Всё, что мы ощущаем (любые эмоции - без каких-либо исключений) - делится с точки зрения нейробиологии на вознаграждающие, аверсивные (=неприятные) и не имеющие мотивационной значимости стимулы

Объективно сила вознаграждения и аверсии выражается в обучении - насколько перенесенный опыт повлияет на мышление и поведение в будущем. В этом и есть фундаментальный смысл положительного/отрицательного субъективного опыта

Разумеется, раз есть нейромедиаторы и части мозга, кодирующие значимость всех стимулов сразу (например, путь вознаграждения дофамина из VTA в прилежащее ядро), то и глобальный баланс reward/aversion у каждого свой. Кто-то от природы более склонен к положительным эмоциям, а кто-то - к отрицательным. Эти индивидуальные различия между силой вознаграждения (reward) и неприятных ощущений (aversion) заложены в нас на генетическом уровне. Они определяют базовую "настройку" нашего восприятия мира

Некоторым людям повезло. Они просыпаются с энергией и энтузиазмом. Трудности для них - это интересные задачи. Их мозг легко создает "состояния вознаграждения", делая жизнь яркой и приятной.

Другим повезло меньше: им труднее находить радость в повседневных вещах. Многие задачи кажутся утомительными, а преодоление трудностей требует большого усилия. Их мозг более чувствителен к стрессу и тревоге, как бы настроен на поиск потенциальных угроз

При столкновении с тяжелыми событиями разница становится еще заметнее. Те, кому "повезло" с настройками, могут быстрее восстанавливаться после неудач. А для тех, кто изначально более уязвим, такой опыт может оказаться совершенно невыносимым.

Естественно, нет четкого разделения на два типа людей. Но факт в том, что люди между собой отличаются таким фундаментальным образом

Несправедливо? Да, еще как

Что же делает существующая на данный момент психофарма?

Косвенными путями "затыкает дыры": нормализует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, нейрогенез и т.д.

Может, в этом и кроется причина частой резистентности к фарме? Что, если у человека мозг устроен так, что изначально склонен к негативному восприятию? Обычная фарма может немного улучшить ситуацию, но она не влияет на эти фундаментальные различия между людьми

Аналогичная ситуация с КПТ: она учит нас справляться с конкретными проблемами, но не меняет глубинные причины. Это как учиться обходить ямы на дороге, вместо того чтобы ремонтировать саму дорогу

Но что, если взять и напрямую заблокировать какую-нибудь критически важную аверсивную систему?

Так ведь можно не просто убрать депрессию/тревогу/социофобию, но и глубоко поменять психику до уровня, который ранее трудно было представить из за проигрыша в генетической лотерее

Судя по опытам на мышах, наиболее универсальной и мощной аверсивной системой является динорфин/KOR

Динорфин играет ключевую роль в большинстве (если не во всех) отрицательных переживаний, а также умеет сильно блокировать дофамин в путях вознаграждения

Больше о нейробиологии - на канале в тг

Биохакеры! Вы немного не в том направлении биохакинг осуществляете…

Когда я рассказывал про “мышей-терминаторов” без динорфина, которые игнорируют любой стресс, то столкнулся с непониманием того, почему этот механизм крайне адаптивен в современном обществе

Суть в том, что мозг формировался НЕ для современного общества. Эволюция просто не успевает за прогрессом и осталась на уровне пещерных людей (ну, максимум - средневековья). Тогда человек был слаб перед природой. Человек - не тигр, древним людям трудно было защититься от других животных. Поэтому оптимальной стратегией для выживания было сидеть тихо и не высовываться лишний раз

Аналогично с социальным стрессом: социальное неодобрение раньше означало изгнание и, как следствие, неминуемую смерть

А что сейчас? Любая деятельность выше работы на дядю связана со стрессовым для среднестатистического человека опытом. Как минимум - требует больших затрат времени и энергии с неизвестным результатом

Сейчас наиболее успешен тот, кто не боится, что что-то не получится и ориентируется только на то, что будет в случае успеха. Такой человек будет обладать концентрацией и мотивацией, которую даже амфетамин не даст, не говоря уж о фенотропиле. Потому что не думает о возможном провале, а если таковой случается - начинает что-то новое без потери энтузиазма

Квесты в играх почему-то все в очередь выстраиваются выполнять, а в реальной жизни нет. А чем отличается реальная жизнь? Только бессознательным страхом неудачи. Мозг избегает выполнять ту деятельность, конечный результат которой может быть неприятным

Вот посудите сами: в любой сфере работа руководителем более прибыльна и гораздо более интересная, менее скучная. Но стать им мешает страх ответственности и синдром самозванца (“я еще не дорос”). Синдром самозванца так вообще болезнь нашего общества - реально компетентные и талантливые люди проигрывают тем, кто разбирается поверхностно, но уверен в себе

99% не умеют себя продавать и избегают этого. Даже если взять работу в найме - есть посредственные специалисты, умеющие себя продавать на собеседовании и брать инициативу в диалоге. Потому что для них опыт переговоров не был аверсивным, и поэтому они не избегали его. И они не думают, что навязываются и т.д.

А есть талантливые люди, которые боятся облажаться на собеседовании, не отправляет резюме на более перспективные вакансии (из за синдрома самозванца и “все равно не возьмут”). Не видят причин и поводов попросить повышение. В итоге застревают на менее оплачиваемой работе, где их талант пылится в углу

Когда нужно рассказать о своих навыках - лучше справится тот, для кого это вообще не стресс и он 100% спокоен. А не тот, у кого сработала реакция “бей или беги” и в голове-перекати поле. И не тот, кто боится кому-то не угодить в ущерб себе (зачастую бессознательно)

Ну а публичные выступления так вообще кошмар для многих…

Еще интересный момент, который ваши дигексы с фенотропилами не дадут изменить. Нетворкинг, знакомства на митапах/конференциях/в чатах. Единицы смогут эффективно искать потенциальных клиентов на таких мероприятиях. Большинство не способны и считают что “еще не доросли” и пока слабые специалисты для такого. А то и вообще не идут туда (“я же никого не знаю”). Иррациональное избегание аверсивного опыта во всей красе

Сейчас это становится актуально, как никогда:

Сколько дигексы не сожри - это не сделает тебя таким же быстрым, продуктивным и эффективным, как ИИ. Насколько мне известно, многие биохакеры работают в сфере IT, но программистов, похоже, скоро заменит ИИ

А если не работать на дядю?

Тут работа аверсивных систем еще более дезадаптивна. Пока кто-то "увеличивает концентрацию и мотивацию", продолжая работать на дядю, кто-нибудь другой решит пойти обучать других тому, что умеет и будет зарабатывать в 10 раз больше (в инфобизе многомиллионные запуски - обычное дело).

Поведенчески расторможенный человек со слабоактивными аверсивными системами не будет думать "все все и без меня знают", "я еще посредственный специалист". Он прекрасно понимает, что для кого-то его знания уже представляют большую ценность. Он не имеет социальных и других барьеров, которые мешают консультировать других, эффективно делать нетворкинг, нанимать себе специалистов и подрядчиков, рисковать как минимум своим временем

Подписывайся на Психотронную - канал о нейробиолгии:

• передний край нейронауки: результаты наиболее современных исследований
• обзоры препаратов: от травок и БАДов до необатимых ИМАО

Так вот, динорфин - критически важная аверсивная система. Аверсивный = противоположный вознаграждению в максимально широком смысле - сюда входят все негативные эмоции, тревога/страхи, неприятный компонент физической боли - короче все, что вызывает избегание. В дополнение к этому динорфин может мощно подавлять дофаминовые пути вознаграждения, вызывая депрессию и ангедонию

Динорфин оказывает свои эффекты через KOR - каппа-опиоидный рецептор, противоположный широко известному мю-опиоидному

Кратко: без KOR мыши устойчивы к ЛЮБЫМ отрицательным стимулам: никакой стресс не заставит их тревожиться или депрессовать, да они даже места (ранее ассоциированного со стрессором) не будут избегать

Но для начала сразу отвечу на "ЭТО ЖЕ МЫШИ А НЕ ЛЮДИ":

Человек может отличаться от них какими то мелкими деталями (разный фарм.профиль препаратов, низкий уровень МАОБ у крыс и т.д.), но явно не в настолько фундаментальных механизмах. Возьмем, к примеру, противоположную мю-опиоидную систему. Какие уж тут мыши, эта система выполняет сходные функции даже у БЕСПОЗВОНОЧНЫХ РАКОВ с их примитивным подобием "мозга" (пруфы: вознаграждение, анальгезия)

P.S. про парадокс сальвинорина уже есть пост на канале в ТГ

Содержание:

• многие из существующих препаратов требуют воздействия на динорфин
• для мышей без динорфина стресса не существует вообще
• в чем в итоге фундаментальное отличие антагонистов KOR от обычной фармы?

Начнем с существующих препаратов/теорий

Эталонным антидепром на мышах считается дезипрамин. Да и на людях он почему-то слишком эффективен для простого ИОЗН вроде условного ребоксетина. Но есть нюанс: он блокирует вызванную стрессом активацию гена PDYN в прилежащем ядре (через кальциевые каналы)

Кетамин? А он тоже работает через KOR, а именно путем их длительного подавления: можно заблокировать KOR на время его действия, и не будет никакого длительного АД-эффекта

Самое интересное: в статьях про людей постоянно упоминается гиперактивность "оси стресса" при депрессии (гипоталамус-гипофиз-надпочечники, основной гормон/медиатор - CRH, конечный продукт - кортизол). Реакция кортизола на стресс повышена у тревожников и социофобов, снижена - у психопатов

А также в них упоминается нормализация этой оси как важная часть эффекта антидепров (гиппокамп, к слову, посылает тормозные проекции на CRH нейроны - вот что этот ваш любимый BDNF делает)

Но есть проблема: эффекты рецепторов кортизола (GR и MR) очень плохо объясняют, как это происходит.

Только один из многих примеров: гиперактивность этой оси возникает из за РЕЗИСТЕНТНОСТИ к кортизолу (он, среди прочего, блокирует выброс CRH по принципу обратной связи). Поэтому любая статья заканчивается на "Данные противоречивы". Действительно, как объяснить, что проблемы возникают от того что кортизола много, но при этом много его стало потому что рецепторы нормально не реагируют?

Но более продвинутые дядьки в белых халатах погоняли мышей (у которых эта ось работает +- одинаково) - заблокировали им KOR, и после этого введение CRH перестало вызывать избегание места, тревожное, депрессивное поведение ВООБЩЕ. CRH, как оказалось, дает вышеупомянутые эффекты не через кортизол, а путем активации гена продинорфина (активность KOR резко повышалась после введения CRH)

После блока KOR введение CRH стало вызывать у мышей вместо последующего избегания места - наоборот, (!) предпочтение места (он запускает не только динорфин, но и эндорфин, и к тому же кортизол умеет в вознаграждение)

Естественно, прямая блокировка этой системы намного эффективнее воздействия косвенными путями (как другие препараты):

В тех животных моделях, где это возможно показать, антагонизм КОР показывает отсутствие (не снижение, а ОТСУТСТВИЕ, Карл!!!) депрессивного/тревожного/ангедонического поведения в ответ на острый или хронический стресс. Что с мышами не делай - хоть током бей - они живут дальше, как будто ничего особенного не произошло

Пример статьи

Лонгрид (систематический обзор) с большим количеством ссылок на подобные исследования: Dynorphin, stress, and depression

С хроническим введением алкоголя и других ПАВ - аналогичная картина: у обычных мышей в качестве адаптации возникает потеря интереса к другим вознаграждениям, повышается депрессивное и тревожное поведение в специальных тестах. Все, как у людей (когда начинают пить и торчать уже не для того, чтобы было хорошо, а просто чтобы не было плохо). У мышей без KOR (блокировка или генетический нокаут) ничего подобного не наблюдается.

Подробно тут: Dynorphin and the Pathophysiology of Drug Addiction

Но это еще не самое интересное

Некоторые тесты убедительно показывают - мыши не просто проходят любой стресс без последствий - стресса для них вообще не бывает в принципе

Возьмем, к примеру, стандартный тест принудительного плавания. Он вызывает немало вопросов. Может, снижение неподвижности означает, что мышь просто сильнее паникует? А может, мышь реже двигается, наоборот, из за большего спокойствия в сравнении с сородичами?

Так почему бы не узнать, насколько хреново было мыши насколько аверсивный опыт испытала мышь, используя тот факт, что объективный смысл такого опыта - в обучении избеганию?

Именно это и сделали авторы статьи "The dysphoric component of stress is encoded by Dyn/KOR system"
Они сочетали принудительное плавание и запах (контрольные мыши и 10мг/кг norBNI)
Результат - после плавания обычные мыши, естественно, сильно избегали этого запаха. А мыши, которые плавали под norBNI - практически нет (B)

Такой же эффект (практически полное ОТСУТСТВИЕ последующего избегания места/запаха) - для ЛЮБЫХ стрессоров вплоть до ударов током (С на картинке)

При этом:

1) Реакция на вознаграждение почти не меняется (D)

2) Есть статья с подробным изучением мышей с нокаутом PDYN - без каких либо поведенческих отклонений. Есть статья, где обучение при антагонизме KOR даже улучшилось

3) Введение агониста КОР вместо стрессора имитирует его, вызывая последующее избегание места (E)

Отсюда вывод - ассоциативное обучение НЕ нарушено, и при удалении KOR мышам было действительно похер мыши не испытывали аверсивного компонента стресса

А тут мышей 2 недели подвергали социальному поражению. Социальное избегание после этого отсутствовало (не снижалось!!) у мышей без KOR

Для скептиков:

Все вышеперечисленное, что блокируется антагонистами КOR, имитируется введением агониста (а не как у условных ингибиторов/стимуляторов обратного захвата серотонина)
Более того, достаточнолокальной активации KOR только в одной области мозга (дофаминовые VTA и NAcc, mPFC, гиппокамп, серотониновый DRN или амигдала) для формирования у мышей условного избегания места.

Это буквально нейромедиатор, основная функция которого - чтобы ты страдал или боялся

Вы серьезно думаете, что каппы в ходе эволюции перестали выполнять свои функции в каждой из этих зон мозга? Такая фундаментальная система вдруг могла перестать выполнять свои функции, и то же самое за нее стало делать то-то другое, в каждой из этих областей?

Да потому что там все намного интереснее, чем просто антидепр/анксиолит эффект. Десятки доклинических статей демонстрируют, что Dyn/KOR - критически важная аверсивная (противоположная вознаграждению) система. И мышиные модели эволюционировали, став гораздо более убедительными и однозначными. Статьи эти вышли в 2008+г, поэтому препаратов пока нет, и в целом система малоизвестна (хотя 3 препа уже в разработке)

Но для начала сразу отвечу на "ЭТО ЖЕ МЫШИ, А НЕ ЛЮДИ":

Человек может отличаться от грызунов в каких то сравнительно мелких деталях (разный фарм.профиль препаратов, низкий уровень экспрессии МАОБ у крыс и т.д.), но явно не в настолько фундаментальных механизмах. Рассмотрим, к примеру, противоположную мю-опиоидную систему. Какие уж тут мыши, эта система выполняет сходные функции даже у БЕСПОЗВОНОЧНЫХ РАКОВ с их примитивным подобием "мозга" (пруфы: вознаграждение, антиноцицепция)

[почему ибогаин/сальвия не аргумент против аналогичной роли динорфина у людей - в следующем посте - о смещенном агонизме, внутриклеточных путях KOR]

Ладно, вернемся к результатам доклиники. ПОЧЕМУ DYN/KOR - КРИТИЧЕСКИ ВАЖНАЯ СИСТЕМА ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ОПЫТА?

1) Обнаружение ключевой роли динорфина в существующих теориях аффективных расстройств и действии фармы, например:

• Эффект кетамина требует острой активации KOR и длительной их десенсибилизации: селективный антагонизм KOR во время его действия предотвращает АД эффект через 24ч
• Дезипрамин блокирует вызванное стрессом повышение экспрессии гена PDYN в NAc по независимому от моноаминов механизму, локальная инфузия антагониста KOR в NAc вызывает сопоставимый с дезипрамином АД эффект
• Критическая роль оси Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники в патогенезе аффективных расстройств и действии психофармы давно установлена (в том числе у людей). Исследования на животных показали, что главный медиатор этой оси CRH вызывает повышение иммунореактивности KORp в различных областях мозга, а вызванные им условное избегание места и анксиогенные эффектыполностью блокируются антагонизмом KOR

• Гиппокамп, в свою очередь, посылает тормозные проекции на CRH-содержащие нейроны гипоталамуса

2) Динорфин опосредует как острые аверсивные эффекты стресса, так и кумулятивные: например, переход от активных к пассивным стратегиям преодоления стресса
Подробно в крупном обзоре 2010г: "dynorphin, stress and depression"

3) В тех животных моделях, где это возможно показать, антагонизм КОР показывает отсутствие (не снижение, а отсутствие, Карл!!!) формирования депрессивного/тревожного/ангедонического поведения в ответ на острый или хронический стресс
Ссылки на подобные опыты в обзоре из п.2, а также в этом: "The role of Dyn/KOR system in anxiety", ниже рассмотрим парочку таких

4) "Темная сторона зависимости": антагонизм КОР устраняет стресс-индуцированное восстановление поиска кокаина, прогрессивную эскалацию потребления пав в моделях длительного доступа, появление ангедоно-, депрессивно-, тревожноподобного поведения после хронического введения пав
(Dynorphin and the pathophisiology of drug addiction)

5) Все вышеперечисленное, что блокируется антагонистами КOR, имитируется введением агониста (а не как у условных ингибиторов/стимуляторов обратного захвата серотонина)
Более того, достаточно локальной активации KOR только в одной области мозга(дофаминовые VTA и NAcc, mPFC, гиппокамп, серотониновый DRN, базолатеральная амигдала) дляформирования у мышей условного избегания места

(Вы серьезно думаете, что каппы в ходе эволюции перестали быть дисфоричными в каждой из этих зон мозга?? Такая фундаментальная система вдруг могла перестать выполнять свои функции, и то же самое за нее стало делать то-то другое??)

6) То, на что другая психофарма не способна вообще: антагонизм KOR может блокировать аверсивный компонент (=неприятный опыт) у любых стрессоров, практически полностью устраняя формирование у крыс последующего условного избегания места (или запаха) [при сохранении ассоциативного обучения, отсутствии иных поведенческих отклонений]

Причем это в полной мере сохраняется у мышей с нокаутом PDYN или KOR, то есть, аверсивные свойства Dyn/KOR ничем не компенсируются даже при отсутствии этой системы с рождения

На последнем, шестом, пункте остановимся подробнее, так как далеко не все понимают его смысл

Возьмем, к примеру, стандартный тест принудительного плавания. Он вызывает немало вопросов
Может, снижение неподвижности означает, что мышь просто сильнее паникует? А может, мышь реже двигается, наоборот, из за большего спокойствия в сравнении с сородичами?

Так почему бы не узнать, насколько хреново было мыши насколько аверсивный опыт испытала мышь, используя тот факт, что объективный смысл такого опыта - в обучении избеганию?

Именно это и сделали авторы статьи "The dysphoric component of stress is encoded by Dyn/KOR system"
Они сочетали принудительное плавание и запах (контрольные мыши и 10мг/кг norBNI)
Результат - после плавания обычные мыши, естественно, сильно избегали этого запаха. А мыши, которые плавали под norBNI - практически нет (B)

При этом:

1) Реакция на вознаграждение почти не меняется (D)

2) Есть статья с подробным разбором фенотипа мышей с нокаутом PDYN - без каких либо поведенческих отклонений
Есть статья, где обучение при антагонизме KOR даже улучшилось

3) Введение агониста КОР вместо стрессора имитирует его, вызывая обусловленное избегание места (E)

То есть, при удалении KOR мышам было действительно похер мыши не испытывали аверсивного (дисфорического) компонента стресса

Еще интереснее картина с центральным введением CRH/CRF (напомню, что это ключевой медиатор "оси стресса" ГГН и у человека): блокировка KOR или нокаут PDYN не просто устранили избегание места, а (!) заменили его умеренным предпочтением:

По всей видимости, это связано с тем, что CRH активирует ген POMC (прекурсор бета-эндорфина, среди прочего), а также тем, что конечный продукт оси - кортизол/кортикостерон - может обладать вознаграждающими свойствами при остром повышении 

А тут мышей 2 недели подвергали социальному поражению. Социальное избегание после этого отсутствовало (не снижалось!!) у мышей без KOR