Все значимые эффекты (по шкалам MADRS, HRSD, HRSA) наблюдались только при 195 мг/день.

Более того, в пределах перекрёстного дизайна пациенты показывали улучшение именно в фазу высокой дозы.

15 мг/день → эффект сопоставим с плацебо.
195 мг/день → значимое улучшение депрессии и тревоги.

Авторы прямо указывают, что низкая доза использовалась для маскировки, а не как потенциально активная терапевтическая.

Anti-Aging Potentials of Methylene Blue for Human Skin Longevity

https://doi.org/10.1038/s41598-017-02419-3

Цель исследования

Проверить, способен ли метиленовый синий (MC) замедлять старение кожи человека через:

• нейтрализацию свободных радикалов (ROS),
• стимуляцию митохондрий,
• активацию гена Nrf2 и антиоксидантных ферментов,
• улучшение структуры и функции кожи (гидратация, эластичность, заживление).

Модели и методы

2D культура: кожные фибробласты от молодых, пожилых и прогероидных доноров.

3D модель: реконструированная кожа человека (EpiDerm Full Thickness).

Дозы MC: от 0.1 до 500 μМ; наилучшие эффекты - при 0.5–2.5 μМ.

Сравнение с антиоксидантами: NAC, MitoQ, mTEM.

Вывод

Метиленовый синий - мощный и безопасный антиоксидант, который:

замедляет старение кожи, усиливает регенерацию,

повышает эластичность и увлажнённость,

улучшает экспрессию структурных белков и снижает разрушение дермы.

При использовании в низких концентрациях (0.5–2.5 μМ) он показывает потенциал как активный ингредиент антивозрастной косметики будущего.

Methylene blue modulates functional connectivity in the human brain

https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6

Авторы хотели проверить, может ли однократный приём низкой дозы метиленового синего (MC) повлиять на функциональную связанность (functional connectivity) мозга у здоровых взрослых, используя:

fMRI в состоянии покоя (resting state),

fMRI во время выполнения задачи (визуомоторный тест).

Дизайн и методика

Тип: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое.

Участники: 28 здоровых добровольцев, из них:

13 - в группе MC, 280 мг (≈ 4 мг/кг),

13 - в группе плацебо (FD&C Blue #2 - краситель).

Метод:

Исследование fMRI до и через 1 час после приёма MC/плацебо.

Выполнение визуомоторной задачи (пальцевая таппинг-реакция) и отдых с закрытыми глазами.

Также проведён тест на реакцию сосудов на CO₂ (цереброваскулярная реактивность).

Основные результаты

1. Визуомоторная задача (VMT):

После приёма MC наблюдалась сниженная активность в:

• передней поясной извилине,
• двусторонних нижних теменных долях,
• префронтальной коре.

Это не обязательно значит «меньше работы» мозга - возможно, MC усилил эффективность: участки, обычно работающие "в фоновом режиме", были более подавлены при активации задачи, что отражает оптимизацию нейронной сети. Но это не точно.

2. Связанность в состоянии покоя (resting-state fMRI):

После MC увеличилась функциональная связанность между ключевыми зонами:

3. Цереброваскулярная реактивность:

Не выявлено изменений в реакции сосудов на гиперкапнию (CO₂).

Это подтверждает: эффекты MC вызваны не сосудистыми сдвигами, а усилением клеточного метаболизма и кислородного потребления.

Вывод

Метиленовый синий в низкой дозе (280 мг) у здоровых людей:

- Усиливает функциональную связанность в зонах, отвечающих за зрение, моторику и память.

- Оптимизирует работу нейросетей при выполнении задач.

- Не влияет на сосудистую реактивность - его эффект чисто метаболический.

- Отсутствие поведенческих данных (не оценивалась память, внимание и т.д.).

- Не измеряли уровень MC в крови.

- Эффект от одного приёма, не ясно, как MC действует при регулярном применении.

- Безопасность: единственный побочный эффект - синяя моча.

МЕТИЛЕНОВЫЙ СИНИЙ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ (по Galvan et al., 2021)

https://doi.org/10.1590/1678-4324-20212002660266

Авторы проанализировали публикации с 1950 по 2020 год.

Было найдено 7231 статья, после фильтрации оставили 66, соответствующих критериям (это клинические испытания, кейс-серии и обзоры).

Итоговый анализ включил данные по:

• механизму действия МС
• дозам, формам, маршрутам введения
• результатам по заболеваниям
• побочным эффектам

  Острые состояния

Хронические состояния

Послеоперационная боль

Побочные эффекты

Хотя МС считается безопасным, авторы описывают возможные побочные эффекты:

Авторы подчёркивают важность персонализированного подбора дозировки и предупреждения об опасных сочетаниях, особенно при использовании с антидепрессантами.

Methylene Blue: a Controversial Diagnostic Acid and Medication?

https://doi.org/10.1093/toxres/tfac050

Цель статьи

Это нарративный обзор, в котором авторы пытаются разобраться, насколько обосновано, безопасно и эффективно клиническое использование метиленового синего (МС), особенно в условиях отсутствия унифицированных протоколов, а также на фоне накопленных данных о его потенциальной токсичности и побочных эффектах.

Основные механизмы действия MC

Ингибирует синтез NO и активность гуанилатциклазы
→ снижает вазодилатацию, улучшает артериальное давление

Антиоксидантные свойства, в том числе scavenging супероксида

Кофактор восстановления Fe³⁺→ Fe²⁺ при метгемоглобинемии

Ингибитор MAO-A - действует как психоактивное средство

Особенно выражены побочные эффекты при сочетании с антидепрессантами, что может привести к летальному серотониновому синдрому.

Противоречивые моменты

Часто используется в интенсивной терапии, но большинство данных - нерандомизированные и противоречивые

FDA предупреждает о рискe неврологических осложнений, но препарат продолжает широко применяться

Визуализация паращитовидных желёз с MC показала корреляцию с послеоперационной спутанностью сознания

Исторически применялся даже интратекально - были случаи параплегии и кауда-синдрома

Сравнительная таблица: Показания – Дозы – Побочные эффекты метиленового синего

Вывод авторов

Метиленовый синий - это эффективное, но потенциально опасное средство, особенно при несоблюдении дозировок и игнорировании взаимодействий с другими препаратами.

Его применение требует:

- персонализированной оценки риска (включая генетику: G6PD-дефицит),

- корректного дозирования,

- осторожности с антидепрессантами.

The effects of acute methylene blue administration on cerebral blood flow and metabolism in humans and rats

https://doi.org/10.1177/0271678X231157958

Цель исследования

Оценить, как однократное введение метиленового синего (MC) влияет на:

- мозговой кровоток (CBF),

- потребление кислорода (CMRO₂),

- потребление глюкозы (CMRglu)

у здоровых людей и крыс с помощью нейровизуализации и авторадиографии.

Что сделали?

Люди (n=8, женщины):

• внутривенно 0.5 мг/кг и 1 мг/кг MC
• сравнивали с плацебо
• проводили MRI: CBF, OEF и CMRO₂

Крысы (n=10):

• MC 2 мг/кг и 4 мг/кг внутривенно
• измеряли CBF (MRI) и CMRglu (авторадиография)
• исследовали как в бодрствующем, так и в анестезированном состоянии

Результаты (и это сюрприз)

Все показатели снизились - вопреки гипотезе, что MC должен улучшать метаболизм.

Почему так? - Объяснение авторов

Гипотеза: “горметический эффект”

MC действует по принципу "мало - полезно, много - тормозит".

Низкие дозы (например, <0.5 мг/кг) могут стимулировать митохондрии.

Более высокие дозы (1 мг/кг у человека ≈ 6 мг/кг у крыс) тормозят ЦО-оксидазу и подавляют метаболизм.

Также MC:

ингибирует синтез NO, снижая вазодилатацию и CBF;

накапливается в мозге в 10–20 раз больше, чем в плазме;

вызывает многоцелевое воздействие (NO-сигналы, MAO-A, гуанилатциклаза и др.).

Интересный факт

Участники с 0.5 мг/кг ощущали больше энергии, чем при 1 мг/кг и плацебо.

Боль при введении MC коррелировала с дозой.

Влияние метиленового синего на сперматозоиды:

Просто сразу напишу, источники к этой части в самом конце.

Общая картина

Метиленовый синий (MC) - это мощный редокс-активный краситель, действующий как электронный донор и акцептор. Его эффекты на сперматозоиды зависят от дозировки, времени воздействия и контекста использования:

в наномолярных дозах может стимулировать митохондриальную активность,

в микро- и миллимолярных - действует спермицидно, разрушая функции и структуру сперматозоидов.

Случаи положительного эффекта (в низких дозах)

Евдокимов, 2019 (Россия)

"Влияние метиленового синего на подвижность сперматозоидов у мужчин с астеноспермией"

Модель: сперма 40 мужчин с нарушенной подвижностью

Доза MC: 1 нМ (наномоль)

Эффект: через 1 час активная подвижность увеличилась у 70% пациентов

Через 2 часа: эффект постепенно снижался

Интерпретация: стимуляция митохондрий → ↑ АТФ → ↑ подвижность

Важно: действие кратковременно и обратимо

Chandler et al., 2000 (США)

"Spermatozoal methylene blue reduction as indicator of mitochondrial function"

Модель: бычья сперма

MC не вводился, но использовался в тесте на восстановление (редокс-активность сперматозоидов)

Вывод: активность восстановления MC коррелирует с подвижностью → MC отражает митохондриальную функцию

Косвенное доказательство, что энергетически активные сперматозоиды быстрее восстанавливают MC

Случаи угнетающего эффекта (в средних и высоких дозах)

Wood et al., 2003 (Contraception, США)

"Effect of diltiazem and methylene blue on human sperm motility"

Модель: сперма здоровых доноров

Доза MC: 1.25 мг/мл (~4 мМ)

Результаты:

Через 15 минут - 0% подвижных сперматозоидов

В слизь шейки матки не проникали

Вывод: MC полностью блокирует движение, не убивая сперматозоиды

Использовалось как потенциальное средство стерилизации при вазэктомии

Sheynkin et al., 1999 (Fertility & Sterility, США)

"Effect of methylene blue on human sperm motility in vitro"

Дозы: 1% MC и его разведения (1:2 и 1:4)

Результаты:

Подвижность снижалась до 1.1% (1%) и 11% (1:4)

Эффект - почти полный в течение 15 минут

Подтверждает: даже разбавленный MC резко снижает подвижность

Coddington et al., 1989 (Fertility and Sterility, США)

"Adverse effects of methylene blue on human sperm and eMCryo cleavage"

Минимальная доза с эффектом: 0.0005% = ~15 мкМ

Результаты:

Через 45 минут - подвижность <15%

После промывания MC не восстанавливалась

0% развитие эМСрионов мыши даже при дозе 15 мкМ

Указывает на противозачаточный и токсичный потенциал

Green et al., 2001 (Contraception, США)

"Comparative spermicidal activity of MC and other oxidants"

I₅₀ MC: 2.3 мМ (концентрация, при которой теряется 50% подвижности за 20 секунд)

Для сравнения:

Toluylene blue: 26 μM (сильнее)

Iodine (I₂): полный эффект за 20 сек

MC менее эффективен, чем йод, но всё равно оказывает прямое спермицидное действие

Все описанные исследования влияния метиленового синего (MC) на сперматозоиды проводились in vitro - в пробирке.
Это значит, что:

• сперма исследовалась вне тела, в контролируемых лабораторных условиях;
• концентрации MC вводились напрямую в сперматозоидную суспензию;
• не учитывались процессы метаболизма, распределения и выведения MC, которые происходят в живом организме.

Как MC поведёт себя в организме живого человека - до конца не ясно.
Вот почему:

1. После перорального приёма MC:
• он проходит через печень (эффект первого прохождения),
• преобразуется частично в леукометиленовый синий (восстановленная форма),
• накапливается в тканях (в том числе в мозге и митохондриях),
• выводится через почки и кишечник.
2. Концентрация MC в семенной жидкости после приёма внутрь неизвестна, и в большинстве исследований не измерялась.
3. Даже если MC циркулирует в плазме, он может не проникать в значимом количестве в эпидидимис и семенные пузырьки, где хранятся и дозревают сперматозоиды.

Итоговое мнение и что будет дальше:

Метиленовый синий - препарат довольно противоречивый. С одной стороны, у него есть интересные механизмы действия, подтверждённые in vitro и на животных. С другой - клинические данные неоднородны, а у здоровых людей эффект может быть не только слабым, но и обратным ожидаемому.
⠀
Применять его или нет - это решение, которое каждый должен принимать самостоятельно, учитывая цели, состояние здоровья и потенциальные риски.
⠀
Ниже я собрал возможные взаимодействия, которые стоит учитывать спортсменам и биохакерам, а также практические схемы применения, основанные на доступных научных данных и предположениях.

Возможные лекарственные и биохимические взаимодействия MC

1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), SNRI, трициклические и MAO-инги

Примеры: флуоксетин, сертралин, венлафаксин, моклобемид, амитриптилин. MC: ингибирует MAO-A (даже в низкой дозе)

Риск:

- Серотониновый синдром - потенциально опасное, иногда смертельное состояние

- Симптомы: лихорадка, спутанность сознания, мышечные спазмы, тремор, тахикардия

- Зарегистрированы случаи, включая приём MC в медицинских условиях после анестезии

!!! Категорически не сочетать.

2. Препараты, влияющие на систему оксида азота (NO)

a) Предтреники и NO-бустеры

Примеры: аргинин, цитруллин, агматин, нитраты, свекла, AAKG. MC:подавляет NO-синтазу, ингибирует гуанилатциклазу → ↓ цГМФ

Риск:

• MC нейтрализует эффект NO-бустеров
• Меньше памп, сосудистое расширение, доставка кислорода

Не сочетать за 8–12 часов.

b) PDE5-ингибиторы (силденафил, тадалафил)

MC: снижает базовую активацию цГМФ → ослабляет эффекты "виагры"

Риск:

- Неэффективность препарата, или даже в редких случаях - гипертензивная реакция или судороги

Разнести по времени или не сочетать вообще.

3. Гормон роста (GH) и IGF-1 стимуляция

GH: активирует путь PI3K → AKT → mTOR
MC: активирует AMPK, ингибирует mTOR

Конфликт путей:

MC может снижать эффективность GH и подавлять его эффект

Разнести по времени (GH - утром, MC - вечером или наоборот)

4. Анаболические стероиды (AAS)

AAS: активируют mTOR, IGF-1, NO, усиливают оксидативную нагрузку
MC: подавляет NO, активирует AMPK, защищает митохондрии

↔ Взаимодействие двойственное:

- Может защищать от нейрооксидативных эффектов AAS

- Может подавлять анаболические сигналы в фазе роста

Лучше, если использовать, то в фазе восстановления (пкт, мост)

5. Митохондриальные кофакторы и антиоксиданты

Совместимы и возможно усиливают эффект:

- Ацетил-L-карнитин (ALCAR)

- Ресвератрол, CoQ10, PQQ

- L-треонин магния

- ALA (альфа-липоевая кислота)

Как вариант для митохондриальной поддержки и восстановления

6. Кофеин, стимуляторы ЦНС

MC: усиливает дофаминовую и норадреналиновую стимуляцию (через MAO-A)
(Кофеин / йохиМСин / эфедрин/ ЦНС-стимуляторы)

Риск:

- Перегрузка стимуляции: тремор, тахикардия, тревожность

- Индивидуальная чувствительность

Будь осторожен с дозировками или разделяй по времени (4–6 часов).

Метиленовый синий: сколько работает - а сколько уже мешает?

Метиленовый синий (MC) - одна из самых обсуждаемых молекул в биохакинге, нейропротекции и спортивной физиологии. Его свойства как стимулятора митохондрий, антиоксиданта и регулятора энергообмена делают его потенциально мощным инструментом. Но вот главный вопрос: в каких дозах он действительно работает, а где уже вреден?

Что выглядит безопасным?

Теоретически, низкие дозировки MC - в пределах 10–20 мг в сутки у взрослого человека - считаются наиболее безопасными и логически обоснованными для мягкой стимуляции митохондрий.

В этом диапазоне:

• MC может активировать комплекс IV дыхательной цепи (цитохромоксидазу)
• снижать образование свободных радикалов
• активировать AMPK → аутофагию

Но есть важное уточнение:
На данный момент клинически эффективность таких доз не подтверждена.
В единственном исследовании с дозировкой 15 мг/сутки - эта группа была плацебо, для окрашивания мочи, и не имела статистически значимых улучшений.

Вот важный поворот:

Исходя из клинических данных, можно сделать обоснованное предположение:

Дозировки в районе 0.5 мг/кг
- вероятно, действительно дают метаболический эффект,
но…
уже при этой дозе могут проявляться обратные эффекты:
• угнетение мозгового кровотока (CBF)
• снижение потребления кислорода (CMRO₂)
• головные боли, “торможение”, сонливость

Почему так?

MC не просто "улучшает митохондрии" - он:

подавляет NO-синтазу, снижает сосудистый тонус

ингибирует гуанилатциклазу → снижение цГМФ → хуже perfusion

ингибирует MAO-A, повышая уровень нейромедиаторов (что может быть как плюсом, так и минусом)

Ключевой вывод:

Дозы до 20 мг/сутки - вероятно безопасны, но эффект у них сомнителен.

Дозы ~0.5 мг/кг (~30–50 мг) - вероятно, работают, но…

У здоровых людей эффект может быть непредсказуемым, “перетормозить”, особенно при хроническом приёме.

Протокол для выносливости (на основе физиологии)
Пик действия MB по данным Singh (2023) — через 30–60 минут → приём слишком близко к началу вызывает снижение CBF и моторику.
Через 2–3 часа метаболический эффект остаётся, а сосудистое торможение частично проходит. Надеемся на устойчивость к снижению сердечного выброса, улучшение устойчивости к нагрузке, снижение утомления, защиту митохондрий в гипоксии. А что по дозировкам? Да хрен его знает. Начните с 2 мг, и проверьте как на вас сработают (или не сработают) 5, 10, 15, 20мг.

Если ты покупаешь готовый 1% раствор метиленового синего в виде капель, учти, что в одной капле содержится примерно 0.4 мг действующего вещества. Это значит, что 2–5 капель будут соответствовать примерно 1–2 мг - типичной микродозе. При этом точное количество может немного варьироваться в зависимости от пипетки или капельницы. Для более точного контроля дозы лучше использовать инсулиновый шприц (1 мг = 0.1 мл (100 мкл)). И важно помнить: метиленовый синий легко окрашивает слизистую рта и язык в ярко-синий цвет, особенно при приёме неразведённого раствора - это нормально и временно.

С вами лучший канал о допинге НаДопинге также не забываем, что есть самый полезный Чат.

Для профессианального ведения обращаться сюда

Источники к части про сперматозоидов

Coddington, C.C. et al. (March, 1989) Adverse effects of methylene blue on human sperm motility, components of human reproductive tract fluids, and mouse eMCryo cleavage. Fertility & Sterility, 51(3):480-5. doi: 10.1016/s0015-0282(16)60558-7

https://pismin.com/10.1016/s0015-0282(16)60558-7

Summary; In normospermia semen samples of healthy men, the addition of 0.01% to 0.001% Methylene Blue solution (0.1mg/1mL to 0.01mg/1mL) reduced motility from 93.7% to 0% within 45 minutes of experiment, the addition of 0.0005% Methylene Blue solution (0.005mg/1mL) reduced motility from 93.7% to 1.7% within 60 minutes of the experiment, perhaps by interfering with normal receptor action or meMCrane transport functions of sperm.

Donnelly, E.T. et al. (SepteMCer, 1997) Sperm nitric oxide and motility: the effects of nitric oxide synthase stimulation and inhibition. Molecular Human Reproduction, 3(9):755-62. doi: 10.1093/molehr/3.9.755

https://pismin.com/10.1093/molehr/3.9.755

Summary; In normospermia semen samples of healthy men, the addition of 10 mcM, 25mcM, 50mcM & 100 mcM Methylene Blue significantly reduces Nitric Oxide (NO) production in spermatozoa & progressive motility in a concentration-dependent fashion within 10 minutes of the experiment

Sheynkin, Y.R. et al. (January, 1999) Effect of methylene blue, indigo carmine, and Renografin on human sperm motility. Urology, 53(1):214-7. doi: 10.1016/s0090-4295(98)00414-2

https://pismin.com/10.1016/s0090-4295(98)00414-2

Summary; In normospermia semen samples of healthy men, the addition of 1% Methylene Blue solution (10mg/1mL) reduced motility from 70.3% to 1.1%, the addition of 0.5% Methylene Blue solution (5mg/1mL) reduced motility from 70.3% to 4.9% & the addition of 0.25% Methylene Blue solution (2.5mg/1mL) reduced motility from 70.3% to 11.2%

Green, T.R. et al. (July, 2001) Human spermicidal activity of inorganic and organic oxidants. Fertility & Sterility, 76(1):157-62. doi: 10.1016/s0015-0282(01)01830-1

https://pismin.com/10.1016/s0015-0282(01)01830-1

Summary; Methylene Blue exhibited some spermicidal activity, resulting in a 50% loss in sperm motility

Wood, B.L. et al. (March, 2003) Effect of diltiazem and methylene blue on human sperm motility, viability and cervical mucus penetration: potential use as vas irrigants at the time of vasectomy. Contraception, 67(3):241-5. doi: 10.1016/s0010-7824(02)00515-2

https://pismin.com/10.1016/s0010-7824(02)00515-2

Summary; In normospermia semen samples of healthy men, the addition of 0.5% to 0.03% Methylene Blue solution (5mg/1mL to 0.31mg/1mL) reduced motility from 60.3% / 71.9% to 0.0% within 2 hours of the experiment, probably because Methylene Blue transfers electrons and can cause oxidative stress to spermatozoa, potentiating sperm-immobilizing activity

Evdokimov, V.V. (2019) Influence of methylene blue on human spermatosoid mobility in vitro. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya (Experimental & Clinical Urology) 2019(3):50-53. doi 10.29188/2222-8543-2019-11-3-50-53

​Коэнзим Q10 (CoQ10) — это антиоксидант, естественно присутствующий в организме и участвующий в производстве энергии в клетках. Считается, что дефицит CoQ10 может быть связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и поэтому его добавки рассматриваются как потенциальное средство для их профилактики.

Свой обзор эффективности применения коэнзима Q10 (CoQ10) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) я начинаю с наиболее авторитетного источника медицинских доказательств — Кохрейновского систематического обзора.

Что нам сообщает Cochrane о CoQ10?

Согласно последнему систематическому обзору и метаанализу, проведенному Cochrane Collaboration, на сегодняшний день нет убедительных доказательств пользы добавок коэнзима Q10 в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых взрослых. Авторы изучили шесть рандомизированных контролируемых исследований общей численностью 218 человек, продолжительностью от 8 до 12 недель. В ходе анализа не было зарегистрировано случаев смертности или возникновения новых случаев ССЗ. Также не было выявлено статистически значимых изменений основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальное давление, уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов и глюкозы крови.

Однако важно отметить, что сами авторы подчеркивают низкое качество имеющихся доказательств. Причина этого в небольшом масштабе проведенных исследований и их краткосрочности, а также высоком риске систематических ошибок, что ограничивает способность делать окончательные выводы о долгосрочных эффектах CoQ10.

Таким образом, хотя имеющиеся данные пока не позволяют утверждать о профилактической эффективности CoQ10 в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, вопрос остается открытым и требует проведения более масштабных и длительных исследований.

Однако важно отметить, что это обзор от 2014 года (он последний и единственный), и с того времени могли появиться новые исследования и данные. Давайте посмотрим, что известно на данный момент из более свежих источников.

В мета-анализе 2017 года «Эффективность коэнзима Q10 у пациентов с сердечной недостаточностью: мета-анализ клинических испытаний»

авторы оценили влияние коэнзима Q10 на показатели пациентов с сердечной недостаточностью, включая смертность, фракцию выброса левого желудочка, физическую работоспособность и классификацию сердечной функции по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). pmc

• В анализ включено 14 РКИ с общим числом 2149 пациентов. Установлено, что применение коэнзима Q10 снижает смертность по сравнению с плацебо (RR = 0,69; 95% доверительный интервал [CI] = 0,50–0,95; P = 0,02; I² = 0%). Также отмечено значительное улучшение физической работоспособности у пациентов, принимавших коэнзим Q10, по сравнению с группой плацебо (SMD = 0,62; 95% CI = 0,02–1,12; P = 0,04; I² = 75%). Однако не выявлено значимых различий в фракции выброса левого желудочка (SMD = 0,14; 95% CI = -0,08–0,37; P = 0,22; I² = 54%) и классификации NYHA (SMD = -0,70; 95% CI = -1,92–0,51; P = 0,26; I² = 89%) между группами коэнзима Q10 и плацебо.​
• Тут уже включение 14 РКИ с общим числом 2149 пациентов.​
• Обнаруженное снижение смертности при применении коэнзима Q10 является клинически значимым и подчеркивает потенциальную пользу добавки.​
• Ограничения:
• Высокая гетерогенность: Для показателей физической работоспособности (I² = 75%) и классификации NYHA (I² = 89%) отмечена значительная гетерогенность, что может снижать надежность этих результатов.​
• Различия в дозировках и продолжительности лечения: Включенные исследования использовали различные дозы коэнзима Q10 и разные периоды наблюдения, что может влиять на сопоставимость и обобщаемость результатов.​
• Качество исследований: Некоторые включенные исследования имели недостатки в описании методов рандомизации и ослепления, что может вводить систематические ошибки.​

Вывод:

Мета-анализ свидетельствует о том, что применение коэнзима Q10 у пациентов с сердечной недостаточностью связано со снижением смертности и улучшением физической работоспособности. Однако отсутствие значимых улучшений в фракции выброса левого желудочка и классификации NYHA, а также высокая гетерогенность и методологические ограничения включенных исследований указывают на необходимость проведения дополнительных крупных и качественных РКИ для более точной оценки эффективности коэнзима Q10 в этой популяции пациентов.​

Смотрим дальше

Исследование «Диетические вмешательства и пищевые добавки при сердечной недостаточности: систематический анализ и карта доказательств» (European Journal of Heart Failure, 2021) подробно рассматривает эффективность различных диет и добавок на исходы, связанные с сердечной недостаточностью (СН)​

Основные результаты по CoQ10:

• Приём CoQ10 был связан с снижением риска общей смертности (относительный риск (RR) = 0.69, доверительный интервал (ДИ): 0.50–0.96, низкая степень достоверности доказательств, гетерогенность (I²) = 0%).
• Этот результат преимущественно обусловлен одним крупным исследованием (Q-SYMBIO).
• Достоверных данных о снижении госпитализаций при приёме CoQ10 не выявлено.
• CoQ10 не привёл к статистически значимому улучшению ФВЛЖ.
• CoQ10 не улучшал функциональный класс по NYHA по сравнению с плацебо.
• Физическая работоспособность (6-минутный тест ходьбы): Существенного влияния CoQ10 на этот показатель также не обнаружено.

Сильные стороны:

• Исследование обладает высокой клинической значимостью из-за потенциального снижения смертности.
• CoQ10 доступен, относительно дешев, хорошо переносится и имеет теоретически обоснованный механизм действия (антиоксидантный эффект, улучшение энергетического обмена в миокарде).

Ограничения и нюансы:

• Основной положительный эффект (снижение смертности) обеспечен преимущественно одним РКИ (Q-SYMBIO), исключение которого сводит эффект к статистически незначимому.
• Исследование Q-SYMBIO имело методологические недостатки:
• Малое количество событий (смертей).
• Низкая частота событий (низкая смертность в исследуемой группе), что могло привести к переоценке эффективности CoQ10.
• Отсутствие улучшения суррогатных параметров (ФВЛЖ и NYHA класс), несмотря на снижение смертности, ставит под сомнение биологическую правдоподобность прямого эффекта CoQ10 именно на сердечную функцию.
• Отмечены потенциальные лекарственные взаимодействия CoQ10, особенно с антикоагулянтами (варфарин).

Обсуждение авторов:

• Авторы подчеркивают, что хотя CoQ10 обладает привлекательными свойствами (низкая стоимость, хорошая переносимость и физиологическая логика применения при СН), полученные результаты требуют осторожной интерпретации.

Исследование Q-SYMBIO: Влияние коэнзима Q10 на заболеваемость и смертность при хронической сердечной недостаточности (Mortensen et al., 2014)

The effect of Coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO

Дизайн исследования:

• Тип: проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое.
• Исследование проводилось одновременно в нескольких странах (9 стран, включая Данию, Швецию, Австрию, Индию, Малайзию и др.).
• Участников наблюдали в среднем 106 недель (~2 года).

Участники исследования (выборка):

• Всего 420 пациентов.
• Средний возраст — 62 года.
• Мужчины составляли около 70%.
• Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса по NYHA II–IV (от умеренной до тяжелой СН).
• Средняя фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составила примерно 31%, что свидетельствует о значительном снижении сократительной функции сердца.

Вмешательство и плацебо:

• Группа вмешательства получала CoQ10 в дозе 300 мг в сутки, разделённые на 3 приема по 100 мг, что является относительно высокой терапевтической дозировкой.
• Контрольная группа получала плацебо.
• Период лечения и наблюдения длился в среднем 2 года (106 недель).

Основные результаты исследования:

Исследование показало следующие значимые результаты в пользу применения CoQ10:

• Снижение общей смертности:
• В группе CoQ10 умерли 18 пациентов (9%), в группе плацебо — 36 (17%).
• Относительный риск (RR) смерти составил 0,69 (95% ДИ: 0,50–0,95; p = 0,018), что означает снижение риска смерти на 31%.
• Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE):
• В группе CoQ10 значительно снизилась частота крупных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых причин, госпитализация по поводу СН, трансплантация сердца, срочная имплантация механических устройств поддержки сердца).
• Отсутствие улучшений суррогатных исходов:
• Удивительным было отсутствие статистически значимых улучшений в суррогатных показателях: не изменилась фракция выброса левого желудочка и класс по NYHA.

Это породило дискуссии о механизме снижения смертности — возможно, эффект связан с влиянием на другие (не сердечные) системы организма или с улучшением общей переносимости нагрузок, снижением воспаления и уменьшением общей выраженности окислительного стресса.

Интересные детали исследования:

• Долгий период набора участников: Исследование длилось долго: период набора пациентов занял около 10 лет (с 2003 по 2012 год). Это необычно длительный период, что могло негативно повлиять на методологическую целостность и однородность выборки.
• Низкая частота смертности:
• За период исследования смертность оказалась низкой (меньше, чем ожидалось изначально), что уменьшило статистическую мощность и могло привести к завышению положительного эффекта CoQ10.
• Проблемы с интерпретацией результатов:
• Существенные улучшения "жёсткого" показателя (смертности) при отсутствии изменений в суррогатных маркерах (ФВЛЖ и класс NYHA) вызвали вопросы и сомнения в механизмах действия CoQ10.
• Возможно, CoQ10 улучшает общие антиоксидантные свойства организма, снижает системное воспаление, улучшает функцию эндотелия, однако это требует дальнейших исследований.
• Дозировка CoQ10:
• Доза 300 мг/сут была выбрана авторами на основе предположения, что это обеспечивает оптимальный уровень CoQ10 в крови.
• Эта дозировка считается достаточно высокой и терапевтически обоснованной, но выше, чем многие добавки, доступные без рецепта (обычно до 100 мг в сутки).

Итоговая позиция авторов исследования:

Авторы сделали вывод, что несмотря на многообещающие результаты по снижению смертности, недостатки и ограничения дизайна требуют подтверждения этих данных в новых, более качественных и масштабных исследованиях, прежде чем можно будет уверенно рекомендовать широкое клиническое применение CoQ10 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Сравнение с другими исследованиями и общий контекст:

В обоих мета-анализах, которые ссылаются на исследование Q-SYMBIO, отмечается, что эффективность коэнзима Q10 в отношении снижения смертности при сердечной недостаточности была подтверждена преимущественно результатами именно этого исследования. Другие исследования, включённые в мета-анализы, не демонстрировали таких значимых и убедительных эффектов.

Исследование Q-SYMBIO имеет важное значение, так как является достаточно масштабным (420 пациентов, период наблюдения 2 года) и демонстрирует потенциальную пользу CoQ10 при сердечной недостаточности. Однако методологические недостатки, такие как длительный период набора участников и низкая частота событий, требуют осторожности в интерпретации полученных результатов и подтверждения в будущих исследованиях с более строгим дизайном. (В большинстве исследований CoQ10 принимали в течение 3 месяцев, а дозировка 300 мг. максимальная и мало где была).

Тем не менее, учитывая перспективность CoQ10 и его относительно безопасный профиль, имеет смысл дополнительно рассмотреть возможные лекарственные взаимодействия этого препарата перед принятием окончательного решения о его использовании.

В поисках дополнительной информации о лекарственных взаимодействиях коэнзима Q10, я обратил внимание на подробный обзор, опубликованный Американской ассоциацией сердца (American Heart Association). В этой статье детально раскрываются физиологические механизмы работы CoQ10, его влияние на сердечный метаболизм, антиоксидантная активность и возможные взаимодействия с лекарствами. Особенно интересно то, что авторы приводят ссылки на многочисленные исследования, подтверждающие роль CoQ10 в митохондриальном энергообмене, антиоксидантной защите и сосудистой функции.

Физиологическая роль коэнзима Q10 (CoQ10)

Коэнзим Q10 (CoQ10), также известный как убихинон, потенциально способен улучшать сердечную функцию благодаря нескольким различным механизмам (Рисунок 1). Это липофильная молекула, состоящая из производного 1,4-бензохинона. Обозначение Q («quinone») относится к химическим группам хинона, а число 10 указывает на количество повторяющихся изопреноидных единиц в её боковой цепи.

Основная физиологическая функция коэнзима Q10 состоит в облегчении производства АТФ посредством участия в окислительно-восстановительных реакциях (редокс-реакциях) в митохондриальной цепи переноса электронов. Внутри цепи переноса электронов CoQ10 принимает электроны от комплексов I и II и переносит их к комплексу III. После передачи электронов он вновь готов к восстановлению комплексами I и II (Рисунок 1). Благодаря этому переносу электронов создается возможность перемещения ионов водорода (H⁺) через внутреннюю митохондриальную мембрану, что в конечном итоге обеспечивает синтез АТФ.

Помимо важной роли в переносе электронов, CoQ10 является мощным антиоксидантом. Он подавляет перекисное окисление липидов клеточных мембран и уменьшает окисление циркулирующих липопротеинов. В исследованиях in vitro (лабораторных условиях) было продемонстрировано, что добавление CoQ10 значительно эффективнее ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) по сравнению с другими природными антиоксидантами, такими как β-каротин и α-токоферол (витамин Е).

Также были проведены исследования, показывающие, что добавление CoQ10 может замедлить окисление липопротеинов низкой плотности и защищать их от повреждения. В экспериментах на клетках эндотелия пупочной вены человека показано, что CoQ10 снижает секрецию эндотелина-1 (мощный вазоконстриктор), индуцированного окисленными липопротеинами низкой плотности, и увеличивает биодоступность оксида азота (NO). Это важно, так как эндотелин-1 вызывает сужение сосудов, а оксид азота, напротив, способствует их расширению и улучшению кровотока.

Таким образом, эти механизмы дают основание предполагать, что CoQ10 может оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему не только за счёт улучшения энергетического обмена в сердце, но и за счёт снижения уровня оксидативного стресса и улучшения функции эндотелия сосудов.

Ещё из интересного

HFpEF (сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса) возникает вследствие снижения податливости желудочков в диастолу, что приводит к повышению конечного диастолического давления в левом желудочке без нарушения систолической функции сердца. Повышение уровня провоспалительных медиаторов, наблюдаемое при HFpEF (например, эндотелина-1 и других), может вызывать рост уровня активных форм кислорода и последующую дисфункцию эндотелия. Это, в свою очередь, может способствовать патологическому ремоделированию сердца и ухудшению диастолической функции желудочков. Учитывая данные из механистических и доклинических исследований, показывающие важную роль коэнзима Q10 в энергетическом обмене, способность уменьшать уровни провоспалительных медиаторов и потенциально улучшать функцию эндотелия, включение CoQ10 в терапию таких пациентов выглядит перспективным. Принимая во внимание, что сейчас отсутствуют четкие данные о клинической эффективности CoQ10 при HFpEF, авторам кажется разумным включать таких пациентов в будущие клинические испытания, чтобы более полно оценить возможную пользу коэнзима Q10 именно в этой группе.

Коэнзим Q10 (CoQ10) выпускается в коммерческой продаже в двух формах: убихинол (восстановленная форма) и убихинон (окисленная форма). Вероятно, преобразование перорально принимаемого убихинона в убихинол происходит после всасывания в кишечнике, но ещё до попадания CoQ10 в лимфатическую систему. Исследования показали, что солюбилизированная (жидкая) форма CoQ10 обеспечивает наибольшее повышение уровня коэнзима в плазме крови. Более того, формы CoQ10, содержащие убихинол, могут увеличивать концентрацию CoQ10 в плазме в большей степени, чем препараты с убихиноном. На данный момент именно солюбилизированные и убихинол-содержащие формы CoQ10 обеспечивают наилучшую биодоступность и являются предпочтительными для достижения эффективных терапевтических концентраций вещества в крови.

Безопасность и профиль побочных эффектов коэнзима Q10

Помимо данных из клинических исследований, существует немного опубликованной информации о безопасности применения CoQ10 при сердечной недостаточности в общей практике. В имеющейся литературе описаны лишь единичные побочные эффекты.

Например, в большом наблюдательном исследовании после коммерческого выхода CoQ10, включавшем 176097 пациентов с сердечной недостаточностью, частота побочных эффектов была низкой. Из общего числа пациентов (1,5%) побочные эффекты были зарегистрированы у 30 человек (наиболее частый симптом — тошнота), а также отмечен аллергический макуло-папулезный кожный зуд у 3 пациентов. Из-за побочных эффектов 7 пациентов с тошнотой и 2 пациента с аллергической реакцией вынуждены были прекратить приём препарата. Остальные пациенты смогли продолжить лечение.

Также было отмечено небольшое, но значимое снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений после приёма CoQ10. Например, среднее артериальное давление снизилось с 78,4 до 75,1 ударов в минуту, а частота сердечных сокращений — с 78,4 до 75,1 уд/мин (оба показателя были статистически значимы). Подобные эффекты наблюдались и в других небольших исследованиях.

Однако в крупном клиническом исследовании Q-SYMBIO значимых изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений при приёме CoQ10 не наблюдалось.

Таким образом, несмотря на отдельные сообщения о снижении давления и частоты сердцебиения, текущие данные свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности CoQ10. При этом авторы отмечают необходимость дальнейших, более масштабных исследований для более полного изучения профиля безопасности CoQ10 у пациентов с сердечной недостаточностью.

Интересно, что в других исследованиях (не связанных с сердечной недостаточностью), например, у пациентов с болезнью Паркинсона, использовались гораздо более высокие дозы CoQ10 (до 3000 мг/сутки). При дозировке 2400 мг/сутки достигались плазменные концентрации до 8 мг/л, но повышение дозы до 3000 мг/сутки не приводило к дальнейшему росту уровня CoQ10 в плазме. При этом побочные эффекты не проявляли системного характера, а желудочно-кишечные симптомы были не чаще при дозировке 1200 мг в сутки по сравнению с дозой 60 мг.

Авторы приходят к выводу, что максимальная безопасная дозировка CoQ10, вероятно, составляет около 1200 мг в сутки, хотя обычно используемые в клинической практике дозировки гораздо ниже (около 100–300 мг в сутки).

В целом, имеющиеся данные подтверждают хорошую переносимость CoQ10 и его приемлемый профиль безопасности, хотя для окончательных выводов и широких рекомендаций необходимы дальнейшие клинические исследования.

(Оригинальные ссылки на источники и исследования приводятся авторами в самой статье)

Лекарственные взаимодействия

Несмотря на общий благоприятный профиль безопасности CoQ10, имеются сообщения о ряде лекарственных взаимодействий, среди которых наиболее значимым считается взаимодействие с варфарином. Коэнзим Q10 структурно сходен с витамином К и может усиливать метаболизм варфарина за счёт специфического взаимодействия с ферментами системы цитохрома Р450. В литературе описаны случаи, когда пациенты, одновременно принимающие варфарин и CoQ10, испытывали трудности с достижением целевых показателей антикоагуляции (например, уровня МНО). Это особенно важно для пациентов с сердечной недостаточностью, так как многие из них имеют сопутствующую фибрилляцию предсердий и получают антикоагулянты, чаще всего именно варфарин.

Также есть данные о возможном взаимодействии CoQ10 с теофиллином, поскольку теофиллин также метаболизируется через систему цитохрома Р450. В исследованиях на животных было продемонстрировано изменение фармакокинетики теофиллина при совместном применении с CoQ10. Однако пока клинические данные об этом взаимодействии ограничены.

Дополнительно известно, что терапия статинами может снижать уровни CoQ10 в крови. Исследователи, проводившие исследование CORONA, обнаружили значительное снижение концентрации CoQ10 на фоне применения статинов. Несмотря на то, что низкий уровень CoQ10 был ассоциирован с ухудшением сердечной недостаточности, он не был независимым прогностическим фактором негативных исходов.

Таким образом, при назначении CoQ10 пациентам с сердечной недостаточностью, особенно принимающим варфарин или другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, необходим внимательный подход и контроль за эффективностью и безопасностью терапии.

Влияние коэнзима Q10 на миопатию, вызванную статинами: обновлённый метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

​В 2018 году в журнале Journal of the American Heart Association был опубликован метаанализ, посвящённый оценке эффективности добавок коэнзима Q10 (CoQ10) в лечении статин-индуцированной миопатии.

Статин-индуцированная миопатия охватывает широкий спектр мышечных симптомов, ассоциированных со статинами (SAMSs), и подразделяется на формы с повышением или без повышения уровня креатинкиназы (КК). Ранее проведённые исследования продемонстрировали снижение уровня коэнзима Q10 (CoQ10) после применения статинов, что может быть связано с развитием статин-индуцированной миопатии. Однако вопрос о том, способна ли добавка CoQ10 смягчать или предотвращать симптомы статин-индуцированной миопатии, остается спорным. Некоторые исследования показывали, что добавки CoQ10 действительно уменьшают выраженность симптомов статин-индуцированной миопатии. В то же время другие исследования не обнаружили пользы от применения CoQ10 в этом контексте. Предыдущий метаанализ, проведённый Banach и коллегами, не подтвердил эффективности CoQ10 в профилактике статин-индуцированной миопатии, однако в него не были включены недавно опубликованные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Поэтому в данном метаанализе рандомизированных контролируемых исследований была поставлена задача заново оценить, улучшает ли приём CoQ10 состояние пациентов со статин-индуцированной миопатией.

Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи терапии статинами уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний до 40% у широкого круга пациентов. Однако высокая распространённость статин-индуцированной миопатии, о которой сообщается в исследованиях, отрицательно влияет на сердечно-сосудистые преимущества статинов. Настоящее исследование продемонстрировало, что приём добавок CoQ10 облегчает статин-ассоциированные мышечные симптомы (SAMSs), что позволяет предположить возможность использования CoQ10 в качестве терапевтического подхода для лечения статин-индуцированной миопатии.

Точный механизм статин-индуцированной миопатии до сих пор неясен, однако одной из возможных причин является митохондриальная дисфункция, возникающая вследствие снижения уровня CoQ10 в крови и мышцах при приёме статинов. В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что статины снижают уровень циркулирующего CoQ10 на 16–54%. Также метаанализ шести рандомизированных исследований подтвердил существенное снижение уровня CoQ10 в плазме после приёма статинов, вне зависимости от вида препарата, продолжительности лечения или дозировки. Относительно уровня CoQ10 в мышцах, исследователи Choi и коллеги обнаружили, что статины приводят к снижению концентрации CoQ10 как в сердечной, так и в скелетных мышцах. Исследования Liu и соавторов показали, что снижение уровня CoQ10 после применения статинов приводит к уменьшению потенциала фосфорилирования аденозиндифосфата (АДФ) и снижению активности митохондриальных комплексов I и IV, способствуя развитию митохондриальной дисфункции. Кроме того, недавно было показано, что полиморфизмы в гене коэнзима Q2, отвечающем за синтез CoQ10, сильно связаны с развитием статин-индуцированной миопатии. Таким образом, дефицит CoQ10 может играть важную роль в механизме развития статин-индуцированной миопатии, а применение добавок CoQ10 может быть перспективным способом её лечения.

В то же время по сравнению с плацебо, приём добавок CoQ10 не приводил к снижению уровня креатинкиназы (КК) в плазме крови, независимо от дозы и продолжительности терапии CoQ10. Это соответствовало результатам предыдущих клинических исследований и метаанализа, и могло объясняться рядом причин. Во-первых, чёткой корреляции между уровнем КК в плазме и выраженностью статин-индуцированной миопатии до сих пор не выявлено, поэтому уровень КК не может считаться чувствительным маркером этого состояния. Во-вторых, исходные уровни КК у пациентов в большинстве исследований не были доступны для анализа, поэтому нельзя оценить, имел ли CoQ10 положительный эффект у пациентов с уже повышенным КК. В-третьих, уровень КК в плазме обычно повышается в результате повреждения клеточных мембран мышц (например, при рабдомиолизе). Отсутствие снижения уровня КК после приёма CoQ10 предполагает, что эффект CoQ10 при статин-индуцированной миопатии может быть связан не с защитой мышечных мембран, а скорее с поддержанием митохондриальной функции.

В метаанализ было включено 12 рандомизированных контролируемых исследований с общим числом участников 575 человек, из них 294 человека входили в группу приёма добавок CoQ10, а 281 человек — в группу плацебо. По сравнению с плацебо, применение CoQ10 значительно облегчило статин-ассоциированные мышечные симптомы, включая:

• мышечную боль (средневзвешенная разница [WMD] = −1,60; 95% ДИ: от −1,75 до −1,44; P<0,001),
• мышечную слабость (WMD = −2,28; 95% ДИ: от −2,79 до −1,77; P=0,006),
• мышечные судороги (WMD = −1,78; 95% ДИ: от −2,31 до −1,24; P<0,001),
• мышечную усталость (WMD = −1,75; 95% ДИ: от −2,31 до −1,19; P<0,001).

Однако, несмотря на облегчение мышечных симптомов, значимого снижения уровня креатинкиназы (КК) в плазме крови после приёма CoQ10 выявлено не было (WMD = 0,09; 95% ДИ: от −0,06 до 0,24; P=0,23).

Выводы

Приём добавок CoQ10 облегчал мышечные симптомы, связанные с терапией статинами, что позволяет рассматривать его как дополнительный подход к лечению статин-индуцированной миопатии.

Авторы также указали на несколько ограничений данного метаанализа. Во-первых, количество доступных рандомизированных исследований было ограниченным, и большинство включало относительно небольшое число участников, поэтому нельзя было полноценно оценить влияние таких факторов, как возраст, пол или уровень физической активности на результат. Во-вторых, включённые в анализ исследования были гетерогенными в отношении характеристик пациентов, используемых доз и продолжительности приёма CoQ10. Однако, чтобы подтвердить надёжность результатов, были проведены мета-регрессионный анализ и анализ чувствительности.

Менее авторитетные источники

Метаанализ, опубликованный в 2024 году в журнале BMC Cardiovascular Disorders, был посвящён оценке влияния коэнзима Q10 (CoQ10) на пациентов с сердечной недостаточностью

Этот метаанализ, включающий 32 рандомизированных контролируемых исследования и 3763 пациентов с сердечной недостаточностью, демонстрирует обнадеживающие результаты использования коэнзима Q10 (CoQ10) в дополнение к традиционной терапии.

Данное исследование показало, что приём CoQ10 снижал общую смертность, уменьшал количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, а также увеличивал фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов с сердечной недостаточностью, что имеет важное значение для улучшения состояния пациентов и снижения нагрузки на систему здравоохранения. Более того, предыдущий метаанализ показал, что CoQ10 улучшает функциональный класс по шкале NYHA, что соответствует результатам текущего исследования.

CoQ10 является кофактором в митохондриальном ферментативном комплексе и участвует в процессе окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи. При дефиците CoQ10 снижается продукция АТФ, и сердечная недостаточность может усугубляться за счёт увеличения давления в стенках миокарда. Это, в свою очередь, увеличивает потребность сердца в энергии, создавая дисбаланс между потребностью и её обеспечением. Более ранние исследования показали негативную корреляцию между уровнем CoQ10 и обострением симптомов сердечной недостаточности. Таким образом, добавки CoQ10 потенциально могут уменьшать риск серьёзных сердечно-сосудистых событий и улучшать симптомы сердечной недостаточности.

Помимо прочего, BNP (натрийуретический пептид типа B) служит биомаркером сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда и помогает определить тяжесть сердечной недостаточности. В какой-то степени снижение уровня BNP отражает улучшение функции сердца. Настоящее исследование показало, что CoQ10 значительно снижал уровни BNP у пациентов с сердечной недостаточностью, что согласуется с предыдущими исследованиями.

Несмотря на переменное качество включённых исследований и необходимость дальнейших высококачественных испытаний, эти результаты дают врачам первичного звена основания для обсуждения с подходящими пациентами вопроса применения добавок CoQ10. С учётом совместного принятия решений врачи могут сопоставить потенциальную пользу и имеющиеся доказательства, индивидуализируя рекомендации для каждого пациента. В итоге, CoQ10 может рассматриваться как дополнительный вариант терапии сердечной недостаточности, заслуживающий осторожного оптимизма и дальнейшего изучения в рамках комплексных стратегий лечения.

В исследованиях пациенты принимали CoQ10 в дозах от 30 до 400 мг в день. Минимальные и оптимальные дозировки не были установлены, и в будущем необходимы дозо-зависимые исследования.

Для минимизации ограничений были предприняты строгие меры: проведён тщательный поиск литературы, строгий отбор исследований, систематическая оценка риска систематических ошибок, а также подгрупповой и чувствительный анализ для оценки неоднородности данных. Тем не менее, сохраняется несколько нерешённых ограничений. Высокая неоднородность в показателях ФВЛЖ и дистанции теста 6MWT не была полностью объяснена. Влияние неоднородности могло быть вызвано различиями в переносимости CoQ10 пациентами, различиями в окружении, методами измерения и тяжестью заболевания. Дозировки и длительность применения CoQ10 также варьировали в разных исследованиях, что могло повлиять на результаты. Наконец, большинство включённых исследований имели низкое качество и методологические ограничения, что требует проведения дальнейших высококачественных исследований для подтверждения выводов данного метаанализа.

В этом - Влияние добавок с коэнзимом Q10 на липидный профиль у взрослых: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

В данном систематическом обзоре и метаанализе, включившем 50 рандомизированных контролируемых исследований (2794 участника), было продемонстрировано, что приём добавок коэнзима Q10 (CoQ10) значительно улучшает липидный профиль у взрослого населения. Авторы выявили, что CoQ10 способствует снижению уровня общего холестерина (ТС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, LDL-C) и триглицеридов (ТГ), а также повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, HDL-C).

Основные результаты:

• Общий холестерин (ТС) снизился примерно на 5,53 мг/дл.
• Холестерин ЛПНП (LDL-C) снизился примерно на 3,03 мг/дл.
• Триглицериды (ТГ) снизились примерно на 9,06 мг/дл.
• Холестерин ЛПВП (HDL-C) увеличился примерно на 0,83 мг/дл.

Авторы также провели дозо-зависимый анализ, который выявил нелинейную зависимость в виде обратной J-образной кривой между дозой CoQ10 и уровнем общего холестерина. Наибольший эффект наблюдался при дозах от 400 до 500 мг в сутки: при повышении дозы до этого уровня эффект усиливался, а при дальнейшем увеличении дозы эффект стабилизировался.

Авторы отмечают, что предыдущие метаанализы демонстрировали противоречивые результаты относительно эффективности CoQ10. Например:

• В одном метаанализе у пациентов с коронарной болезнью сердца CoQ10 улучшал только общий холестерин и HDL-C, не влияя значимо на другие показатели.
• Другой метаанализ среди пациентов с метаболическими заболеваниями показал значимое снижение ТГ, но без влияния на ТС, LDL-C и HDL-C.
• Третий метаанализ среди диабетиков выявил снижение ТС и LDL-C, а четвёртый (пациенты с хронической болезнью почек) не нашёл улучшения ни одного из этих показателей.

Авторы объясняют такие противоречия небольшими выборками и разнородностью предыдущих исследований. В текущем исследовании были включены все доступные качественные РКИ (60 исследований), что позволило подтвердить значимое влияние CoQ10 на все четыре липидных параметра.

Ограничения: небольшие выборки отдельных исследований, значительная гетерогенность некоторых показателей, неоднородность доз и продолжительности терапии CoQ10.

Антиоксиданты и фертильность у женщин с возрастным снижением функции яичников: метаанализ

Недавний систематический обзор и метаанализ, опубликованный в журнале Advances in Nutrition (2024), оценил влияние антиоксидантов на фертильность у женщин с признаками старения яичников.

Старение яичников является основным фактором женского бесплодия. В различных клинических ситуациях применялось множество антиоксидантов, но их влияние на фертильность у женщин со стареющими яичниками до сих пор неясно. Чтобы решить эту проблему, был проведён метаанализ для оценки эффективности и безопасности антиоксидантов для фертильности у женщин со стареющими яичниками. В исследование были включены 20 рандомизированных клинических испытаний с участием 2617 человек. Результаты показали, что использование антиоксидантов не только значительно увеличило количество полученных яйцеклеток и процент качественных эмбрионов, но и снизило дозу гонадотропина, что способствовало повышению частоты наступления клинической беременности. Согласно анализу подгрупп с различными дозировками, более выраженный эффект наблюдался при более низких дозах; что касается типов антиоксидантов, то коэнзим Q10 (CoQ10) оказался более эффективным, чем мелатонин, мио-инозитол и витамины. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения CoQ10 показал больше преимуществ, в то время как при использовании других препаратов наблюдались лишь незначительные улучшения. Кроме того, на основании анализа подгрупп CoQ10 оптимальная схема лечения CoQ10 для повышения вероятности наступления беременности составляла 30 мг в день в течение 3 месяцев до цикла контролируемой стимуляции яичников. Женщины с пониженным овариальным резервом явно получали пользу от лечения CoQ10, особенно в возрасте до 35 лет.

Однако, судя по результатам предыдущих исследований и нашим собственным выводам, влияние CoQ10 на частоту живорождений до сих пор неясно. Следовательно, рекомендовать CoQ10 женщинам всё ещё может быть спорным вопросом, и для подтверждения эффекта необходимы дополнительные исследования с большим количеством участников и качественной методологией.

Тут же смотрим следующее исследование.

Сравнительное исследование комбинированного применения кофермента Q10 и кломифена цитрата по сравнению с применением только кломифена цитрата для стимуляции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников

В группе A (CoQ10 плюс цитрат кломифена) успешная индукция овуляции была отмечена у 16 (23,5%) пациенток, что свидетельствует о том, что при добавлении CoQ10 шансы на индукцию овуляции повышаются.

Влияние антиоксидантов на параметры качества спермы у мужчин с пониженной фертильностью: систематический обзор и сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (2023г)

В нашем исследовании были задействованы восемь антиоксидантов (фолиевая кислота, цинк, витамин E, карнитин, селен, коэнзим Q10 [CoQ10], N-ацетилцистеин и витамин C), а также плацебо (контроль).

В исследование были включены восемнадцать исследований с участием 1790 субфертильных мужчин. CoQ10 вызывал значительное увеличение концентрации сперматозоидов (средняя разница [MD] = 5,95; 95% ДИ: 0.05, 10,79) по сравнению с плацебо; он занял первое место по эффективности среди всех антиоксидантов (SUCRA: 79,4%). Что касается подвижности сперматозоидов, то карнитин (MD = 12,43; 95% ДИ: 4,07, 20,26) и CoQ10 (MD = 7,33; 95% ДИ: 0,35, 14,17) показали значительный положительный эффект по сравнению с плацебо; эффективность карнитина была самой высокой среди всех антиоксидантов (SUCRA: 88,7%).

В целом, для мужчин с пониженной фертильностью CoQ10 и карнитин оказались более эффективными в повышении концентрации и подвижности сперматозоидов соответственно.

Влияние коэнзима Q10 в качестве вспомогательной терапии к летрозолу на результаты спермограммы и уровень половых гормонов у иракских мужчин с бесплодием; рандомизированное открытое сравнительное исследование

Целью данного клинического испытания была оценка эффективности добавления коэнзима Q10 (CoQ10) к лечению летрозолом на результаты спермиограммы и уровни половых гормонов у мужчин, страдающих идиопатической олигоастенотератозооспермией (iOAT) – формой мужского бесплодия с невыясненной этиологией.

Дизайн исследования

• Это рандомизированное, открытое сравнительное исследование включало 67 мужчин в возрасте от 18 до 60 лет с подтвержденным диагнозом iOAT.
• Пациенты были случайно распределены на две группы:
• Группа А (контрольная) – 29 пациентов принимали летрозол (2,5 мг дважды в неделю).
• Группа B (экспериментальная) – 38 пациентов принимали летрозол (2,5 мг дважды в неделю) плюс CoQ10 (400 мг в день).
• Продолжительность терапии составляла 3 месяца.

Методы оценки

Оценивали:

• Спермограмму: объём эякулята, концентрацию сперматозоидов, общее количество сперматозоидов, подвижность и морфологию сперматозоидов.
• Уровни гормонов: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол и тестостерон.
• Измерения проводились на старте и затем ежемесячно в течение трёх месяцев терапии.

Основные результаты

После 3 месяцев терапии отмечено следующее:

Обе группы показали улучшения относительно исходного состояния:

• Значительно выросла концентрация сперматозоидов, их подвижность, нормальная морфология и общее количество сперматозоидов.
• Значительно увеличился уровень тестостерона и ФСГ, при этом уровень эстрадиола снизился.
• Существенно возросло соотношение тестостерон/эстрадиол (T/E2).

Сравнение групп показало дополнительные преимущества комбинации летрозола с CoQ10:

• В группе с CoQ10 концентрация сперматозоидов и их общее количество были значительно выше (p<0,05).
• Улучшение морфологии сперматозоидов также было более выраженным при добавлении CoQ10 (p<0,05).
• Соотношение тестостерон/эстрадиол в группе с CoQ10 улучшилось на 312%, в то время как в группе летрозола – только на 190% (p<0,05).
• Объём эякулята значительно увеличился только в группе, принимавшей исключительно летрозол.

Механизм действия и обоснование выбора терапии

Авторы отмечают, что летрозол – это ингибитор ароматазы, снижающий преобразование тестостерона в эстрадиол, что увеличивает уровень тестостерона и улучшает условия для сперматогенеза. CoQ10 действует как мощный антиоксидант, защищая сперматозоиды от повреждений, вызванных оксидативным стрессом, и способствуя лучшему качеству сперматогенеза.

Что не так?

• Небольшой размер выборки и отсутствие контрольной группы без какого-либо лечения.
• Не измерялись уровни активных форм кислорода (ROS) в сперме, которые могли бы напрямую подтвердить антиоксидантный эффект CoQ10.

Заключение авторов

Комбинация CoQ10 с летрозолом оказалась эффективной и обеспечила более выраженное улучшение большинства показателей спермы и гормонального профиля у мужчин с идиопатической олигоастенотератозооспермией по сравнению с монотерапией летрозолом. Авторы рекомендуют данный подход для лечения пациентов с iOAT-синдромом, особенно у тех, кто демонстрирует повышенные уровни эстрадиола и низкий тестостерон.

Изучение потенциальной ценности коэнзима Q10 в качестве вспомогательного средства для лечения пациентов с депрессией

Шестьдесят девять пациентов с умеренной и тяжелой депрессией были случайным образом разделены на 2 группы: принимающие CoQ10 (36 человек) и принимающие плацебо (33 человека). Первая группа пациентов получала добавки CoQ10 в дозе 200 мг в день в течение 8 недель наряду со стандартными методами лечения депрессии, а вторая группа получала стандартное лечение депрессии вместе с плацебо. Изменение показателей шкалы депрессии Монтгомери-Асберга оценивалось через 4 и 8 недель после вмешательства. Кроме того, в начале исследования и через 8 недель в конце исследования оценивались уровни общей антиоксидантной способности, общего количества тиоловых групп, оксида азота, малонового диальдегида и интерлейкина-6 в сыворотке крови.

Прием 200 мг добавки CoQ10 ежедневно в течение 8 недель может уменьшить депрессию и усталость, а также улучшить качество жизни пациентов с депрессией. Кроме того, CoQ10 может значительно улучшить состояние пациентов с депрессией, страдающих от воспаления и окислительного стресса.

Влияние добавок с коэнзимом Q10 на функцию эндотелия сосудов: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

За полный текст платить 40 евро не хочу, но выводы вот вам:
В метаанализ были включены 12 исследований с участием 489 человек. Результаты продемонстрировали значительное увеличение проточно−опосредованной дилатации (FMD) после приема CoQ10 (WMD: 1,45; 95% ДИ: от 0,55 до 2,36; p < 0,02), но не наблюдается увеличения белка адгезии клеток сосудов (VCAM) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM) после приема Q10 (VCAM: SMD: − 0,34; 95% ДИ: от − 0,74 до − 0,06; p < 0,10) (ICAM: SMD: − 0,18; 95% ДИ: от - 0,82 до-0,46; p < 0,57). Анализ чувствительности показал, что размер эффекта был стабильным при FMD и VCAM. При метарегрессии изменения в процентах FMD были связаны с дозой добавки.

Добавка CoQ10 оказывает положительное влияние на FMD в зависимости от дозы. Наши результаты показывают, что CoQ10 влияет на FMD после 8 недель приёма. Для установления взаимосвязи между приёмом CoQ10 и функцией эндотелия необходимы дополнительные исследования.

Шестимесячный приём высоких доз коэнзима Q10 улучшает стеатоз печени, эндотелиальную, сосудистую и миокардиальную функции у пациентов с метаболически-обусловленным стеатозом печени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

В недавно проведённом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, опубликованном в журнале Cardiovascular Diabetology (2024), была изучена эффективность коэнзима Q10 (CoQ10) при лечении метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (MASLD).

Целью исследования была оценка влияния добавок CoQ10 на состояние печени, сосудистую и сердечную функцию у пациентов с MASLD.

Исследование включало 60 пациентов, рандомизированных в две группы:

• группа активного лечения получала 240 мг CoQ10 ежедневно в течение 6 месяцев;
• контрольная группа получала плацебо.

Через 6 месяцев приёма CoQ10 были получены следующие результаты по сравнению с исходным состоянием и с плацебо:

• Значительное снижение стеатоза печени (CAP: с 304,8 до 280,9 dB/m, p=0,017).
• Улучшение эндотелиальной функции (толщина гликокаликса, PBR: с 2,29 до 2,18 мкм, p=0,035).
• Уменьшение сосудистой жёсткости (скорость пульсовой волны, PWV: с 10,2 до 9,5 м/с, p=0,018).
• Повышение сосудистой реакции плечевой артерии (FMD: с 4,3 до 6,1%, p=0,002).
• Улучшение коронарного кровотока (CFR: с 2,8 до 3,1, p=0,014).
• Улучшение функции миокарда левого желудочка (GLS: с -18,8 до -19,6%, p=0,011).
• Также наблюдалось умеренное снижение систолического артериального давления и улучшение липидного профиля (снижение LDL-холестерина).

В контрольной группе таких улучшений зафиксировано не было.
Что не так?

2 таблетки CoQ10 ежедневно (полные компоненты таблетки: 120 мг CoQ10, 90 мг холина, 100 мг расторопши, 50 мг цинары, 30 мкг селена, 80 мг витамина С, 1,1 мг витамина В1, 1,4 мг витамина В6, 5 мкг витамина В12) или по 2 таблетки плацебо ежедневно. Почему остальные компоненты в обзоре не рассматриваются? Даже если забыть про выборку. Но я его решил включить для красоты.

Итоговое резюме по исследованиям коэнзима Q10 (CoQ10)

Коэнзим Q10 (CoQ10) является важным компонентом митохондриальной цепи переноса электронов, участвует в выработке АТФ и обладает антиоксидантными свойствами. Его применение изучается в разных областях медицины, включая сердечно-сосудистые заболевания, метаболические расстройства, фертильность и нейродегенеративные болезни. По имеющимся данным - это очень крутая добавка. Даже я бы сказал единственная, приём которой оправдан на фоне почти для всех.

CoQ10 может улучшать коронарный кровоток, функцию миокарда и эндотелия, снижая уровень BNP и стеатоз печени. Вероятно улучшает липидный профиль, фертильность. CoQ10 улучшал показатели печени и сосудистой функции у пациентов с метаболически-ассоциированной жировой болезнью печени (MASLD). И даже метаанализ 2021 года показал, что CoQ10 снижает частоту приступов мигрени (-1,52 эпизода в месяц, что не очень значительно конечно) и их продолжительность, но не влияет на интенсивность боли.

Коэнзим Q10 может быть полезной добавкой для пользователей AAS, помогая защитить сердце, печень и сосуды, снижая окислительный стресс и поддерживая выработку энергии. При этом важно учитывать индивидуальные особенности организма, лекарственные взаимодействия, и использовать CoQ10 как часть комплексного подхода к здоровью.

CoQ10 имеет перспективные, но неоднозначные клинические доказательства для включения в офицальные гайдлайны, в лечении сердечной недостаточности, дислипидемии, фертильности и мигрени. Он безопасен в дозах до 1000 мг/сут и может быть полезен в качестве дополнительной терапии, но требует дальнейших крупномасштабных исследований для уточнения механизмов и оптимальных дозировок.

________________________________________________________

Самый надёжный путеводитель по допингу, стероидам, анализам и бадам - канал https://t.me/nadoping2

Как мне кажется, эта статья окажется одной из самых сложных, несмотря на обилие информации. И в этом-то кроется главная трудность. Нандролон — один из самых изученных препаратов, и данных о нём накоплено огромное количество.

Однако далеко не все эти данные одинаково полезны или достоверны. Есть качественные исследования, которые подробно раскрывают его действие и эффекты. Есть работы, которые можно назвать посредственными, а также откровенно слабые источники, основанные скорее на мифах и предположениях, чем на фактах. Всё это создаёт настоящую информационную “мозаику”, в которой важно не потеряться.

Чтобы создать ясную и объективную картину, приходится глубоко погружаться в тему, сортировать данные и находить баланс между сухой научной точностью и доступностью для широкой аудитории. Это потребует не только знания предмета, но и умения структурировать информацию, выделять главное и разбивать сложные понятия на простые и понятные части. В этой статье мы попытаемся сделать именно это.

Анаболический стероид, который был исследован в некоторой степени для лечения мужского здоровья, – это 19-нортестостерон (или нандролон, дека-дураболин). Этот синтетический анаболический стероид доступен уже десятилетиями и был изучен при различных клинических патологиях.

Нандролон — это синтетический анаболический стероид, который по химической структуре схож с тестостероном. Основное различие между этими молекулами заключается в отсутствии у нандролона одной метильной группы. Как и тестостерон, нандролон вводится внутримышечно (в/м) и имеет период полураспада в плазме крови около 8 дней.

Нандролон обладает более высокой способностью связываться с андрогенными рецепторами, чем тестостерон, а также более выраженной анаболической (или миотропной) активностью по сравнению с андрогенной. Например, для сравнения используется соотношение миотропной и андрогенной активности: у тестостерона оно составляет примерно 1:1, а у нандролона — около 11:1 (15). Это означает, что нандролон значительно сильнее стимулирует рост мышц при меньшем риске вирилизации.

Метаболизм нандролона

Метаболизм нандролона изучен не полностью. Известно, что его метаболиты, такие как 19-норандростерон и 19-норетихоланолон глюкурониды, можно обнаружить в моче. Исследования на животных показывают, что нандролон может превращаться в различные эстрогены под действием ароматазы. Однако подобных данных по исследованиям на людях пока нет.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11231992/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7626464/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2724957/

Что касается официальной информации от FDA. (т.е. то, на что может опираться врач в США):

Обычная доза для взрослых при анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью

женщинам: от 50 до 100 мг путем глубокой внутримышечной инъекции один раз в неделю.
мужчинам: от 100 до 200 мг путем глубокой внутримышечной инъекции один раз в неделю.

Обычная педиатрическая доза при анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью

Нандролон деканоат одобрен в США для лечения анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью.

от 2 до 13 лет:

От 25 до 50 мг путём глубокой внутримышечной инъекции каждые 3–4 недели.

> 13 лет:

женщинам: от 50 до 100 мг путем глубокой внутримышечной инъекции один раз в неделю.
мужчинам: от 100 до 200 мг путем глубокой внутримышечной инъекции один раз в неделю.

Контроль метастатического рака молочной железы у женщин:

От 50 до 100 мг путём глубокой внутримышечной инъекции раз в неделю.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И / ИЛИ ЛАБОРАТОРНЫМИ ТЕСТАМИ

Терапия анаболическими стероидами может снижать уровень тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к снижению общего уровня Т4 в сыворотке крови и увеличению поглощения Т3 и Т4. Уровень свободных гормонов щитовидной железы остается неизменным. Анаболические стероиды могут вызывать увеличение протромбинового времени.

Противопоказания

1. Мужчины с раком молочной железы или с известным или предполагаемым раком предстательной железы.
2. Рак молочной железы у женщин с гиперкальциемией: андрогенные анаболические стероиды могут стимулировать остеолитическую резорбцию костей.
3. Беременность из-за маскулинизации плода.
4. Нефроз или нефротическая фаза нефрита.

Предупреждения

PELIOSIS HEPATIS — СОСТОЯНИЕ, ПРИ КОТОРОМ ПЕЧЕНОЧНАЯ, А ИНОГДА И СЕЛЕЗЁНОЧНАЯ ТКАНЬ ЗАМЕЩАЕТСЯ КИСТАМИ, ЗАПОЛНЕННЫМИ КРОВЬЮ, БЫЛО ЗАРЕГИСТРИРОВАНО У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ АНДРОГЕННО-АНАБОЛИЧЕСКУЮ СТЕРОИДНУЮ ТЕРАПИЮ. ЭТИ КИСТЫ ИНОГДА ПРОЯВЛЯЮТСЯ МИНИМАЛЬНОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ, НО В ДРУГИХ СЛУЧАЯХ ОНИ АССОЦИИРУЮТСЯ С ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. ИХ ЧАСТО НЕ ОБНАРУЖИВАЮТ ДО ТЕХ ПОР, ПОКА НЕ РАЗОВЬЁТСЯ ОПАСНАЯ ДЛЯ ЖИЗНИ ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ИЛИ ВНУТРИБРЮШНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ. ОТМЕНА ПРЕПАРАТА ОБЫЧНО ПРИВОДИТ К ПОЛНОМУ ИСЧЕЗНОВЕНИЮ ОЧАГОВ ПОРАЖЕНИЯ. ТАКЖЕ СООБЩАЛОСЬ О ПЕЧЁНОЧНЫХ ОПУХОЛЯХ. ЧАЩЕ ВСЕГО ЭТИ ОПУХОЛИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗАВИСЯТ ОТ АНДРОГЕНОВ, НО ИМЕЮТСЯ СООБЩЕНИЯ О СМЕРТЕЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ. ОТМЕНА ПРЕПАРАТА ЧАСТО ПРИВОДИТ К РЕГРЕССИИ ИЛИ ПРЕКРАЩЕНИЮ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛИ. ОДНАКО ПЕЧЁНОЧНЫЕ ОПУХОЛИ, СВЯЗАННЫЕ С АНДРОГЕНАМИ ИЛИ АНАБОЛИЧЕСКИМИ СТЕРОИДАМИ, ГОРАЗДО БОЛЕЕ ВАСКУЛЯРИЗИРОВАНЫ, ЧЕМ ДРУГИЕ ПЕЧЁНОЧНЫЕ ОПУХОЛИ, И МОГУТ БЫТЬ БЕССИМПТОМНЫМИ ДО ТЕХ ПОР, ПОКА НЕ РАЗОВЬЁТСЯ ОПАСНОЕ ДЛЯ ЖИЗНИ ВНУТРИБРЮШНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ.

ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДОВ КРОВИ, СВЯЗАННЫЕ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ АТЕРОСКЛЕРОЗА, НАБЛЮДАЮТСЯ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ АНДРОГЕНЫ И АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ. ЭТИ ИЗМЕНЕНИЯ ВКЛЮЧАЮТ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ (HDL) И ИНОГДА ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ (LDL). ИЗМЕНЕНИЯ МОГУТ БЫТЬ ЗНАЧИТЕЛЬНЫМИ И СУЩЕСТВЕННО ВЛИЯТЬ НА РИСК АТЕРОСКЛЕРОЗА И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия может развиваться как спонтанно, так и в результате андрогенной терапии у женщин с диссеминированным раком молочной железы. Если гиперкальциемия развивается в период лечения, препарат следует отменить. Необходимо соблюдать осторожность при назначении этих препаратов пациентам с заболеваниями сердца, почек или печени.

Холестатическая желтуха связана с терапевтическим использованием анаболических и андрогенных стероидов. Отеки могут возникать как с застойной сердечной недостаточностью, так и без неё. Одновременное назначение кортикостероидов или АКТГ может усугубить отёки.

У детей лечение анаболическими стероидами может ускорить созревание костей без соответствующего увеличения линейного роста, что может привести к уменьшению конечного роста во взрослом возрасте. Чем моложе ребёнок, тем выше риск снижения конечного роста. Эффект на созревание костей следует контролировать каждые шесть месяцев путём оценки костного возраста запястья и кисти.

Этот препарат не доказал свою безопасность и эффективность для улучшения спортивных результатов. Из-за потенциального риска серьёзных побочных эффектов препарат не должен использоваться с этой целью.

Далее пойдём, по степени доказательности.

Андрогены и кости

Имеются данные о положительном влиянии андрогенов на плотность костей у женщин в период и постменопаузе. Уровни тестостерона коррелируют с плотностью костной ткани, и дефицит андрогенов может способствовать потере костной массы. Исследования показали, что андрогены напрямую воздействуют на остеобласты, увеличивая их активность и стимулируя выработку факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста (TGF-β).

Исследования на животных подтвердили, что нандролон деканоат предотвращает потерю кортикальной кости и увеличивает минеральную плотность костей. Анализы механических свойств кости показали увеличение прочности и жесткости костной ткани. В экспериментах с пациентами с остеопорозом применение нандролона улучшало баланс кальция за счёт увеличения его абсорбции в кишечнике и уменьшения выведения с мочой.

Нандролон деканоат оказался эффективным ингибитором резорбции костной ткани, увеличивая плотность костной массы и улучшая её качество. Препарат рекомендован для лечения женщин старше 65 лет с низкой мышечной массой и остеопорозом, особенно если заболевание связано с применением кортикостероидов.

Нандролон также оказывал положительное влияние, стимулируя образование внекостного коллагена и мягких тканей. Однако, как и следовало ожидать, около 50% женщин, которым был назначен нандролон, сообщали о некоторых признаках вирилизации.
https://link.springer.com/article/10.1007/BF02210686

Отчасти из-за этих побочных эффектов, а также из-за разработки более новых и эффективных методов лечения остеопороза (например, бисфосфонатов) нандролон так и не стал эффективным клиническим средством для лечения этого заболевания. Несмотря на это, стимулирующее действие нандролона на костную и мягкую ткани стало основанием для того, чтобы некоторые исследователи предложили использовать его при анемии и мышечной атрофии, вызванных гемодиализом и/или ВИЧ

Влияние нандролона на сухожилия: противоречивые результаты исследований

Нандролон деканоат, один из наиболее изученных анаболических стероидов, часто используется для лечения различных состояний, связанных с мышечной атрофией и потерей массы тела. Однако его влияние на суставы и сухожилия остается предметом дискуссий в научном сообществе. Проведенные исследования демонстрируют противоречивые результаты, что требует более глубокого анализа эффективности и безопасности применения данного препарата для заживления сухожилий.

Одно из исследований https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/59534/,

проведенное в 2011 году, показало, что системное введение нандролона способствует сохранению мышечной массы и предотвращает жировую инфильтрацию при повреждениях вращательной манжеты плеча. В эксперименте на 20 кроликах было продемонстрировано, что группы, получавшие нандролон, имели меньшую ретракцию мышц и улучшенную работоспособность по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Результаты гистологического анализа подтвердили отсутствие значительной жировой инфильтрации у животных, получавших стероид, что свидетельствует о его положительном воздействии на мышечные ткани.

В то же время другое исследование https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/08941939.2010.481007, проведенное в 2010 году, пришло к противоположным выводам относительно влияния нандролона на сухожилия. В данном эксперименте, в котором участвовали 48 кроликов, изучалось влияние как системного, так и местного введения препарата на заживление сухожилий после хирургического вмешательства. Результаты показали, что нандролон оказывает ингибирующее действие на процессы восстановления сухожилий, снижая их прочность и провоцируя воспалительные реакции. Гистологический анализ выявил выраженные очаги фиброза и воспаления в группах, получавших препарат, что указывает на потенциально отрицательное влияние анаболических стероидов на соединительную ткань. Интересно отметить, что иммобилизация сухожилий оказала положительный эффект на процесс заживления, однако применение стероидов не улучшило, а напротив, ухудшило его.

Таким образом, оба исследования приходят к различным выводам в зависимости от исследуемых параметров. Первое исследование сосредоточено на влиянии нандролона на мышцы и демонстрирует его положительное действие, тогда как второе анализирует заживление сухожилий и фиксирует отрицательный эффект препарата. Различия в результатах могут быть обусловлены рядом факторов, включая метод введения препарата, продолжительность наблюдения и особенности исследования тканей. Системное введение нандролона, как показано в первом исследовании, способствует улучшению мышечной структуры, тогда как местное введение в область сухожилий приводит к негативным последствиям, таким как фиброз и воспаление. (Удивительно, правда?)

Сложность заключается в том, что мышцы и соединительная ткань по-разному реагируют на воздействие стероидов, и то, что эффективно для поддержания мышечной массы, может оказаться вредным для структур, отвечающих за механическую стабильность сустава.

Несмотря на полученные результаты, оба исследования, посвященные влиянию нандролона на заживление сухожилий и мышц, имеют ряд существенных ограничений, которые снижают надежность их выводов и требуют дальнейшего углубленного изучения темы. Одним из ключевых недостатков является малый размер выборки, что ограничивает возможность экстраполяции результатов на более широкую популяцию и увеличивает вероятность случайных ошибок. В первом исследовании участвовало всего 20 кроликов, во втором – 48, что делает статистическую мощность исследований недостаточной для выявления более тонких эффектов и потенциальных долгосрочных последствий применения нандролона. Малый размер выборки также ограничивает возможность учета межиндивидуальной вариабельности, что критично при изучении сложных биологических процессов, таких как заживление тканей.

Кроме того, стоит отметить дизайн исследований, который имеет ряд методологических ограничений. В первом исследовании основной упор сделан на анализ мышечной ткани, тогда как влияние нандролона на сухожилия рассмотрено лишь поверхностно. Во втором исследовании акцент сделан исключительно на соединительной ткани, при этом полностью игнорируется влияние препарата на окружающие мышцы и общую функциональность конечности. Такое разделение аспектов исследования без комплексного подхода затрудняет формирование целостного понимания влияния анаболических стероидов на весь опорно-двигательный аппарат. Более того, различия в методах введения препарата (системное vs. местное), сроках наблюдения и условиях восстановления (иммобилизация vs. свободное движение) усложняют сравнение результатов и затрудняют формирование однозначных выводов.

Еще одной важной проблемой является - ограниченность доступных данных, так как представленные исследования являются практически единственными в данной области. Недостаток независимых работ, подтверждающих или опровергающих полученные результаты, не позволяет сделать окончательные выводы.

Не буду выносить в отдельную главу про суставы, напишу тут.

Интересно, что, согласно неподтвержденным данным из интернета и дискуссионных групп, нандролон эффективно уменьшает боль в суставах у бодибилдеров. Спортсмены, поднимающие большие веса и испытывающие значительное давление на суставы, часто сообщают об улучшении их состояния и снижении болевых ощущений при использовании этого анаболического стероида. Существует популярное мнение, что нандролон «смазывает» суставы, облегчая движение и уменьшая дискомфорт, однако научного подтверждения этому пока нет.

Стоит также учитывать, что субъективное облегчение боли при применении нандролона может быть связано не с его предполагаемым «смазывающим» эффектом, а с его возможным воздействием на задержку жидкости в организме и подавление воспалительных процессов за счет андрогенной активности. Однако без качественных исследований механизм данного действия остается неизвестным.

Нандролон и Эрекция

Хотя база данных Всемирной организации здравоохранения INCHEM , составленная Международной программой по химической безопасности (http://www.who.int/ipcs/en ) перечисляет импотенцию при побочных эффектах нандролона; в литературе не сообщалось о последовательных сообщениях об ЭД, связанных с использованием нандролона.

Исследования показали, что ДГТ является активным андрогеном, участвующим в поддержании эрекции полового члена, опосредованной оксидом азота. У кастрированных крыс, получавших экзогенный тестостерон, восстанавливалась эректильная функция, но при совместном применении с 5-альфа-редуктазой, блокирующей выработку ДГТ, это восстановление исчезало

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7534702/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7534702/

Более того, трансдермальное введение ДГТ стареющим мужчинам приводило к улучшению утренней эрекции и способности поддерживать эрекцию

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11932266/

На самом деле, у медикаментозной терапии первой линии включающей альфа-1-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы (5-АР) (такие как финастерид и дутастерид) - одним из наиболее распространённых побочных эффектов является эректильная дисфункция. Тут даже ссылки не особо нужны, очень много исследований. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090946/

В этом контексте нандролон действует как агонист рецепторов андрогенов, который не преобразуется эндогенно в ДГТ. Таким образом, он обеспечивает отрицательную обратную связь с осью, подавляя уровень тестостерона, еще больше снижая доступный тестостерон и ДГТ, усугубляя его негативное влияние на эректильную функцию.

Дисбаланс между эстрадиолом и тестостероном может быть связан с развитием сексуальной апатии и эректильной дисфункции у пожилых мужчин. Повышенное соотношение E₂/T может негативно влиять на эректильную функцию.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3739617/

Таким образом, можно предположить, что нандролон следует принимать вместе с тестостероном для предотвращения эректильной дисфункции с целью регулирования уровня эстрадиола и ДГТ у пациентов. Однако конкретных исследований in vivo, изучающих влияние нандролона на организм человека, не проводилось. На крысах https://doi.org/10.1016/j.pbb.2006.03.001 нандролон не показал значительного влияния, более детально о нём дальше.

Влияние деканоата Нандролона на Центральную нервную систему

Статья «Влияние нандролона деканоата на центральную нервную систему», опубликованная в журнале Current Neuropharmacology в 2015 году, представляет собой обзор, посвященный эффектам анаболического стероида нандролона деканоата (НД) на центральную нервную систему (ЦНС). Это избавляет меня от поисков на данную тему, но не от просмотра конкретных исследований (да, за частую они не имеют ничего общего, с тем о чём пишут в обзорах). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4462037/

Агрессия

Как я и писал, несмотря на заявления авторов, такие вещи как "Влияние совместного приема кокаина и нандролона на агрессию у самцов крыс" не вижу смысла рассматривать, хоть порой и хочется зацепиться за соломинку.

В исследовании, опубликованном в журнале Hormones and Behavior в 2001 году, https://doi.org/10.1006/hbeh.2001.1706

изучалось влияние анаболических андрогенных стероидов (ААС) на агрессию у самцов крыс в различных социальных и средовых условиях. Целью исследования было определить, вызывают ли разные виды ААС неизбирательную агрессию и как социальные и экологические факторы влияют на этот эффект.

Дизайн исследования

Эксперимент проводился на 48 самцах крыс породы Long Evans, которые были случайным образом разделены на четыре группы:

1. Группа, получавшая тестостерона пропионат (TP) – эстер тестостерона.
2. Группа, получавшая нандролон (ND) – производное 19-нортестостерона.
3. Группа, получавшая станозолол (ST) – альфа-алкилированный андроген.
4. Контрольная группа, получавшая только растворитель (пропиленгликоль).

Препараты вводились подкожно 5 раз в неделю в дозировке 5 мг/кг в течение 12 недель. Затем агрессивное поведение оценивалось на протяжении 6 недель в трех различных условиях:

• В домашней клетке крысы (где она чувствует себя уверенно).
• В нейтральной клетке (где отсутствует фактор территориальности).
• В клетке оппонента, чтобы оценить реакцию на вторжение.

Кроме того, в качестве оппонентов использовались как кастрированные (менее угрожающие), так и интактные (некастрированные) самцы.

Основные результаты

Результаты показали, что разные ААС оказывают различное влияние на агрессивное поведение:

• Тестостерона пропионат (TP) значительно усиливал агрессивное поведение. Крысы, получавшие TP, демонстрировали повышенную агрессию во всех условиях по сравнению с контрольной группой. При этом они сохраняли способность различать угрозу, демонстрируя большую агрессию к некастрированным оппонентам, чем к кастрированным.
• Нандролон (ND) не вызывал значительных изменений уровня агрессии по сравнению с контрольной группой. Поведение крыс оставалось в пределах нормы, и они не проявляли чрезмерного доминирования или агрессивности.
• Станозолол (ST), напротив, подавлял агрессивное поведение. Крысы, получавшие ST, демонстрировали даже меньшую агрессивность, чем контрольные животные, независимо от условий тестирования.

В исследовании, проведенном Wesson и McGinnis (2006),https://doi.org/10.1016/j.pbb.2006.03.001

изучалось влияние комбинированного использования анаболических андрогенных стероидов (ААС) во время полового созревания у самцов крыс. Цель исследования заключалась в оценке влияния сочетания различных ААС (тестостерон, нандролон и станозолол) на поведенческие и эндокринные показатели, включая сексуальное поведение, агрессию и работу андрогенных рецепторов в головном мозге.

Обзор исследования Wesson & McGinnis (2006)

Дизайн исследования:
Крысы были разделены на семь групп:

1. Контрольная (без ААС)
2. Тестостерон
3. Нандролон
4. Станозолол
5. Тестостерон + станозолол
6. Нандролон + станозолол
7. Нандролон + тестостерон

Каждой группе вводили препараты в дозировке 5 мг/кг (в группах с комбинацией – 5 мг/кг каждого стероида) в течение всего периода полового созревания. Поведенческие тесты включали оценку сексуального поведения, агрессии (с провокацией и без), предпочтения партнера и маркировку территории. Также оценивали массу тела, вес репродуктивных органов и степень связывания андрогенных рецепторов в мозге.

Основные результаты:

1. Сексуальное поведение:
• Тестостерон увеличивал половую активность, в то время как станозолол подавлял ее.
• Комбинация тестостерона и станозолола устраняла ингибирующее действие станозолола.
• Нандролон не оказывал значительного влияния на сексуальное поведение. (Соло, прошу заметить)
2. Агрессия:
• Тестостерон значительно увеличивал агрессию, особенно при физической провокации (щипке за хвост).
• Станозолол снижал агрессию.
• Комбинация тестостерона и станозолола приводила к умеренному увеличению агрессивности.
• Нандролон не оказал заметного эффекта на агрессивное поведение.
3. Масса тела и репродуктивных органов:
• Тестостерон и все комбинированные группы показали снижение массы тела.
• Снижение массы яичек наблюдалось во всех группах, кроме группы, получавшей только нандролон.
• Масса вентральной простаты была значительно увеличена при хроническом применении нандролона + тестостерона и тестостерона + станозолола. (Странно, что значительно сильнее чем от теста соло).
4. Андрогенные рецепторы:
• У крыс, получавших нандролон, наблюдалось увеличение связывания андрогенных рецепторов.
• У крыс, получавших станозолол, было отмечено снижение активности рецепторов.
• В комбинированных группах значения занимали промежуточное положение, что указывает на конкуренцию за рецепторы между стероидами.

Влияние применения ААС на уровень занятости андрогенных рецепторов в мозге было проанализировано с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), а затем с использованием критерия PLSD Фишера для выявления значимых эффектов. Первичный анализ показал значительное общее влияние на занятость андрогенных рецепторов (F(6, 28) = 6,025, p = 0,001). Последующий анализ выявил значительное увеличение занятости андрогенных рецепторов в группах, получавших нандролон (p = 0,028) и нандролон + тестостерон (p = 0,021) по сравнению с контрольной группой с интактными гонадами.

В противоположность этому, воздействие станозолола привело к значительному снижению занятости андрогенных рецепторов по сравнению с контрольной группой (p = 0,046). Не было обнаружено кумулятивных эффектов ААС в комбинированных группах (например, сочетание нандролона и тестостерона не привело к аддитивному эффекту на андрогенные рецепторы). Фактически, в каждой группе с комбинированным применением ААС уровень занятости рецепторов оказался примерно на среднем уровне между эффектами каждого стероида по отдельности.

Выводы:

• Стэк ААС может изменять поведенческие и физиологические эффекты отдельных стероидов.
• Тестостерон способен нивелировать негативные эффекты станозолола, тогда как комбинация нандролона и тестостерона не давала синергического эффекта.
• Влияние ААС на поведение не всегда коррелирует с уровнем андрогенных рецепторов в мозге, что указывает на возможное влияние других механизмов.

Исследование McGinnis и соавторов (2002) посвящено влиянию отмены анаболических андрогенных стероидов (ААС) на агрессию у взрослых самцов крыс. Основной целью исследования было определить, восстанавливается ли агрессивное поведение и физиологические показатели после длительного приема ААС. https://doi.org/10.1016/S0031-9384(02)00657-1

Эффект тестостерона:

• Оба исследования подтверждают, что тестостерон усиливает агрессию. Однако McGinnis показывает, что этот эффект со временем ослабевает.

Долгосрочные эффекты:

• В отличие от Breuer, исследование McGinnis демонстрирует обратимость изменений, тогда как предыдущие работы предполагали более стойкие последствия.

Масса репродуктивных органов:

• В исследовании Breuer было показано снижение массы яичек во время приема ААС, тогда как McGinnis показывает их возможное компенсаторное увеличение после отмены.

Это всё интересно, но вот в статье «Aggression in Humans: What Is Its Biological Foundation?» (Агрессия у человека: какова ее биологическая основа?) https://doi.org/10.1016/S0149-7634(05)80117-4

авторы анализируют существующие исследования, пытаясь определить, основана ли агрессия у людей на тех же биологических механизмах, что и у животных. Основной вывод работы заключается в том, что, хотя многие считают, что тестостерон играет ключевую роль в агрессии человека, фактические данные не подтверждают эту гипотезу.

Связь тестостерона и агрессии слабо подтверждена:

• В исследованиях не выявлена четкая корреляция между уровнем тестостерона и агрессивностью.
• Уровень тестостерона у агрессивных и неагрессивных людей не всегда различается.
• Рост уровня тестостерона в подростковом возрасте не приводит к значительному увеличению агрессивного поведения.
• Медицинское повышение уровня тестостерона у гипогонадальных мужчин не приводит к росту агрессии.

Агрессия у человека больше соответствует защитной агрессии животных, чем гормонозависимой агрессии:

• Защитная агрессия у животных, связанная с угрозами или стрессом, проявляется как реакция на внешние стимулы и наблюдается у обоих полов.
• В отличие от гормонозависимой агрессии (характерной для самцов животных), защитная агрессия не зависит от уровня тестостерона и присутствует на протяжении всей жизни.

Роль нейробиологии в агрессивном поведении:

• Исследования показывают, что повреждения в лимбической системе (гипоталамус, амигдала, септум) могут вызывать неконтролируемые вспышки агрессии.
• Локализованные опухоли или эпилептические очаги в этих областях могут вызывать агрессивное поведение у людей, что подтверждает теорию о нейробиологическом происхождении агрессии.

Агрессия может быть следствием неврологических отклонений:

• У людей с повреждениями медиального гипоталамуса и амигдалы наблюдается повышенная раздражительность и вспышки неконтролируемой агрессии.
• Агрессивное поведение, связанное с дисфункцией этих областей мозга, может объяснять некоторые случаи агрессивного поведения, включая преступное насилие.

В статье содержится иллюстрация, показывающая различия между мозгом грызунов и человека в контексте регуляции агрессивного поведения. Основное различие заключается в степени развития кортикальных структур, особенно префронтальной коры, которая играет ключевую роль в когнитивном контроле и подавлении агрессии у людей.

Основные отличия мозга грызунов и человека, отраженные на рисунке:

1. Размер и сложность коры:
• У человека значительно развита префронтальная кора, которая отвечает за самоконтроль, рациональное мышление и подавление импульсивного поведения, включая агрессию.
• У грызунов эта область менее развита, поэтому их агрессивное поведение более инстинктивно и зависит от подкорковых структур.
2. Роль лимбической системы:
• Как у людей, так и у грызунов амигдала играет важную роль в обработке угроз и активации агрессивных реакций. Однако у человека амигдала под более жестким контролем со стороны префронтальной коры.
• У грызунов амигдала и гипоталамус более непосредственно вовлечены в агрессивное поведение, без сложных когнитивных модулей.
3. Гипоталамус и его функция:
• У обоих видов гипоталамус является центральным регулятором агрессивного поведения, но у человека его активность модулируется более сложными социальными и эмоциональными факторами.
• У грызунов гипоталамус напрямую связан с двигательными центрами, контролирующими агрессивные реакции.
4. Социальное поведение и обучение:
• У людей социальное поведение, связанное с агрессией, сильно зависит от обучения и опыта, в то время как у грызунов оно в большей степени определяется инстинктивными реакциями на внешние раздражители.

В то время как у грызунов агрессия управляется преимущественно подкорковыми структурами, такими как амигдала и гипоталамус, у человека в регуляции агрессивного поведения участвует сложная сеть, включающая префронтальную кору. Это объясняет, почему агрессивное поведение у человека более сложное, подвержено социальному влиянию и когнитивному контролю, тогда как у грызунов оно более рефлекторное и биологически детерминированное.

Внимание подросткам, у вас ещё не полностью сформировался мозг

В исследовании Harrison et al. (2000)

https://doi.org/10.1016/S0306-4530(99)00057-8

изучалось влияние хронического воздействия анаболических андрогенных стероидов (ААС) в подростковом возрасте на агрессивное поведение и экспрессию аргининового вазопрессина (AVP) в переднем гипоталамусе у сирийских хомяков (Mesocricetus auratus).

Основные результаты исследования:

1. Повышение агрессии:
• Подростковые хомяки, подвергшиеся длительному приему высоких доз ААС (тестостерона ципионата, нандролона деканоата и болденона ундецилената), демонстрировали значительно более высокую агрессивность по сравнению с контрольной группой.
• Увеличилось количество атак и укусов, а также сократилось время до первой атаки.
2. Роль аргининового вазопрессина (AVP):
• Увеличение агрессии сопровождалось ростом плотности AVP-волокон и концентрации вазопрессина в переднем гипоталамусе.
• Введение антагониста рецепторов AVP V1A снижало интенсивность агрессии, но не влияло на ее начало. Это говорит о том, что вазопрессин участвует в поддержании агрессивного поведения, но не в его инициации.
3. Изменения нейрональной организации:
• Количество и распределение нейронов, содержащих AVP, не изменилось, что предполагает, что ААС изменяют не развитие, а функциональную активность AVP-нейронов.
4. Гипотеза механизма действия:
• Авторы предполагают, что длительное применение ААС вызывает усиление активности гипоталамических AVP-нейронов, что приводит к повышению агрессии.
• Это подтверждается увеличением плотности волокон AVP и содержания этого пептида в гипоталамусе, однако уровни мРНК AVP не изменились, что указывает на посттранскрипционные механизмы регуляции.

На этом, эту тему считаю закрытой, несмотря на существование ещё исследований грызунов.

Тревога, Страх и Стресс

Тут оказалось всё совсем печально

Исследование Minkin et al. (1993)

https://doi.org/10.1016/0091-3057(93)90031-N

подтверждает, что хроническое введение нандролона влияет на физиологические параметры, такие как вес тела и органов, однако влияние на поведение остается неубедительным. Маленькая выборка (6 крыс, Карл), ограниченность используемых методик и отсутствие глубокого анализа нейробиологических механизмов снижают качество исследования и делают его результаты спорными.

Вознаграждение и зависимость

Что тут у нас

Исследование Clark et al. (1996) изучает влияние анаболических андрогенных стероидов (ААС) на систему вознаграждения мозга у самцов крыс. https://doi.org/10.1016/0091-3057(95)02082-9

Исследователи оценивали, как ААС воздействуют на мотивационное поведение при внутримозговой самостимуляции (ICSS), а также изучали потенцирующий эффект амфетамина после длительного применения стероидов.

Звучит неплохо. А на деле:

Эксперимент 1:

• Исследовалось влияние 2-недельного приема метандростенолона (1 мг/день) на внутримозговую самостимуляцию.
• Оценивали изменения в параметрах вознаграждения и выполнения задачи.
• Крысы с имплантированными электродами в латеральный гипоталамус участвовали в тестах самостимуляции.

Эксперимент 2:

• Животные получали «коктейль» из нескольких ААС (тестостерон ципионат, нандролон деканоат и болденон ундециленат) в течение 15 недель.
• Изучали изменения в системе вознаграждения после длительного приема ААС.
• До и после курса ААС крысам вводили амфетамин для оценки изменения чувствительности к стимулирующим веществам.

Основные результаты:

Краткосрочное воздействие (2 недели метандростенолона):

• Не было обнаружено значимых изменений в системе вознаграждения мозга или скорости выполнения задач.
• Группа, получавшая метандростенолон, не продемонстрировала значительных различий по сравнению с контрольной группой.

Долгосрочное воздействие (15 недель комбинированного приема ААС):

• Не выявлено значительных изменений в параметрах, характеризующих систему вознаграждения (логарифмический сдвиг частоты стимуляции).
• Однако наблюдалось небольшое, но значимое снижение максимальной скорости нажатий на рычаг (p < 0.05), что может указывать на снижение мотивации или развитие побочных эффектов.

Эффект амфетамина:

• Животные, получавшие стероиды в течение 15 недель, показали усиленную реакцию на амфетамин после лечения, проявившуюся в значительном сдвиге кривой самостимуляции (p = 0.03).
• Это указывает на возможное повышение чувствительности системы вознаграждения к стимуляторам после длительного применения ААС.

Выводы исследования:

• ААС не оказывают значительного прямого воздействия на систему вознаграждения мозга при краткосрочном и длительном применении в условиях исследования. Однако длительное использование может модифицировать реакцию на другие вещества, такие как амфетамин.
• Повышенная чувствительность к амфетамину после курса ААС может указывать на изменения в дофаминергической системе, что имеет важное значение для понимания потенциальных зависимостей, связанных с использованием стероидов.
• Несмотря на отсутствие непосредственного эффекта на мотивацию, снижение максимального количества нажатий на рычаг указывает на возможное негативное влияние ААС на двигательные или когнитивные функции.

Критический анализ:

В Эксперименте 1, который изучал краткосрочное влияние метандростенолона (2 недели), участвовало 12 животных, разделенных на контрольную и экспериментальную группы. Этого количества недостаточно для получения статистически значимых результатов, учитывая индивидуальные вариации в поведении и физиологических реакциях. В Эксперименте 2, посвященном длительному приему ААС (15 недель), участвовало всего 8 животных, что делает результаты уязвимыми к случайным вариациям и снижает статистическую мощность анализа. Учитывая сложности, связанные с нейрофизиологическими исследованиями, такой небольшой размер выборки делает выводы сомнительными и не вполне обобщаемыми.

Методологические погрешности:
Отсутствие подробного описания условий содержания животных, питания и воздействия других факторов (например, стрессоров) затрудняет интерпретацию данных.

Отсутствие слепого контроля:
Неясно, были ли исследователи слепыми к условиям лечения, что могло бы минимизировать субъективные ошибки в оценке поведения животных.

Активность

Исследование McGinnis et al. (2007) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4476530/ посвящено изучению влияния анаболических андрогенных стероидов (ААС) на развитие и выражение циркадной активности у самцов крыс. Авторы оценивали, как различные ААС воздействуют на активность в беговом колесе и параметры циркадных ритмов.

Методология исследования:

• Выборка: 48 самцов крыс линии Long-Evans были случайным образом распределены на четыре группы по 12 животных в каждой:
• Группа, получавшая тестостерон.
• Группа, получавшая нандролон.
• Группа, получавшая станозолол.
• Контрольная группа, получавшая плацебо.
• Процедура: С 68-го дня жизни крысам имплантировали пеллеты с постоянным высвобождением соответствующих веществ на 60 дней. Активность в беговом колесе регистрировалась в условиях 12:12 свет-темнота и при постоянном слабом красном освещении.

Основные результаты:

1. Влияние на активность:
• Тестостерон значительно увеличивал активность в беговом колесе.
• Нандролон, напротив, снижал эту активность.
• Станозолол не оказывал значимого влияния на уровень активности.
2. Циркадные ритмы:
• Ни один из исследованных ААС не изменял параметры циркадных ритмов, такие как период или фазовый сдвиг.
3. Молекулярные изменения:
• Уровень коактиватора стероидных рецепторов SRC-2 был снижен в гипоталамусе у крыс, получавших тестостерон, тогда как уровень SRC-1 не изменился.

Исследование Salvador et al. (1999) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10214660/ посвящено оценке влияния анаболических андрогенных стероидов (ААС) на спонтанную локомоторную активность интактных самцов мышей. Авторы предположили, что стероиды могут оказывать стимуляторное воздействие на центральную нервную систему, аналогичное психостимуляторам, однако влияние на общую двигательную активность остается неясным.

Методология исследования:

• Выборка: 380 интактных самцов мышей OF1.
• Факторы воздействия:
• Различные условия содержания (индивидуальное или совместное с самкой).
• Различные ААС: тестостерона пропионат, нандролона деканоат и их комбинация.
• Однократные и многократные инъекции.
• Оценка активности:
• Локомоторная активность измерялась с помощью записи импульсов на сенсоре (15-минутные тесты спустя 24 часа после инъекций).
• Анализировалось количество фекальных болюсов как показатель тревожности.

Основные результаты исследования:

1. Локомоторная активность:
• Не было выявлено значительных различий в двигательной активности между группами, получавшими ААС, и контрольной группой.
• Вне зависимости от типа стероидов и условий содержания, не наблюдалось увеличения активности, которое часто ассоциируется со злоупотреблением ААС у людей.
• Отмечено общее снижение активности с течением времени (эффект привыкания).
2. Факторы, влияющие на активность:
• Мыши, содержащиеся в одиночных клетках, демонстрировали меньшую активность по сравнению с теми, кто содержался с самкой.
• Социальная изоляция могла снижать уровень тестостерона в крови, что объясняет различия в активности.
3. Длительное использование ААС:
• Длительный курс тестостерона (10 недель) не привел к значительным изменениям в уровне локомоторной активности.
• Эти результаты контрастируют с предыдущими исследованиями на крысах, где сообщалось о повышении активности.
4. Анализ тревожности:
• Количество фекальных болюсов, которое используется как показатель тревожности, не различалось между экспериментальными группами.

Завершить тему хочу этим исследованием https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8531609/

Исследование было направлено на выяснение, могут ли анаболические андрогенные стероиды (ААС), в частности нандролона фенилпропионат (Дураболин), улучшить результаты бега у крыс за счет увеличения свободно выбранной ими дистанции. В эксперименте приняли участие 40 самцов крыс линии Лонг-Эванс, которые были случайным образом распределены в две основные группы:

1. Контрольная группа, ведущая малоподвижный образ жизни.
2. Тренировочная группа, содержащаяся в клетках со специально разработанными беговыми колесиками, в которых крысы могли бегать добровольно.

После 4 недель наблюдения обе группы были дополнительно разделены на подгруппы, которым вводили либо нандролон фенилпропионат (0,5 мг внутримышечно через день), либо физиологический раствор. В течение следующих 8 недель изучалась дистанция бега и показатели физической выносливости.

Основные результаты исследования:

1. Дистанция бега:
• Через 8 недель тренировок дистанция бега в обеих тренировочных группах (со стероидами и без них) была одинаковой, что свидетельствует о том, что ААС не влияют на объем добровольных тренировок.
2. Субмаксимальная беговая выносливость:
• Крысы, получавшие ААС, пробежали на 41% дольше во время теста на субмаксимальную выносливость по сравнению с крысами, получавшими физиологический раствор (p < 0,05).
• У крыс, ведущих малоподвижный образ жизни, инъекции нандролона не привели к улучшению выносливости, что подчеркивает важность сочетания стероидов с тренировками.
3. Максимальная скорость бега:
• После 4 недель тренировок максимальная скорость бега увеличилась на 29% у тренированных крыс.
• Дополнительные 4 недели тренировок с введением ААС не привели к дальнейшему улучшению максимальной скорости, что указывает на отсутствие влияния стероидов на спринтерские показатели.

Почему такие разные результаты?

На самом деле, в первых двух исследованиях много отличий. Основные: размер выборки, мыши и крысы (да, даже в разных видах крыс могут быть существенные отличия.) Второе с точки зрения дизайна и количественной выборки сильно лучше, но и результат мы видим - статистической разницы нет. В этом (последнем) исследовании рассматривалось совсем другое - выносливость и скорость, а не активность (привет тем у кого на ААС хроническая усталость).

Человек, принимающий ААС, может жаловаться на усталость и снижение повседневной активности, но при этом показывать высокую работоспособность в зале, так как механизмы регуляции этих процессов различны.

Это же наблюдается у крыс: они могут бегать дольше, но не показывать значительного увеличения общей подвижности в клетке.

Обучение, Память

Исследование Magnusson et al. (2009) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782718/

посвящено изучению влияния анаболического андрогенного стероида (ААС) нандролона деканоата на когнитивные функции у самцов крыс с использованием теста Морриса (Morris water maze, MWM). Основное внимание было уделено влиянию нандролона на пространственное обучение и память, а также на уровень экспрессии продинорфина в гиппокампе.

Методология исследования:

• Испытуемые: 24 самца крыс линии Sprague–Dawley, случайным образом разделенные на две группы по 12 животных.
• Экспериментальные группы:
• Одна группа получала инъекции нандролона деканоата (15 мг/кг) каждые три дня в течение 14 дней.
• Контрольная группа получала аналогичные инъекции стерильного масла (vehicle).
• Тестирование когнитивных функций: использовался тест Морриса на пространственное обучение и память.
• В течение 4 дней крысы должны были научиться находить скрытую платформу, ориентируясь по пространственным ориентирам.
• На 7-й день проводился "пробный тест" без платформы, чтобы оценить, сколько времени крысы проводят в месте, где ранее находилась платформа.

Основные результаты:

1. Нарушение когнитивных функций:
• Крысы, получавшие нандролон, демонстрировали значительно худшую производительность в тесте Морриса на второй день тренировок (p = 0.027), затрачивая больше времени на поиск платформы по сравнению с контрольной группой.
• В пробном тесте нандролон-группа проводила существенно меньше времени (p = 0.009) в целевом квадранте, что свидетельствует об ухудшении пространственной памяти.
2. Экспрессия продинорфина в гиппокампе:
• В группе, получавшей нандролон, уровень экспрессии мРНК продинорфина был на 28% выше по сравнению с контрольной группой (p = 0.033).
• Продинорфин является предшественником динорфина – нейропептида, который участвует в регуляции стресса и когнитивных функций.
3. Отсутствие моторных нарушений:
• Скорость плавания и пройденная дистанция не различались между группами, что исключает моторные проблемы как причину ухудшения когнитивных показателей.

Обсуждение и интерпретация результатов:

1. Возможные механизмы когнитивных нарушений:
• Увеличение уровней продинорфина в гиппокампе может объяснять ухудшение памяти, так как динорфин известен своим отрицательным влиянием на процессы обучения и памяти, особенно в стрессовых условиях.
• Предполагается, что избыточная активация каппа-опиоидных рецепторов (KOR) может угнетать процессы синаптической пластичности, нарушая когнитивные функции.
2. Сравнение с предыдущими исследованиями:
• В отличие от исследований, где наблюдались как положительные, так и отрицательные эффекты тестостерона на память, настоящее исследование подтверждает отрицательное влияние высоких доз нандролона на когнитивные способности.
• Другие работы также показывали, что чрезмерные уровни андрогенов могут негативно влиять на обучение и память за счет дисбаланса нейротрансмиттеров и рецепторов в гиппокампе.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0018506X24000266?via%3Dihub
Статья 2024 года посвящена изучению специфических эффектов различных анаболических андрогенных стероидов (ААС) – нандролона деканоата, тестостерона деканоата и тренболона деканоата – на когнитивные функции и физиологические параметры у самцов крыс Wistar. Основные выводы исследования:

1. Когнитивные нарушения:
• Только нандролон деканоат вызвал значительное ухудшение способности к распознаванию объектов в тесте на новую объектную память (NOR-test), что указывает на снижение когнитивных функций.
• Тестостерон и тренболон не оказали значительного влияния на память, хотя у части животных, получавших тестостерон, наблюдались признаки ухудшения памяти.
2. Физиологические изменения:
• Все три стероида вызывали снижение массы тела, причем наиболее выраженный эффект наблюдался у группы, получавшей нандролон.
• Нандролон и тренболон привели к увеличению массы почек, в то время как тестостерон вызвал значительное снижение массы яичек.
• Все три стероида значительно уменьшили массу тимуса, что может указывать на иммунодепрессивное действие.
• Уровень кортикостерона в плазме не изменился, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния на стрессовую реакцию.
3. Поведенческие изменения:
• В многофункциональном концентрическом тесте (MCSF-test), оценивающем общее поведение, исследовательскую активность и рискованные действия, значительных различий между группами не выявлено.
• Однако у крыс, получавших тренболон, отмечалась большая склонность к длительному пребыванию в укрытиях и меньшая исследовательская активность.
4. Обсуждение результатов:
• Авторы делают вывод, что нандролон оказывает наиболее выраженное влияние на когнитивные функции и физиологические параметры, вызывая снижение памяти и изменение массы органов.
• Предполагается, что нарушение когнитивных функций связано с влиянием ААС на дофаминовую систему, так как предыдущие исследования показали изменения в плотности дофаминовых рецепторов и транспортеров под воздействием нандролона.
• Несмотря на структурное сходство тренболона с нандролоном, его воздействие на когнитивные функции оказалось менее выраженным, что требует дальнейших исследований.

А теперь внимание на рисунок

Именно тут становится понятно, что на выборке 12 крыс - это бесполезное погружение кучу говна. И попытки объять необъятное. Единственная значимая разница была - снижение массы тела. (Относительно контрольной группы).

Лечение анемии у взрослых с хронической болезнью почек (ХБП) и ВИЧ/СПИДом

Метаанализ, опубликованный в 2014 году, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10542094/

оценивал эффективность андрогенов, включая нандролон, в лечении анемии у взрослых с хронической болезнью почек (ХБП). Результаты показали, что применение андрогенов может способствовать повышению уровня гемоглобина и снижению потребности в эритропоэтине у таких пациентов. Однако использование андрогенов связано с потенциальными побочными эффектами, такими как гирсутизм, акне и сердечно-сосудистые осложнения. В связи с этим их применение должно быть тщательно обосновано и контролироваться медицинскими специалистами.

В контексте ВИЧ/СПИДа, нандролон применялся для лечения синдрома истощения, характерного для таких пациентов. Исследования показали, что нандролон может способствовать увеличению мышечной массы и улучшению общего состояния пациентов с ВИЧ/СПИДом. Однако следует учитывать возможные побочные эффекты и взаимодействия с антиретровирусной терапией.

Рассматривать нандролон исключительно с позиции его анаболической активности больше смысла не вижу — этот аспект уже изучен вдоль и поперек. Да, он помогает увеличивать мышечную массу, сохранять азотный баланс и способствовать повышению уровня гемоглобина, но это давно не новость. Те же данные по анемии или катаболическим состояниям при ВИЧ/СПИД лишь подтверждают то, что мы и так знаем.

Когда речь заходит о сравнении нандролона и тестостерона, обычно всплывают вопросы о более выраженной анаболической активности первого и необходимости тестостерона в качестве основы курса. Однако есть и другая перспектива: использование нандролона соло. Именно в этом ключе интересно рассмотреть исследование, сравнивающее терапевтический эффект нандролона и тестостерона у пациентов с катаболическими состояниями, такими как ВИЧ/СПИД.

В исследовании https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20974577/ Sardar et al. (2010) проводилось сравнение терапевтических эффектов нандролона деканоата, тестостерона энантата и плацебо у мужчин с синдромом истощения при ВИЧ/СПИД.

"В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании 104 пациента с АФС, которые соответствовали нашим критериям включения, были случайным образом распределены в соотношении 2:2:1 в 3 группы: нандролон, тестостерон и плацебо. Мы вводили 150 мг нандролона и 250 мг тестостерона (оба препарата вводились внутримышечно раз в две недели)."

Выявлено, что нандролон соло показывает заметно более высокую эффективность в увеличении массы тела, улучшении состава тела (мышечная масса vs. жировая) и повышении общего физического состояния по сравнению с тестостероном. При этом нандролон проявил меньшую андрогенную активность, что выражалось в меньшем числе побочных эффектов, связанных с андрогенными рецепторами. Пациенты, получавшие нандролон, отметили существенное улучшение качества жизни, особенно в параметрах физического состояния и субъективного ощущения восстановления.

Подробный разбор исследования Bergink et al. (1985): андрогенные рецепторы, 5α-редуктаза и метаболизм нандролона и тестостерона

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4021486/

Подробный разбор исследования Bergink et al. (1985): андрогенные рецепторы, 5α-редуктаза и метаболизм нандролона и тестостерона

Это исследование сравнивает взаимодействие нандролона (19-нортестостерона) и тестостерона с андрогенными рецепторами в различных тканях, а также их метаболизм и превращение под влиянием 5α-редуктазы. Основная цель – объяснить, почему нандролон более анаболичен и менее андрогенен по сравнению с тестостероном, особенно в простате и мышцах.

Методология исследования

Для исследования использовались кастрированные крысы – это стандартный подход для изучения влияния экзогенных гормонов, так как без тестикул исключается влияние эндогенного тестостерона. После кастрации животным вводили радиоизотопно меченые соединения тестостерона и нандролона, чтобы отследить их распределение и метаболизм.

Основные методики исследования:

1. Определение связывания андрогенов с рецепторами в тканях
• Использовали тканевые гомогенаты простаты, мышц, почек, селезенки и сердца.
• Применялась методика лигандного связывания с использованием радиоактивных меток, чтобы определить аффинность рецепторов к тестостерону, нандролону и их метаболитам.
2. Изучение активности 5α-редуктазы
• Определяли, какие метаболиты образуются из тестостерона и нандролона под действием 5α-редуктазы.
• Анализировали уровень 5α-дигидротестостерона (DHT) и 5α-дигидронандролона (DHN) в простате, почках и мышцах.
3. Определение метаболизма андрогенов в организме
• Вводили крысам меченые соединения и измеряли их накопление в тканях (сколько гормона остается активным, а сколько разрушается).
• Анализировали уровень метаболитов в печени и почках – это ключевые органы, отвечающие за разрушение гормонов.

Основные результаты

Связывание тестостерона и нандролона с андрогенными рецепторами

Результаты показали, что:

• Тестостерон и нандролон связываются с андрогенными рецепторами мышц, почек и сердца примерно одинаково.
• В простате (которая богата 5α-редуктазой) тестостерон превращается в DHT, который в 5 раз сильнее связывается с рецепторами, чем сам тестостерон.
• Нандролон, напротив, превращается в 5α-дигидронандролон (DHN), который связывается с рецепторами в 10 раз слабее, чем DHT.

Вывод:

• В мышцах нандролон и тестостерон работают одинаково.
• В простате тестостерон становится гораздо мощнее за счет превращения в DHT, а нандролон теряет активность из-за превращения в DHN.

Активность 5α-редуктазы в различных тканях

Исследование показало, что 5α-редуктаза:

• Очень активна в простате → много тестостерона превращается в DHT, что делает его сильным андрогеном.
• Слабая активность в мышцах, почках и сердце → тестостерон и нандролон почти не изменяются, оставаясь в активной форме.

Вывод:

• Нандролон остается активным в мышцах, почках и сердце и работает не хуже тестостерона.
• Тестостерон в простате превращается в мощный андроген DHT, а нандролон становится слабоактивным DHN.

Это объясняет, почему нандролон менее андрогенен и не так сильно влияет на простату, вызывая меньше побочных эффектов (гиперплазия, рак простаты).

Как тестостерон и нандролон распределяются в организме?

• Тестостерон быстро разрушается в печени и выводится.
• Нандролон накапливается в мышцах и почках, дольше остается активным.

Вывод:

• Нандролон более устойчив в организме, а значит, его можно использовать реже и в меньших дозах.
• Тестостерон быстро выводится, требует постоянного поддержания уровня.

Итоговые выводы исследования

Нандролон – чистый анаболик с минимальной андрогенностью

• В мышцах он работает на уровне тестостерона или даже эффективнее.
• В простате он становится почти неактивным, что снижает риск андрогенных побочек.

Тестостерон – мощный андроген из-за превращения в DHT

• Отлично поддерживает либидо, психику, половую функцию, но также вызывает облысение, акне, гиперплазию простаты.
• Требует постоянного поддержания уровня в крови.

Можно ли использовать нандролон соло?

• Да, с точки зрения анаболизма – нандролон самодостаточен.
• Однако без тестостерона возможны побочные эффекты, связанные с низким уровнем эстрогенов и андрогенов (падение либидо, апатия, снижение энергии).

Влияние нандролона на функцию сердца

В данном исследовании https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17223994/ сравнивалось влияние нандролона и тестостерона на функцию сердца у молодых здоровых мужчин в условиях рандомизированного двойного слепого исследования.

Это единственное исследование, которое я нашёл - именно с нандролоном на этот счёт.

Основные моменты, которые можно выделить:

1. Дизайн исследования:
• Три группы: одна получала 200 мг тестостерона, вторая — 200 мг нандролона, третья — плацебо.
• Длительность курса составила 4 недели, с еженедельными инъекциями.
• Основное внимание уделялось изменениям сердечных параметров, измеряемых с помощью эхокардиографии и биоимпедансного анализа.
2. Результаты:
• Существенных изменений в функциях сердца (левый и правый желудочек, показатели систолической и диастолической функций) в обеих группах андрогенов не наблюдалось. Все параметры оставались в пределах нормы.
• Незначительные изменения, такие как увеличение конечного систолического диаметра левого желудочка и уменьшение скорости диастолического наполнения, отмечались в группе тестостерона, но их клиническое значение минимально.
• Нандролон показал меньшее влияние на сердечные показатели по сравнению с тестостероном.

Критический анализ исследования:

1. Размер выборки:
• Исследование проводилось на небольшой выборке участников (точный размер выборки в тексте не указан, но, судя по типу исследования, это, вероятно, 10–20 человек в группе). Такой размер выборки может недостаточно точно отражать вариативность эффектов от применения нандролона и тестостерона у более широкой популяции.
• Небольшая выборка снижает статистическую мощность исследования, увеличивая вероятность пропуска реальных эффектов (ошибка типа II) или получения случайных значений.
2. Короткая продолжительность:
• Исследование длилось всего 4 недели, что является крайне ограниченным сроком для изучения эффектов анаболических стероидов, особенно таких, как нандролон и тестостерон, которые применяются в течение более длительных периодов в терапевтических и спортивных целях.
• Краткосрочное исследование может упустить долгосрочные эффекты, такие как:
• Накопление структурных изменений в сердце (например, гипертрофия миокарда).
• Дисбаланс в липидном профиле.
• Потенциальное ухудшение сосудистого тонуса или эндотелиальной функции.
3. Отсутствие учета физической активности:
• Влияние физических нагрузок, особенно интенсивных тренировок, на сердечно-сосудистую систему в сочетании с анаболическими стероидами хорошо задокументировано. Однако в данном исследовании не указано, занимались ли участники физическими нагрузками, что могло бы существенно повлиять на результаты.

Нандролон в спорте и антидопинговая политика

Это глава полностью основана на докладе Hemmersbach, P., & Große, J. (2009). Nandrolone: A Multi-Faceted Doping Agent. Doping in Sports, 127–154. doi:10.1007/978-3-540-79088-4_6

• Нандролон (19-нортестостерон) и его эфиры запрещены WADA уже более 30 лет, так как обладают выраженными анаболическими свойствами.
• Он широко использовался спортсменами в 1990-х и начале 2000-х годов, однако с совершенствованием допинг-контроля частота выявления снизилась.
• Основной метод тестирования на нандролон – жидкостная и газовая хроматография с масс-спектрометрией (LC/MS и GC/MS).
• Пороговое значение WADA для мочи составляет 2 нг/мл, и любой результат выше этой границы считается положительным.

Метаболизм нандролона

• После введения в организм нандролон активно метаболизируется в печени.
• Основные метаболиты в моче, используемые для детекции:
• 19-норандростерон (19-NA)
• 19-норэтиохоланолон (19-NE)
• Эти соединения могут обнаруживаться в моче в течение нескольких месяцев после инъекции нандролона деканоата.

Период обнаружения (полураспада)

• Инъекционный нандролон деканоат (100-200 мг): 3–6 месяцев.
• Нандролон фенилпропионат (50–100 мг): 5–7 недель.
• Оральные прогормоны (нор-андростендион, нор-андростендиол): 2–4 недели.

Возможность естественного присутствия нандролона в организме

Один из ключевых вопросов, обсуждаемых в статье, – может ли нандролон естественным образом вырабатываться в организме?

• У женщин во время беременности наблюдается повышенное содержание 19-норандростерона.
• В небольших количествах нандролон может вырабатываться у мужчин, но его концентрация не превышает 0,6 нг/мл (что значительно ниже порога WADA).
• Были гипотезы о том, что интенсивные физические нагрузки могут вызывать небольшое повышение уровня нандролона в моче, но доказательства остаются спорными.

Возможные причины ложноположительных тестов

Несмотря на жесткие критерии антидопингового контроля, существуют случаи ложноположительных результатов тестов на нандролон. Основные причины:

1. Контаминация спортивного питания и БАДов
• Некоторые добавки (особенно до 2004 года) содержали загрязненные прогормоны (19-нор-андростендион, 19-нор-андростендиол).
• Даже следовые количества этих соединений могли привести к положительному тесту.
2. Потребление мяса животных, которым вводили нандролон
• В некоторых странах использование нандролона в ветеринарии было разрешено, особенно в 1980–1990-х годах.
• Есть случаи, когда употребление мяса кабанов и лошадей могло привести к ложноположительным результатам тестов.
3. Применение медикаментов, содержащих прогестины
• Некоторые препараты, такие как норэтистерон (норэтистерон ацетат), используемые в гормональной контрацепции и терапии менопаузы, могут метаболизироваться в 19-нортестостерон.
• Это может привести к ложноположительному результату.
4. Ошибка при хранении проб мочи
• При неправильном хранении возможно спонтанное превращение андростерона в 19-норандростерон, что потенциально может дать ложноположительный тест.
• Это особенно важно для старых образцов мочи, подвергшихся длительному хранению.

Проблемы с допинг-контролем

• Несмотря на точность современных тестов, проблема с неоднозначными случаями остается.
• В некоторых случаях низкие концентрации 19-норандростерона (менее 5 нг/мл) могут быть вызваны естественными процессами.
• Некоторые спортсмены утверждали, что положительный тест на нандролон мог быть вызван употреблением загрязненного питания, однако в большинстве случаев WADA не принимает такие аргументы.

Заключение исследования

• Нандролон остается одним из самых "проблемных" допинговых агентов из-за его долгого периода полураспада и высокой анаболической активности.
• Естественная продукция 19-нортестостерона крайне мала и не может объяснить положительные тесты выше 2 нг/мл.
• Ложноположительные тесты редки, но могут быть связаны с контаминированными добавками, приемом прогестинов или употреблением мяса животных, которым вводили нандролон.
• Тестирование с помощью хроматографии и масс-спектрометрии остается самым надежным методом обнаружения, но существует необходимость в более четких критериях интерпретации низких концентраций метаболитов.

Нандролон и прогестин

Нандролон (19-нортестостерон) традиционно рассматривается как мощный анаболический стероид с пониженной андрогенной активностью. Однако в течение многих лет вокруг него сохранялась дискуссия о возможных прогестиновых эффектах, которые якобы могут объяснять некоторые специфические побочные действия, такие как подавление либидо или влияние на гонадотропины.

Этот взгляд во многом основан на том, что нандролон, наряду с этистероном (17α-этинилтестостероном), является предшественником целого класса прогестинов, известных как производные норетистерона (17α-этинил-19-нортестостерона). Именно это могло породить первоначальные представления о его прогестиновой активности, которые позже распространились в научной литературе.

Происхождение гипотезы о прогестиновых эффектах нандролона

Одним из наиболее цитируемых источников по теме является исследование Kuhl (2005) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16112947/ , в котором рассматривается структурная эволюция производных 19-нортестостерона и их влияние на рецепторы. Именно в этом исследовании упоминается, что нандролон обладает некоторым сродством к прогестероновым рецепторам (PR) – около 22% от активности прогестерона. Однако ключевой момент заключается в том, что дальнейшее химическое изменение структуры молекулы 19-нортестостерона – в частности, введение этинильной группы в C17α – значительно усиливает прогестагенные свойства.

Это объясняет, почему норетистерон (17α-этинил-19-нортестостерон) и его производные, такие как левоноргестрел, линестренол, диацетат этинодиола, стали мощными пероральными прогестинами с выраженной контрацептивной активностью, в то время как нандролон остался преимущественно анаболическим стероидом с минимальным прогестагенным влиянием.

Почему гипотеза о прогестагенных эффектах нандролона не получила прямых доказательств?

Несмотря на то, что в ряде научных работ нандролон называют "обладающим прогестагенными свойствами", в большинстве случаев такие утверждения не подкреплены экспериментальными данными, а ссылаются именно на лишь на эту работу Kuhl (2005). В оригинальном тексте о нандролоне прямо сказано лишь то, что он обладает некоторой аффинностью к PR (22% от активности прогестерона), но не более.

! Ключевой механизм усиления прогестиновой активности – это введение этинильной группы в C17α, что, согласно исследованию, кардинально меняет гормональную активность молекулы, сдвигая баланс от андрогенной к прогестагенной активности.

Аффинность ≠ биологическая активность. Даже если вещество связывается с рецептором, это не значит, что оно вызывает выраженный физиологический эффект. Например, вещество может быть агонистом, антагонистом или частичным агонистом. Однако точные количественные данные об аффинности даже тамоксифена к эстрогеновым рецепторам в доступных источниках не представлены. Известно, что его метаболиты обладают различной аффинностью к ER, что влияет на их биологическую активность. А тут каким-то ведомым только авторам способам они её подсчитали. И что в итоге?

Отсутствие ссылок на оригинальные экспериментальные данные

• Исследование не предоставляет четких ссылок на первоисточники, подтверждающие заявленные механизмы метаболизма нандролона и его производных.
• Большая часть информации представлена в виде обобщений, без конкретных данных о дизайне исследований, выборке или методах измерений.

Нет данных о методологии и экспериментальном дизайне

• В тексте нет указаний на используемые методы определения аффинности к рецепторам, кинетики метаболизма и активности 5α-редуктазы.
• Неясно, были ли проведены экспериментальные исследования на животных или людях или автор просто анализировал опубликованные данные.

Проблемы с выборкой данных

• Если речь идет о метаболизме нандролона и его превращении в 5α-дигидронандролон (DHN), важно учитывать, что эти процессы различаются у людей, крыс, обезьян и других моделей.
• Однако в тексте нет уточнений, на каких видах животных или людях базируются представленные данные.

Тем не менее, большинство упоминаний прогестагенных свойств нандролона в литературе ссылаются именно на это исследование, несмотря на то, что из него не следует, что нандролон оказывает сильное прогестиновое действие.

Практический вывод:
✔ Нандролон не следует рассматривать как полноценный прогестин.
✔ Большинство эффектов, ранее приписываемых его прогестагенной активности (снижение либидо, задержка воды), вероятно, связаны с другими механизмами.
✔ Миф о прогестиновости нандролона появился из-за его химической структуры, но не подтвержден физиологически.

Таким образом, дальнейшее обсуждение нандролона в этом контексте должно быть основано на новых экспериментальных данных, а не на предположениях, сделанных десятилетия назад.

Сравнение способов синтеза 19-нортестостерона: Wilds & Nelson (1953) vs. Shimizu et al. (1980)

Оба исследования

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0040403900714407?via%3Dihub

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01117a065

предлагают различные подходы к синтезу 19-нортестостерона (нандролона), но отличаются по методологии, эффективности и практическому применению. Ниже я разберу основные различия и объясню, какой из методов вероятнее всего используется на чёрном рынке.

Основные принципы синтеза в обоих исследованиях

Wilds & Nelson (1953): Классический метод из эстрона

Основан на модификации естественного эстрогена (эстрона).
Основные этапы:

• Удаление метильной группы C19, чтобы получить 19-нор-андростендион.
• Восстановление кетогруппы в C17 до гидроксила → получение 19-нортестостерона.
  Методология основана на классических кислотно-каталитических реакциях и методах очистки (рекристаллизация).
  Плюсы:
• Простая и дешёвая методика.
• Использует натуральное сырьё (эстрон), которое можно выделить из мочи беременных женщин или животных (например, лошадей). Да и просто купить (он не регулируется).

Минусы:

• Возможны неполные реакции, оставляющие примеси.
• Может давать низкий химический выход (потери вещества при очистке).
• Возможность остаточной эстрогенной активности при плохой очистке.

Shimizu et al. (1980): Асимметрический синтез

Полностью искусственный метод, не требующий эстрона.
Использует альдольную конденсацию, каталитическое окисление и гидрирование для сборки стероидного ядра.
Включает асимметрический биокатализ (L-аминокислоты), который улучшает чистоту и выход продукта.

Плюсы:

• Позволяет получить оптически чистый 19-нортестостерон.
• Исключает примеси эстрона и риск эстрогенных побочек.
• Высокий химический выход (до 85%).

Минусы:

• Требует сложного оборудования и дорогих реагентов.
• Долгая и сложная технология → не подходит для кустарного производства.

Какой метод вероятнее всего используется на чёрном рынке?

На чёрном рынке почти наверняка используется метод Wilds & Nelson (1953)

Причина №1: Дешёвое и доступное сырьё

• Эстрон (или его производные) легко получить из мочи беременных животных или растений (например, Dioscorea – источник диосгенина, предшественника стероидов). Сырьё легальное, доступное, дешёвое.
• Методы преобразования просты и не требуют сложных катализаторов.

Причина №2: Не нужны дорогие технологии

• Для метода Shimizu (1980) нужны ферменты, катализаторы и высокоточное оборудование, что делает его нерентабельным в нелегальных лабораториях.
• Метод Wilds & Nelson (1953) можно реализовать в небольшой кустарной лаборатории, а его химия хорошо известна.
• На чёрном рынке в приоритете — выпуск больших партий с минимальными затратами, пусть даже в ущерб чистоте.

Вывод: На чёрном рынке используется метод Wilds & Nelson (1953), так как он дешевле, проще и не требует сложного оборудования.