Речь здесь пойдет про рак щитовидной железы.

(коэффициент пересчета мКи в МБк - умножить на 37).

Выбор конкретной активности I-131 внутри рекомендованного диапазона во многом остается эмпирическим и зависит от цели лечения, объема болезни, послеоперационного ТГ, морфологии, поражения лимфоузлов, опыта центра и решения команды или одного человека.

Например, в опросе 38 центров из 20 стран, Jabin et al., 2018г, выбор активности заметно различался даже для одинаковых групп риска. Например, для пациентов низкого риска 14% центров не проводили аблацию, 54,5% использовали до 30 мКи, 21,5% - 30-50 мКи, а 10% - 80-100 мКи. В 70% центров активность назначал непосредственно врач ядерной медицины, самостоятельно. Среди причин для ее увеличения были высокий ТГ, недостаточная информация о пораженных лимфоузлах и неполные данные патоморфологии.

ATA 2025 также движется в сторону risk-adapted подхода, а не универсальной активности просто по группе риска. И постепенно накапливаются данные, показывающие нам, что принцип "больше = лучше" работает далеко не всегда.

Например, в корейской работе Kim et al., 2021г, сравнили 100 и 150 мКи. После propensity score matching (псевдорандомизации) у пациентов промежуточного риска частота рецидивов оказалась практически одинаковой (6,0% против 5,9%, p=0,979). Различий по безрецидивной выживаемости также не было.

В исследовании Jay et al., 2026г, сравнили 30-90 мКи против >90 мКи у пациентов промежуточного риска. Причем средняя активность в первой группе составляла всего 44 мКи. За медиану наблюдения около 52 месяцев зарегистрировали 3 рецидива из 94 против 15 из 87, соответственно. После IPTW высокая активность не продемонстрировала преимущества (HR рецидива 2,73; 95% ДИ 0,74-10,01 и HR персистенции 0,97; 95% ДИ 0,53-1,76).

Конечно, это не означает, что 30 мКи доказанно эквивалентны 100 или 150 мКи. Исследования ретроспективные, во второй работе всего 18 рецидивов и очень широкий доверительный интервал. Но убедительных данных в пользу автоматической эскалации активности I-131 также нет.

Есть и более сильные данные. Рандомизированное исследовании HiLo Dehbi et al., 2019г, сравнивали 30 и 100 мКи. При медиане наблюдения 6,5 года увеличение активности не уменьшило риск рецидива. Там не было пациентов высокого риска.

А метаанализ четырех рандомизированных исследований Vardarli et al., 2020г, суммарно 1501 пациент, также не обнаружил преимущества 100 мКи перед 30 мКи по долгосрочной частоте рецидивов: OR 0,93; 95% ДИ 0,53-1,63; p=0,79, I²=0%. Правда, все эти данные относятся преимущественно к пациентам низкого или промежуточного риска рецидва, поэтому переносить их на высокий риск или тем более метастатическое заболевание НЕЛЬЗЯ.

Есть и обратные данные.

А у 66 пар пациентов реально высокого риска в исследовании Gray et al., 2018г, зарегистрировали рецидив у 24/66 (36%) пациентов после меньшей (~100 мКи) активности против 13/66 (20%) после высокой (~ 150 мКи), p=0,03. То есть "давайте всем 30-50 мКи" явно так себе затея.

В ретроспективном исследовании Li et al., 2024г, у 427 пациентов промежуточного риска 150 мКи чаще приводили к отличному ответу через 6 месяцев, чем 100 мКи: 57,3% против 44,1%, а успешность аблации составляла 92,4% против 83,7%. Но это все ранние суррогатные конечные точки, а не важные нам структурные рецидивы или безрецидивная и общая выживаемость. Поэтому не интересно.

Что тут можно сказать, не "низкая активность такая же эффективная", а скорее автоматическая эскалация активности I-131 не имеет убедительно доказанного преимущества для всех пациентов, а потенциальная польза высокой активности, вероятно, зависит от реального объема остаточного заболевания.

Здесь уместно вспомнить два базовых принципа ядерной медицины - ALARA и AHASA.

ALARA, As Low As Reasonably Achievable, фундаментальный принцип радиационной защиты - облучение должно быть настолько низким, насколько это возможно, при сохранении эффективности. В контексте РЙТ это означает не вводить больше активности, чем необходимо для достижения поставленной лечебной цели (как правило в отсутствии известного заболевания, при адъювантном или профилактическом лечении). Но при медицинском облучении дальнейшее снижение воздействия не должно происходить ценой утраты требуемого терапевтического эффекта.

AHASA, As High As Safely Administrable. Это уже дозиметрическая стратегия, применимая прежде всего при лечении известного распространенного заболевания - доставить максимально целесообразную активность, не превышая индивидуальные ограничения по облучению других органов, прежде всего костному мозгу. При превышении определенных пороговых значений, с дозиметрией (которую никто не делает в реальности).

Исторически одним из ориентиров была поглощенная доза кровью ~ 2 Гр. Этот принцип whole-body/blood-clearance dosimetry использовался, в частности, при расчете maximum tolerated activity (МТА) в широко известной клинике MSKCC. А также общая современная концепция тераностического подхода к ДРЩЖ также изложена в совместном стэйтменте ATA/EANM/ETA/SNMMI, Gulec et al., 2021г.

Тут есть интересная деталь. Просто посчитать, сколько максимально безопасно можно дать, тоже недостаточно. В работе Deandreis et al., 2017г, у 352 пациентов с йод-накапливающими отдаленными метастазами сравнили обычные фиксированные активности и индивидуальную whole-body/blood dosimetry. В дозиметрической группе пациенты получили значительно больше I-131 (медианная кумулятивная активность 24,2 против 14,8 ГБк). Но после коррекции, преимуществ по общей выживаемости не получили, p=0,16. Авторы сделали важный вывод, дозиметрия безопасности без дозиметрии самих опухолевых очагов не показала преимущества перед эмпирическим подходом назначения активностей.

И здесь возникает главный парадокс всей истории с "30 против 100 против 150 мКи". Сейчас у кого-то сломается мозг.

Мы назначаем пациенту активность I-131 в мКи или МБк, но опухоль получает поглощенную дозу в Гр. А это совершенно не одно и то же.

Поглощенная доза отражает количество энергии ионизирующего излучения, переданной единице массы опхолевой или здоровой ткани, и именно она физически характеризует воздействие излучения на ткань.

Одинаковые 100 мКи могут дать разную поглощенную дозу даже в двух одинаковых по размеру очагах из-за различий в захвате I-131, его удержании, эффективном периоде полувыведения, объеме очага и внутриопухолевой гетерогенности.

Есть очень наглядная работа в nature Szumowski et al., 2021г, где 57 пациентам дали одинаковые 100 мКи, а затем рассчитали поглощенную дозу в тиреоидном остатке. В результате у 75% она оказалась >300 Гр, у 16% - 250-300 Гр, а у 9% - <250 Гр. То есть одинаковые 100 мКи физически превратилась в совершенно разное радиационное воздействие.

Причем вариабельность касается не только опухоли, но и здоровых органов. В многоцентровом исследовании MEDIRAD Taprogge et al., 2020г, у 105 пациентов медианная поглощенная доза слюнными железами на единицу введенной активности в четырех центрах составляла соответственно 0,44; 0,14; 0,05 и 0,16 мГр/МБк. То есть одинаковая активность не означает одинаковую дозу для органов риска.

И вот тут в игру вступает радиомика и дозиметрия. Подробнее о дозиметрии.

В каком-то космическом исследовании Mauguen et al., 2023г, с предтерапевтической I-124 ПЭТ/КТ изучили 208 метастатических очагов у 21 пациента. У 169 очагов, которые затем лечили I-131, расчетная поглощенная доза различалась примерно на три порядка. Медиана составляла около 220 Гр. Причем по SUVmax через 48 часов можно было прогнозировать поглощенную дозу и рассчитывать, какая активность I-131 необходима конкретному очагу, после чего проверять, не превышает ли она максимально безопасную активность для пациента по МТА.

Вот это уже принципиально другая логика. Как говорится - science, bitch.

Не "N1b/T3b и т.д. - ну давайте 150 мКи бахнем профилактически".

А, при известном заболевании, которое точно нужно лечить, рассчитать какую дозу должен получить клинически значимый очаг, какая активность нужна для этого конкретному пациенту и можем ли мы безопасно ее ввести?

И такие единичные работы есть, вот в исследовании Chantadisai et al., 2024г, на пациентах низкого риска, с метастазами исключали, авторы проанализировали посттерапевтическую сцинтиграфию всего тела у 130 пациентов. Было 3 варианта прогонза эффективности: только предаблационный ТГ (AUC 0,65), данные СВТ - 464 количественных признака, характеризующих интенсивность сигнала, форму и текстуру распределения I-131 (AUC 0,69) и их комбинация (0,78). Авторы интерпретировали это так, чем более неоднородным было распределение I-131 в тиреоидном остатке, тем выше была вероятность неуспешной аблации.

А в работе Yu et al., 2026г, авторы проанализировали посттерапевтические СВТ и ОФЭКТ/КТ у 420 пациентов (выделили 107 признаков) и построили модель, учитывающую неоднородность распределения I-131 в очаге + данные гистологии. Через 6 месяцев после РЙТ 320 пациентов были отнесены к группе удовлетворительного ответа, 100 - неудовлетворительного. Итоговая номограмма показала AUC около 0,85 для прогнозирования неблагоприятного ответа. Авторы показали, что два очага с визуально похожим накоплением I-131 могут количественно быть совершенно разными.

Обе работы имеют существенные методологические ограничения, используют посттерапевтические изображения и пока являются скорее конепцией, чем готовыми клиническими инструментами. Но сама идея важная, данные ОФЭКТ/КТ (вот эти вот пиксели-воксели) могут содержать гораздо больше информации, чем привычное нам "накопление РФП есть / накопления РФП нет".

Если в будущем мы действительно будем лечить преимущественно тех пациентов, которым это потенциально может быть полезно (с метастазами), следующий этапом нужно выяснить - какую поглощенную дозу получит опухоль при этой активности и какую дозу при этом получат нормальные органы?

Только тогда РЙТ превращается в настоящую, прости Господи, тераностику (оценка ответа на предыдущее лечение, рисков и пользы + биология опухоли + количественная визуализация + кинетика I-131 + дозиметрия опухоли = индивидуально необходимая активность).

В теории, идеальная схема такая: предтерапевтическая количественная визуализация -> оценка йод-авидности и кинетики -> расчет поглощенной дозы в опухоли -> выбор необходимой активности -> проверка безопасности для органов риска -> РЙТ -> количественная посттерапевтическая ОФЭКТ/КТ -> оценка реально доставленной дозы и ответа -> решение о дальнейшем лечении.

Техническую возможность количественной ОФЭКТ/КТ для персонализированной дозиметрии подробно рассматривает EANM.

Дозиметрия при ДРЩЖ используется редко, а достаточной доказательной базы, позволяющей считать полноценную lesion-based dosimetry клинически превосходящей эмпирический или risk-adapted подход, пока нет.

Поэтому сегодня выбор активности I-131 действительно остается в значительной степени "экспертным" решением внутри достаточно широкого рекомендованного диапазона.

Но насколько надежна доказательная база?

Положительный эффект супрессии в обзоре обосновывался преимущественно старыми ретроспективными исследованиями. Например, метаанализ 2002 года показал снижение совокупного риска прогрессирования, рецидива или смерти (RR 0,73). Однако включенные исследования существенно различались по объему хирургии, применению РЙТ и методам наблюдения, а заместительная и супрессивная терапия нередко вообще не разделялись. То есть исключить влияние тяжести заболевания и других методов лечения невозможно.

Более современные данные выглядят значительно менее убедительно. В метаанализе 2024 года среди пациентов промежуточного и высокого риска супрессия не улучшала совокупные показатели безрецидивной выживаемсоти или выживаемости без прогрессирования (HR 0,75; 95% ДИ 0,48-1,17). Не было подтверждено и улучшение общей или опухоль-специфической выживаемости (HR 0,69; 95% ДИ 0,31-1,52). При этом риск сердечно-сосудистых и костных осложнений был значимо повышен (HR 1,82; 95% ДИ 1,30-2,55). Ограничения сохраняются: высокая гетерогенность работ, большинство исследований ретроспективные, определения супрессии различались.

Метаанализ 2025 года, включивший 5320 пациентов, также не выявил значимого различия в рисках рецидива при использовании порогов ТТГ 0,1, 0,5 или 2,0 мМЕ/л. Наиболее заметный сигнал пользы обнаружен у пациентов с отдаленными метастазами, при ТТГ ≥0,1 мМЕ/л риск прогрессирования был выше (HR 3,30; 95% ДИ 1,53-7,10). Но это результат подгруппового анализа пациентов с отдаленными метастазами, а не доказательство того, что всем пациентам высокого риска необходимо поддерживать неопределяемый уровень ТТГ.

Риски терапии также нельзя считать теоретическими. Наиболее последовательно описаны фибрилляция предсердий, неблагоприятное ремоделирование сердца и потеря костной массы, особенно у пожилых пациентов и женщин после менопаузы. Чем дольше супрессия, тем больше риски. При этом избыточное снижение ТТГ не демонстрирует дополнительной онкологической пользы по сравнению с умеренной супрессией или её отсутствием.

Если заглянуть в рекомендации разных профессиональных сообществ (NCCN, SNMMI/EANM, ESMO, ETA) - везде значятся немного разные цифры <0,1 / 0,1-0,3 / 0,1-0,5 / 0,3-2,0 / 0,5-2,0 и разные сроки.

Все рекомендации основаны преимущественно на ретроспективных наблюдательных данных низкого качества. Ни одно руководство не ссылается на крупные РКИ, подтверждающие конкретные целевые уровни ТТГ.

Кроме того, мы понимаем что ТТГ достаточно вариабельный параметр и сам по себе, и за счет лабораторной погрешности. Кроме того, как Вы видите, все задают немного разные целевые диапазоны, на разное время. Если брать среднее значение ТТГ, это маскирует вариабельность, если однократное измерение, то это не отражает реальную экспозицию.

Потом смотрим на конечные точки - биохимический рецидив (повышение ТГ) является суррогатным показателем. Более или менее значимыми клиническими исходами являются структурный рецидив, необходимость повторного лечения, но основное это опухоль-специфическая и общая смертность. Большинство исследований используют комбинированные конечные точки, смешивающие суррогатные и клинически значимые исходы.

Всё это делает просто невозможным адекватный обощенный анализ данных.

Что изменилось в ATA 2025 ?

Рекомендации фактически отказались от универсальных жестких диапазонов. Решение о снижении ТТГ ниже референсного интервала должно быть индивидуальным, а уверенность в доказательствах остается низкой.

При отличном или неопределенном ответе рекомендуется нормальный ТТГ.

При биохимически или структурно неполном ответе возможно снижение ТТГ ниже нормы, но точный целевой диапазон/время не установлены, как и польза.

Супрессия ТТГ никогда не требуется пациентам низкого и промежуточного риска без признаков заболевания.

Нужно ли продолжать супрессировать ТТГ у пациентов высокого риска рецидива, в отсутствии признаков болензи ? Данных мало, но складывается впечатление что эти лишено здравого смысла.

Итог: статья 2010 года важна как ранняя попытка сбалансировать пользу и вред от лечения. Но предложенные в ней конкретные уровни ТТГ и сроки 5-10 лет основаны преимущественно на экспертной интерпретации слабых наблюдательных данных.

Сегодня супрессия ТТГ выглядит наиболее обоснованной только при сохраняющейся, прогрессирующей или метастатической болезни. Все.

При достижении отличного ответа (ремиссии) поддержание низкого ТТГ скорее вредит пациенту!

Рассуждения про идею подавлять ТТГ пациентам с раком щитвоидной железы.

Предположим, что ТТГ - тиреоТРОПНЫЙ горомон, способствует пролиферации и активность тиреоцитов, соответственно потенциально может стимулировать и опухоль (очень похожую на ткань щитовидной железы). Именно из этого соображения родилась идея - "чем ниже ТТГ, тем лучше".

Интересный разбор этой темы мне попался здесь (полный текст в комментариях).

Суть там в том, что концепция "меньше ТТГ = лучше", слишком упрощена. На поведение опухоли могут одновременно влиять: активность натрий-йодного симпортера и экспрессия тиреоид-специфических белков (степень дифференцировки по сути), рецепторы ТТГ, возможно концентрация Т4,Т3. и т.д.

Связывание ТТГ с рецептором ТТГ активирует целый ряд сигнальных путей, поддерживающие функцию, дифференцировку, выживание и пролиферацию тиреоцитов. В теории низкий ТТГ должен снижать активность рТТГ приостанавливая этот процемм. Однако реакция опухолевых клеток скорее всего неоднородна, некоторые клетки могут отвечать увеличением роста, другие практически не реагировать. Для реализации пролиферативного эффекта и формирования инвазивного фенотипа могут дополнительно требоваться другие/множественные тригеры. В животных моделях стимуляция рТТГ вызывала зоб (увеличение размеров ЩЖ), но не канцерогенез, а супрессия ТТГ не останавливала прогрессирование уже сформированной метастатической опухоли. В доклинических моделях повышение концентрации Т4, способствовало активации сигнальных путей стимулирующих пролиферацию и ангиогенез, подавляя апоптоз.

Понятно что мы не мышки. Но снижая ТТГ с помощью больших доз левотироксина, мы устраняем один возможный стимул роста, но одновременно можем запускать другие механизмы поддерживающие опухолевый рост.

Совершенно точно подавлять ТТГ пациентам с низкодифференцированными опухолями бессмысленно. Возможно когда-то мы будем определять степень экспрессии ряда параметров (например рТТГ, ТГ и др.) в опухоли, чтобы определить кому нужно подавлять ТТГ, а для кого это бесперспективная затея.

А в отношении оценки рисков и пользы мне понравилась одна убедительная, хорошо спланированная (на сколько это возмонжо) работа - Wang et al. (2015):

• Дизайн: ретроспективная когорта (Memorial Sloan Kettering), 2000–2006
• Выборка: 771 пациент (569 женщин), средний возраст 48±14 лет, тотальная тиреоидэктомия, низкий или промежуточный риск ATA 2015
• Медиана наблюдения: 6,5 лет
• Определение супрессии: медиана ТТГ ≤0,4 мМЕ/л (супрессированная группа - 465 пац) против >0,4 мМЕ/л (306 пац)
• Первичные конечные точки: безрецидивная выживаемость (БРВ) + комбинированный исход с ФП и остеопорозом
• Результат: HR 1,02 (95% ДИ 0,54–1,91); p=0,956 - незначимо, супрессия ТТГ не улучшала безрецидивную выживаемость
• Комбинированный исход ФП + остеопороз: HR 2,1 (95% ДИ 1,00–4,30) - значимо повышенный риск при супрессии
• Частота событий: структурный рецидив 43/771 (5,6%); остеопороз 29/739 (3,9%, оценивался только у женщин); ФП 17/756 (2,3%)

Вот и думайте.

Начнем разбираться с опубликованного совсем недавно в Scientific Reports ретроспективного исследования сроков первой радиойодтерапии (РЙТ) у 132 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) промежуточного (!) риска.

Честно говоря, что-то я люто кринжанул с этой публикации. Синдром самозванца (или это просто лень) не дает мне публиковать какие-то имеющиеся у меня данные, а тут такое и в не самом зашкварном журнале.

Что было ? - 69 пациентов получили РЙТ в течение 6 месяцев после операции и 63 пациента позднее 6 месяцев. Активность I-131 составляла 100 или 150 мКи (3,7 или 5,5 ГБк, соответственно). Основной анализируемый параметр (исход) - отличного ответ (или ремиссия) через 6 месяцев после РЙТ. Авторы сообщили об отличном ответе у 47/69 пациентов при раннем лечении и у 28/63 при отсроченном. После многофакторной коррекции и propensity score matching проведение РЙТ позднее 6 месяцев якобы ассоциировалось с меньшей вероятностью отличного ответа. Давайте разбираться.

На первый взгляд результат выглядит клинически значимым. Но качество представления и анализа данных вызывает серьезные вопросы.

Даже при беглом прочтении заметны несостыковки во многих цифрах, например таблица (#2) после propensity score matching выглядит математически невозможной. До сопоставления в группе ранней терапии было 13 пациентов с "агрессивной" гистологией, а после сопоставления их вдруг стало 34, у них что гистология поменялась ? Аналогично число пациентов, подготовленных с рчТТГ, увеличилось с 30 до 47. Число некоторых парамертов по группам не соотвествтует общему количеству, не совпадают и результаты оценки ответа через 6 месяцев. Matching может исключать пациентов, но не создавать новых.

Есть и другие проблемы: нерандомизированный выбор активности 131I (об этом авторы пишут сами), отсутствие коррекции по послеоперационному и предтерапевтическому тиреоглобулину, нет детальной характеристики объемов операции, описания метастазов, достаточно короткое наблюдение 18 ± 6месяцев. Кроме того, среди пациентов названных группой промежуточного риска, указаны 52 случая T4-опухолей (это как бы высокий риск рецидива). Ответ оценивался через 6 месяцев после РЙТ, а не после операции. Это означает, что в группе ранней РЙТ оценка проводилась раньше от момента операции, а в отсроченной группе позже.

Авторы пишут, что мол проведение РЙТ позднее 6 месяцев связано с почти в два раза меньшей вероятностью полного ответа не лечение (OR 1,98, 95% ДИ 1,05-3,74 и p=0,035). Но нижняя граница ДИ всего 1,05 и это результат пограничный с отсутствием различий, кроме того чувствительный к небольшим изменениям данных или модели. На фоне такого количества ошибок в таблицах доверять такой оценке просто нельзя.

Именно эти характеристики в основном и определяют вероятность неполного ответа. А наиболее важный прогностический фактор - предтерапевтический стимулированный тиреоглобулин просто отсутствует для обеих групп.

Так что гипотеза о нежелательности длительной отсрочки радиойодтерапии на основании этих данных не выдерживает никакой критики и имеет существенные методологические ограничения. Да и конечная точка в виде биохимичечки не полного ответа суррогатная, совсем не обязательно свзяанная со структурным рецидивом и с общей выживаемостью (то что нас больше всего беспокоит).

Мы помним, что пациенты с неопределенным или биохимическим не полным ответом, достаточно часто (>50%) могут со временем перейти в группу полного овтета или ремиссии (Maio et al.).

По хорошему надо бы написать в журнал, чтобы они обратили на это внимание.

Что ещё было написано на эту тему ранее?
Если коротко - большая часть более крупных работ не выявила ухудшения исходов при умеренной отсрочке проведения РЙТ.

Scheffel et al., 2016г, 545 пациентов, сравнение РЙТ до и после 6 месяцев. Сроки РЙТ не были связаны с персистенцией или рецидивом после корректировки, медиана наблюдения около 6 лет.

Suman et al., 2016 г,анализ National Cancer Database, 9706 пациентов с ПРЩЖ высокого риска. Ранняя РЙТ (≤3 мес) vs отсроченная (3–12 мес). Кривые Каплана-Мейера показали преимущество ранней РЙТ, однако при многофакторном анализе различие исчезло (HR 1,26; 95% ДИ 0,98–1,62; p=0,07). В PSM-когорте различий не обнаружено (HR 1,09; 95% ДИ 0,75–1,58; p=0,662).

Kim et al., 2019г., 720 пациентов промежуточного и высокого риска после propensity score matching интервал 3-6 месяцев не ухудшал распределение ответов, безрецидивную или общую выживаемость, при медиане наблюдения 8,6 лет. По мне так самое качественное исследование.

Matrone et al., 2020г, 414 пациентов промежуточного риска, группа A (<6 мес, n=186) vs группа B (≥6 мес, n=228), медиана наблюдения 6 лет. Отсутствие различий в клиническом исходе как при первой оценке после РЙТ, так и при последней оценке, активность 131I не влияла (30 мКи против 100 мКи).

Cheng et al., 2022г., 1224 пациента, из них около 76% промежуточного риска, отсрочка более 3 месяцев не ухудшала результаты. В метаанализе 38 688 пациентов сроки РЙТ не влияли на общую выживаемость.

He et al., 2024г, 405 пациентов, отличный ответ составил 77,3% при ранней и 83,0% при отсроченной РЙТ, p=0,252. Связи со сроком не было также после разделения по риску и активности 131I.

Li et al., 2018г, 235 пациентов низкого и промежуточного риска, порог для РЙТ - 3 месяца. В многофакторном анализе интервал ≥3 мес был фактором риска биохимически неполного ответа (HR 3,771). Однако только 13 из 235 пациентов получили РЙТ позже 6 месяцев.

Yu et al., 2021г., 206 пациентов, все получали 150 мКи, интервал РЙТ позднее 3 месяцев был связан преимущественно с неполным биохимическим ответом, но не с увеличением частоты структурных рецидивов.

Существует исследование Higashi et al., пациентов с известными метастазами (1997-2009г, до появления таргетной терапии), где задержка РЙТ более 6 месяцев была связана с худшей опухоль-специфической выживаемостью. Но это принципиально другая популяция, с известными метастазами, а не адъювантная РЙТ при промежуточном или даже высоком риске.

Прямое объединение данных для мета-анализа затруднено из-за различных определений «ранней» и «отсроченной» РЙТ (3 и 6 месяцев), различных популяций (низкий-промежуточный / промежуточный-высокий / метастатический), различных конечных точек, различных методов коррекции конфаундинга - все это делают исследования клинически и статистически практически несопоставимыми для прямого объединения. Однако мета-анализ от Cheng`a все таки как-то их объединил и не обнаружил значимого влияния на общую выживаемость.

Ни одно из действующих клинических руководств (ATA 2025, NCCN v2.2026, SNMMI/EANM 2022, ESMO 2019) не устанавливает строгого максимального допустимого интервала между операцией и РЙТ. Все рекомендации по срокам основаны преимущественно на экспертном консенсусе и логистических соображениях, а не на данных рандомизированных исследований. Ни одно руководство не предоставляет достаточного уровня доказательств в пользу конкретного временного окна.

Задержка проведения радиойодтерапии на несколько месяцев после тиреоидэктомии при дифференцированном раке щитовидной железы по всей видимости не приводит к достоверному ухудшению долгосрочных онкологических исходов - рецидивов, опухоль-специфической и общей выживаемости, у пациентов без отдаленных метастазов, согласно совокупности имеющихся, на сегодняшний день, данных.

Стоит сказать, что необоснованно откладывать РЙТ у пациентов с известным заболеванием (метастазами) не следует. А первичная оценка ответа на хирургическое лечение в первые 6 месяцев после тиреоидэктомии достаточно безопасна для пациентов любой исходной группы риска рецидива.

Почему мы не смотрим ТГ сразу после операции ? Потмоу что период полувыведения ТГ из крови ≈ 65,2 часа, для клиренса послеоперационного пика необходимо ≥ 25 дней, а максимальный интервал вообще не определен. Как правило самый ранний период для оценки обозначается в интервале 6-12 недель.

Сейчас буду говорить о том, в чем сам довольно поверхностно разбираюсь, но стремлюсь разобраться. Во время учебы в универе никакой статистикой и не пахло, да и после тоже, пока не вписался в написание диссертации, но и это мне не сильно помогло, так что продолжаю изучать.

Недавно попался тред в Х от Ibrahim Halil Tanboga, о том как интерпретировать результаты РКИ, информация мне показалась достаточно полезной, делюсь. Если хотите детально изучить эту тему, то конечно лучше купить курс по медицинской статистике. А здесь написаны некоторые хорошие базовые вещи, на мой взгляд.

Пожалуй основная идея, в том что нельзя интерпретировать результат исследования только через p-value. Все чуть сложнее, чем p<0,05 = работает или p>0,05 = не работает. Помимо статистической значимости очень важно смотреть на доверительный интервал, клинически значимый порог эффекта и, при необходимости, возможно еще байесовские вероятности. Тогда можно выяснить, что при p>0,05, одни «не значимые» исследования просто ничего не доказали (мало данных), другие исключили значимые преимущества, третьи показали реальную эквивалентность, а некоторые пограничные исследования на самом деле все же несут сильный сигнал пользы или вреда. И это принципиально разные выводы порой скрывающиеся под одинаковым ярлыком "no significant difference".

Автор предлагает такой алгоритм, мне он представляется разумным:

Найти первичную конечную точку (primary endpoint) - что собственно оценивали.

Далее, топ три вещи, с которых стоит начинать помимо p-value:

1. Размер эффекта

HR - hazard ratio, отношение рисков во времени

RR - relative risk, относительный риск

OR - odds ratio, отношение шансов

MD - mean difference, разница средних

ARR / ARD - абсолютное снижение / разница рисков

2. MCID (minimal clinically important difference), минимально клинически значимая разница

Это порог, после которого эффект становится не просто статистически заметным, а достаточно важным для практики. Например, для условного исследования можно заранее решить, что клинически значимая польза — это снижение риска минимум на 20%. Тогда для HR или RR границей пользы может быть 0,80.

Важно: MCID не универсален. Его нельзя механически переносить из одного заболевания, исхода или шкалы в другую. Он должен зависеть от клинического контекста и быть задан заранее. Без MCID очень легко объявить "успехом" эффект, который статистически заметен, но в реальной клинике почти ничего не меняет.

3. 95% доверительный интервал

Доверительный интервал показывает не только "есть значимость или нет", а насколько точно оценен эффект (исключает ли 0). Посмотреть исключает ли ДИ нулевое значение и клинически значимую пользу/вред.

"Узкий" ДИ - оценка точнее, больше уверенности

"Широкий" ДИ - много неопределенности

ДИ пересекает нулевое значение - статистическая значимость, как правило, не достигнута

ДИ не пересекает нулевое значение - обычно это соответствует статистической значимости

Теперь посмотрим, где ДИ относительно MCID, шесть возможных вариантов.

Если - то чаще всего это:

ДИ полностью в зоне клинически значимой пользы - Positive

ДИ исключает ноль, но эффект неточный - Imprecise (+)

ДИ полностью в зоне вреда - Harmful

ДИ широкий и "захватывает всё" - Inconclusive

клинически значимая польза исключена - Negative

и польза, и вред исключены - Neutral

Подробнее про каждый.

Если заранее задано, что клинически значимая польза соответствует HR ≤ 0,80, а клинически значимый вред - HR ≥ 1,25.

1. Positive - положительное исследование

Исследование показывает статистически значимый и клинически значимый эффект.

Не только "p < 0,05", но и весь доверительный интервал лежит в зоне клинически важной пользы.

Пример: HR 0,72; 95% ДИ 0,65-0,79

Весь доверительный интервал находится в зоне клинически значимой пользы

• нулевой эффект HR = 1,00 исключен
• даже верхняя граница ДИ 0,79 ниже порога клинически значимой пользы 0,80
• значит, результат совместим не просто с пользой, а с клинически значимой пользой

Смысл: это сильный аргумент в пользу вмешательства. Эффект не только статистически заметен, но и достаточно велик, чтобы иметь клиническое значение.

2. Imprecise (+) - положительное, но неточное

Здесь результат формально статистически значим, польза вероятна, но точный размер эффекта остается неясным.

Пример: HR 0,70; 95% ДИ 0,49-0,98

Доверительный интервал указывает на пользу, но величина эффекта остается неточной

• нулевой эффект HR = 1,00 исключен
• точечная оценка HR 0,70 находится в зоне клинически значимой пользы
• нижняя граница ДИ 0,49 допускает очень большой эффект
• верхняя граница ДИ 0,98 допускает эффект, который может быть статистически значимым, но уже не обязательно клинически значимым

Смысл: сигнал пользы есть, но величину эффекта лучше не переоценивать. Часто именно здесь потом выясняется, что первый результат был слишком оптимистичным.

3. Neutral - нейтральное исследование

Neutral означает, что ДИ достаточно узкий и исключает и клинически значимую пользу, и клинически значимый вред.

Пример: HR 0,98; 95% ДИ 0,94-1,02

Весь доверительный интервал находится в зоне между 0,80 и 1,25

• клинически значимая польза исключена, потому что нижняя граница ДИ 0,94 выше порога пользы 0,80
• клинически значимый вред исключен, потому что верхняя граница ДИ 1,02 ниже порога вреда 1,25
• результат находится близко к нулевому эффекту HR = 1,00.

Смысл: существенной разницы, скорее всего, нет. В практическом плане стратегии могут быть очень похожи, и тогда при выборе важнее становятся цена, безопасность, удобство, доступность и предпочтения пациента и прочее.

Но здесь нужна аккуратность интерпретации. Cтрогая эквивалентность требует специального дизайна equivalence trial или заранее заданных границ эквивалентности.

4. Negative - отрицательное исследование

Negative означает, что клинически значимая польза исключена. Но это не то же самое, что neutral.

Пример: HR 0,95; 95% ДИ 0,85-1,07

Доверительный интервал исключает клинически значимую пользу, но не доказывает полную одинаковость стратегий

• нижняя граница ДИ 0,85 выше порога клинически значимой пользы 0,80 - значит, клинически значимая польза исключена
• ДИ пересекает нулевое значение HR = 1,00, поэтому статистически значимого преимущества нет
• верхняя граница ДИ 1,07 не достигает порога клинически значимого вреда 1,25

Такой результат не доказывает идеальную одинаковость (эквивалентность) стратегий. Небольшая польза или небольшой вред могут быть возможны. Но клинически значимая польза исключена.

Смысл: вмешательство, скорее всего, не дает того значимого выигрыша, ради которого его хотели использовать.

5. Inconclusive - неубедительное, неопределенное исследование

Это случай, когда исследование не дает нормального ответа.

Пример: HR 0,90; 95% ДИ 0,65-1,35

Доверительный интервал слишком широкий и допускает разные клинические сценарии

• клинически значимая польза возможна, потому что нижняя граница ДИ 0,65 ниже порога пользы 0,80
• отсутствие эффекта возможно, потому что ДИ пересекает HR = 1,00
• клинически значимый вред возможен, потому что верхняя граница ДИ 1,35 выше порога вреда 1,25

Смысл: правильный вывод здесь не "не работает", а "мы не знаем". Исследование слишком неточное, чтобы уверенно отличить пользу, отсутствие эффекта и вред.

6. Harmful - вредное вмешательство

Это ситуация, когда данные указывают на вред.

Пример: HR 1,35; 95% ДИ 1,28-1,50

Весь доверительный интервал находится в зоне клинически значимого вреда

• нулевой эффект HR = 1,00 исключен
• даже нижняя граница ДИ 1,28 выше порога клинически значимого вреда 1,25
• значит, результат совместим не просто с ухудшением, а с клинически значимым вредом

Смысл: это сигнал клинически значимого вреда, который может быть основанием избегать или ограничивать вмешательство, если результат методологически надежен и применим к нужной популяции.

Ещё несколько важных моментов:

Underpowered - это не "отрицательное"

Underpowered означает, что исследование имело недостаточную статистическую мощность: слишком мало пациентов или слишком мало событий, чтобы надежно выявить заранее заданный клинически важный эффект. Это вероятно если мы видим широй ДИ или он включает и нулевое значение и MCID, либо фразы по типу "trend toward benefit"

Недостаточная мощность обычно ведет к категории inconclusive. Т.е. маленькое исследование с p = 0,18 не обязательно отрицательное. Часто оно просто слишком слабое, чтобы что-то доказать.

Маленькие "положительные" исследования тоже опасны

Есть обратная проблема, если маленькое исследование все-таки стало "положительным", наблюдаемый эффект часто оказывается завышенным. Поэтому сначала стоит посмотреть на размер выборки, число событий, ширину ДИ и воспроизводимость результата.

Про post-hoc power

Иногда после "незначимого" результата пытаются посчитать post-hoc power - мощность уже после получения данных. Автор негативно относится к такой практие, потому что после завершения исследования все уже видно из размера эффекта, p-value и 95% ДИ. То есть не надо пытаться оживить слабый вывод калькулятором мощности. Лучше честно посмотреть на интервал.

Байесовский анализ

Если клинический результат очень важен, а p близко к 0,05 и ДИ почти исключает ноль, можно вычислить байесовские апостериорные вероятности, например для того чтобы отличить negative, neutral и inconclusive, прежде чем присваивать исследованию какой-то статус.

Проще говоря, вместо бинарного, "значимо / не значимо" мы получаем вероятность пользы, клинически значимой пользы, эквивалентности и вреда в %, это понятнее для клинициста.

Но такой подход не должен быть магической кнопкой "сделать исследование положительным". Все зависит от априорных предположений, их прозрачности и анализа чувствительности.

Априорное (Prior) - это предположение о возможном эффекте до учета данных конкретного исследования. Т.е., что мы считали правдоподобным до того, как увидели результаты этого РКИ?

Автор, ссылаясь на подход Zampieri и соавт., предлагает использовать разные варианты Prior: скептический (центрирован около отсутствия эффекта), оптимистичный (предполагает возможную пользу), пессимистичный (предполагает возможный вред) или, на основе предыдущих исследований/метаанализа, опционально

Также можно задавать "силу" - слабый/умеренный/сильный. Важно не подбирать prior задним числом под желаемый результат. Zampieri и соавт. отдельно подчеркивают, что priors должны быть заданы прозрачно, потому что иначе bayesian-реанализ может стать источником смещения, а не способом уточнения вывода.

После выбора priors автор предлагает для каждого рассчитать три основные метрики (по аналогии с OR,HR):

Pr(MCID benefit) - вероятность клинически значимой пользы

Pr(ROPE) - region of practical equivalence, вероятность практической эквивалентности

Pr(MCID harm) - вероятность клинически значимого вреда

Также, можно рассчитать дополнительные параметры - Pr(any benefit), Postarior median OR/HR, 95% credible interval, ARR. После чего автор предлагает вычислить чувстивтельность, I² между результатами при разных priors. И если вывод сохраняется,то он более устойчив.

В результате, например, исследование может давать 95% вероятность хоть какой-то пользы, но только 45% вероятность клинически значимой пользы, условно. Тогда это уже не positive, а скорее imprecise (+), где польза вероятна, но ее величина неясна.

Про non-inferiority и equivalence

Все, что выше, про superiority РКИ, где вопрос звучит так - новое вмешательство лучше стандартного? Но бывают другие дизайны.

Non-inferiority РКИ - новое вмешательство не хуже стандартного больше чем на заранее заданную величину? Здесь используется односторонняя граница.

Equivalence РКИ - различия между вмешательствами находятся внутри заранее заданного коридора эквивалентности? Здесь нужны две границы, с обеих сторон.

Такие дела.

Автор приводит классные примеры исследований, в основном по кардиологии правда. Например в EOLIA и ANDROMEDA-SHOCK не было значимочсти, но но байесовский анализ показал высокую вероятность пользы, а в ART, с таким же пограничным результатом,байесовский анализ скорее подтвердил вред. С ними можно ознакомиться в оригинальной публикации.

Полный текст поста - https://x.com/ihtanboga/status/2042232013525008725?s=52

БАЗА, на которую ссылается автор:

Methodological framework:

1. Pocock SJ, Stone GW. The Primary Outcome Fails — What Next? NEJM. 2016;375:861-870.
2. Hawkins AT, Samuels JD. How to Interpret a Clinical Trial That Did Not Meet Its Primary Outcome. JAMA. 2021;326:1875-76.
3. Wasserstein RL et al. Moving to a World Beyond "p < 0.05". Am Stat. 2019;73(sup1):1-19.
4. ICH E9 (1998); ICH E10 (2000).
5. McGlothlin AE. Minimal Clinically Important Difference. AJPH. 2013.

Bayesian framework:

1. Zampieri FG, Casey JD, Shankar-Hari M, Harrell FE, Harhay MO. Using Bayesian Methods to Augment the Interpretation of Critical Care Trials. AJRCCM. 2021;203:543-552.
2. Goligher EC et al. ECMO for Severe ARDS: Posterior Probability of Mortality Benefit. JAMA. 2018;320:2251-2259.
3. Zampieri FG et al. Bayesian Reanalysis of the ANDROMEDA-SHOCK Trial. AJRCCM. 2020;201:423-429.
4. Kruschke JK. Rejecting or Accepting Parameter Values in Bayesian Estimation. Adv Methods Pract Psychol Sci. 2018.
5. Spiegelhalter DJ et al. Bayesian Approaches to Clinical Trials. Wiley, 2004.

Frank Harrell:

1. Harrell FE. Statistical Errors in the Medical Literature. fharrell.com/post/errmed (2017).
2. Harrell FE. Bayesian vs Frequentist Decisions. hbiostat.org/bayes/bet/.

Underpowered, Type M/S, replication crisis:

1. Freiman JA et al. The Importance of Beta. NEJM. 1978;299:690-694.
2. Gelman A, Carlin J. Beyond Power Calculations. Perspect Psychol Sci. 2014;9:641-651.
3. Button KS et al. Power Failure. Nat Rev Neurosci. 2013;14:365-376.
4. Hoenig JM, Heisey DM. The Abuse of Power. Am Stat. 2001;55:19-24.
5. Ioannidis JPA. Why Most Published Research Findings Are False. PLoS Med. 2005;2:e124.
6. Sidebotham D, Barlow J. Effect Sizes From Small Discovery Trials. Anaesthesia. 2024.

Altman and ASA:

1. Altman DG, Bland JM. Absence of Evidence Is Not Evidence of Absence. BMJ. 1995;311:485.
2. Wasserstein RL, Lazar NA. The ASA Statement on p-Values. Am Stat. 2016;70:129-133.

Critical care RCTs:

1. Combes A et al. EOLIA. NEJM. 2018;378:1965-1975.
2. Hernández G et al. ANDROMEDA-SHOCK. JAMA. 2019;321:654-664.
3. Cavalcanti AB et al. ART. JAMA. 2017;318:1335-1345.

Но есть и вторая, более оптимистичная часть. Онкология, в особенности за последние 10-15 лет, просто безумно продвинулась вперед, появилось большое количество по настоящему эффективных опций лечения. Раньше для многих распространенных опухолей выбор сводился к хирургии, лучевой терапии и достаточно грубой цитотоксической химиотерапии. Буквально за время моей сознательной дейятельности у нас появились или стали более доступны молекулярно-генетические исследования, клеточные технологии, тераностика а также такие варианты таргетной терапии, как - тирозинкиназные ингибиторы, антитело-лекарственные коньюгаты и, конечно, моноклональные антитела (та самая иммунотерапия).

Собственно о последней и пойдет речь. James P. Allison и Tasuku Honjo получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году, "за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции". Эти красавчики, на ряду с другими исследователями, помогли показать что иммунная система умеет атаковать опухоль, но опухоль часто использует естественные "тормоза" иммунного ответа, чтобы спрятаться. Если эти тормоза снять, Т-клетки смогут снова увидеть и атаковать опухолевые клетки.

Так появились ингибиторы контрольных точек иммунного ответа - immune checkpoint inhibitors (ICI). Основные мишени - CTLA-4, PD-1 и PD-L1.

Упрощенно, CTLA-4 регулирует раннюю фазу активации Т-клеток, а ось PD-1/PD-L1 важна для ограничения иммунного ответа в периферических тканях и в опухолевом микроокружении. Блокируя эти сигналы, препараты усиливают противоопухолевый иммунный ответ. Связывание PD-L1 с PD-1 подавляет способность Т-клеток уничтожать опухолевые клетки, а блокада этого взаимодействия позволяет Т-клеткам атаковать опухоль.

Звучит великолепно. И в целом так и есть. Для лечения метастатической меланомы и НМРЛ эта терапия стала по истинее game changer`ом.

Но у любой хорошей истории в медицине есть раздел "нежелательные явления".

Если иммунную систему освободить от части тормозов, она может начать работать не только против опухоли. Под удар может попасть натурально любая ткань или орган: кожа, кишечник, печень, легкие, суставы, нервная система, сердце. И, конечно, эндокринные железы. И мы знаем что эндокринные нарушения (особенно щитовидная железа) входят в топ-3 иммунно-опосредованных осложнений терапии ингибиторами контрольных точек.

Этот материал может быть полезен врачам-эндокринологоам, онкологам, также и пациентам и всем сочувствующим.

Чем отличаются эндокринные осложнения от других

Если вспомнить шутку про ревматологов и ГКС (со всем уважением, понимаю что все не так просто), то при иммуно-опосредованных нежелательных явлениях мы реально почти все начинамем лечить ГКС, но эндокринные осложнения как раз таки исключение. Здесь нужна заместительная гормональная терапия (ну да, иногда глюкокортикоидами).

Гепатит может разрешиться. Кожная токсичность может уйти. Колит может пройти. А вот нарушенная функция эндокринной железы чаще всего не восстанавливается.

Кроме того, эндокринные осложнения могут развиваться не только во время лечения, но и иногда уже после его прекращения. К счастью большинство из них имеет относительно невысокую степень тяжести (я говорю про самые частые проблемы, с щитовидной железой). Во многих случаях противоопухолевую терапию можно не прерывать, если состояние контролируется. Но часть осложнений может быть жизнеугрожающими.

В этом и заключается клиническая ловушка. Эндокринные осложнения нередко выглядят "не драматично": слабость, сонливость, похудание, снижение аппетита, тахикардия, тремор, апатия, снижение либидо, нарушение цикла, жажда, полиурия, запоры. В онкологии все это очень легко списать на что угодно: сам рак, химиотерапию, стресс, возраст, анемию, бессонницу, сопутстввующие заболевания или психо-социальные факторы.

Иногда это правда просто усталость, а иногда гипотиреоз или первичная/вторичная надпочечниковая недостаточность. И вот это уже совсем другая история.

А ЕЩЁ! Важнейшая штука, что нарушения могут быть первичными в следствие повреждения самого органа (щитовидная железа, надпочечники) или вторичными из-за повреждения гипофиза, которая регулирует их работу.

Щитовидная железа страдает чаще всего

Сперва вспомним как регулируется и работает ЩЖ.

Соответственно мы можем получить гипотиреоз или тиреотоксикоз, но в большинстве слуачев деструктивный, с быстрым иходом в тот же гипотиреоз.

На практике гипотиреоз имеет мильон не специфических жалоб. Проще всего оценить ТТГ и Т4св. чтобы определиться связано ли это с ЩЖ или нет. И давайте, пожалуйста перестанем уже рассматривать назначение капелюшечек тироксина на ТТГ 4-10, по крайней мере у онкологических пациентов.

Обычное обследование должно включать ТТГ и Т4св., до начала терапии. Если был гипоитреоз в анамнезе и есть отклонения, то корректируем дозу и начинаем, если не было и все ок исходно, то контролируем 1 раз в месяцев, первые 6 месяцев. Соответственно если выявляем манифестный гипотиреоз - назначем тироксин. Если пациент пожилой и/или имеет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) делаем это нежнее, лучше начать с ~ 1,0 мкг/кг массы тела, а потом скорректировать легкий гипотиреоз, который может получиться.

Далее у нас тиреотокскикоз, на практике это может выглядеть так: пациент начал иммунотерапию, через несколько недель появились не специфические симптомы, посмотрели ТТГ - он снижен, иногда повышенны свободные Т4 и Т3. Все, дальнейшее лечение не продолжили. Это грустно, не делайте так.

Как я уже говорил обычно это чисто лабораторный феномен из-за разрушения клеток щитовидной железы и вываливания большого количества гормонов в кровь. В реальности скорее возможен рецидив ранее существующего диффузного токсического зоба, ну в крайнем случае функуционально-активный узел у пожилых пациентов, чем de novo развившееся заболевание на фоне иммунотерапии.

Обследование должно включать ТТГ и Т4св., до начала терапии. Если все ок, то также контроль 1 раз в месяцев, первые 6 месяцев. При выявлении лабораторного тиреотоксикоза (как правило не сопровождающегося вообще какими-либо симптомами) можем прибегнуть в первую очередь к симптоматической терапии, например бета-адренаблокаторами, если все же есть тахикардия. Для дифференциальной диагностики можем использовать УЗИ (оценка степени кровотока, само собой структуры, размеров, узлов) +- анализ на АТ к рТТГ и, если есть в доступе, сцинтиграфию щитвоидной железы.

В большинстве случаев не потребуется назначение ГКС, так как тиреотоксикоз закончится в течение 1-2 месяцев. Но если мы все же диагностировали диффузный или узловой токсический зоб, то обязательно назначаем тиреостатики и/или рассматриваем радикальное лечение (РЙТ/хирургия). Оценив ожидаемую продолжительность жизни пациента и другие фаткоры.

ВАЖНО: Если у Вас что-то не укладывается в данные алгоритмы, например ТТГ низкий или номральный + есть низкий св.Т4, то обязательно нужно исключать вторичный гипотиреоз и оценивать возможное выпадение других функций, в первую очередь надпочечников !!!

БАЗА:

1. Тиреотоксикоз чаще деструктивный, в большинстве случаев разрешается самостоятельно с исходом в гипотиреоз
2. Заместительная терапия L-T4 показана при манифестном гипотиреозе (снижении св.Т4,Т3 и повышении ТТГ > 10 мЕд/л)
3. При первичном гипотиреозе: доза корректируется по уровню ТТГ через 4-6 недель, при подобранной дозе - 1 раз в 6-12 месяцев.Для пожилых или при ССЗ целевой ТТГ 4 - 6 мМЕ/л, у остальных 0,4 - 4 мМЕ/л
4. При вторичном гипотиреозе: доза корректируется по уровню св.Т4 (до верхней границы нормы), эндокринологом. ТТГ не будет меняться (в большинстве случаев будет снижен)

Первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН) - то что нельзя пропустить

Мне стало лениво делать отдельный слайд по регуляции работы надпчечников, поэтому просто скажу, что по аналогии с ЩЖ, в упрощенном виде - у нас есть адренокортикотропный горомн (АКТГ), который заставляет надпочечники работать, примерно как крестьян до 1861 года.

К счастью это очень редкое, но аболютно жизнеугрожающее осложнение иммунотерапии. В реальности могут возникать сложности с диагностикой из-за того что многие протоколы лекарственной терапии включают ГКС, в том или ином виде, перед курсом и игода между тоже.

Классический лабораторный профиль ПНН: низкий кортизол, высокий АКТГ, часто гипонатриемия, гиперкалиемия, иногда гипогликемия, гиперкальциемия.

Никакие функциональные тесты для подтверждения мы не делаем и антитела не смотрим, это не эндокринология. Инструментально также поставить диагноз мы не можем, однако можно найти некоторые визуальные изменения надпочечников на КТ.

Симптомы, которые должны насторожить:

• выраженная слабость
• тошнота, рвота, боль в животе
• снижение артериального давления
• спутанность сознания;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• гипогликемия;
• лихорадка или инфекция на фоне существующей НН

И снова, легко можно перепутать с последствиями какого-то противоопухолевого лечения.

Лечение возникшей ПНН заключается в заместительной терапии глюкокортикойдами и, иногда, минералокортикойдами.

При острой ПНН вводим много гидрокортизона (100 - 200 мг в/в). Поддерживающая доза гидрокортизон для взрослого 15-25 мг/сут или кортизона ацетат 20-35 мг/сут в 2 приема, с наибольшей дозой утром после пробуждения. Это физиологичнее чем преднизолон или дексаметазон.

Всем пациентам с подтвержденным дефицитом альдостерона назначать минералокортикоидную заместительную терапию флудрокортизоном и не ограничивать соль в рационе.

При вторичной НН (из-за гипофизита) кортизол низкий, но АКТГ при этом тоже низкий или "нормальный". Минералокортикоидная функция при вторичной НН обычно сохранена.

БАЗА:

1. Первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН) жизнеугрожающее осложнение!
2. Лечение = ГКС и, при необходимости, минералокортикоиды
3. У подавляющего числа пациентов ПНН сохраняется пожизненно !
4. При полиэндокринном поражении следует купировать первым надпочечниковую недостаточность
5. Визуализирующие методы могут выявить увеличением обоих надпочечников. Следует дифференцировать с метастазом (редко бывает двусторонним). При 18F-ФДГ ПЭТ/КТ в случае адреналита возможно транзиторное увеличение захвата РФП

Гипофизит. Маленькая железа - большая проблема

Или повреждение "дирижера" почти всех эндокринных желез с выпадением троаных функций гипофиза.

Существенно чаще встречается при анти-CTLA-4 терапии и комбинациях анти-CTLA-4 + анти-PD-1. Лабораторные находки соответствуют выпадению функции тропных гормонов.

Какие функции могут выпадать?

• АКТГ - надпочечниковая недостаточность
• ТТГ - гипотиреоз
• ЛГ/ФСГ - гипогонадизм
• СТГ - дефицит гормона роста
• Пролактин - гипопролактинемия
• АДГ - несахарный диабет

Что интересно, в отличии от последовательности "выпадения" функций гипофиза при каких-то хирургических вмешательствах, лучевой терапии, травмах и кровоизлияних, указанных на картинке, на фоне иммунотерапии мы чаще всего видим изолированный дефицит ТТГ и АКТГ, это было показано в нескольких исследованиях.

Самый опасный дефицит конечно АКТГ, потому что это таже надпочечниковая недостаточность, только вторичная, из-за того что отсутствует АКТГ и надпочечники освобождаются от крепостного права, правда от этого человек может очень быстро умереть. Также довольно часто "выпадает" ТТГ и мы имеем в дополнение вторичный гипотиреоз.

Это Вам не эти инстаграммные дефициты или, прости Господи, "уставшие надпочечники".

Но если поговорить о чем-то ещё, кроме того что может быстро убить пациента, например за качество жизни.

Дефицит СТГ у взрослых ассоциируется с утомляемостью, снижением переносимости физической нагрузки, ухудшением настроения и общего самочувствия, изменением композиции тела с увеличением висцерального жира, снижением костного ремоделирования и неблагоприятными метаболическими изменениями. Это не специфичные симптомы, но в сумме они могут серьезно ухудшать качество жизни.

Пролактин, помимо того что это условный гормон лактации. На самом деле может участвовать в регуляции репродуктивного и родительского поведения, в исследованиях обсуждаются его связи с родительскими реакциями, заботой, социальными взаимодействиями и аффилиативным поведением (это - совокупность действий, направленных на установление, поддержание и развитие доверительных, близких отношений с другими людьми, а также потребность в принадлежности к группе).

НО, нельзя утверждать, что дефицит пролактина у конкретного пациента обязательно сломает его привязанность к близким. Тем не менее, в некотрых развитых странах, пациенты с гипопитуитаризмом очень живо обсуждают эту тему в пациентских сообществах.

Соответственно при снижении ЛГ/ФСГ, сы получаем гипогонадизм и сексуальную дисфункцию.

ВАЖНО: примерно в 20-25% случаев МРТ-картина может быть нормальной при наличии клинической симптоматики гипофизита/гипопитуитаризма. Поэтому не используем визуализацию для постановки диагноза.

БАЗА:

1. Гипопитуитаризм, вызванный ИТ, встречается редко. Может проявляться различными симптомами в зависимости от "выпадающей" функции (ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, АДГ), почти всегда этг АКТГ и ТТГ
2. Общие симптомы включают слабость/усталость, низкое АД, снижение аппетита, потерю веса, нарушения менструального цикла и сексуальную дисфункцию
3. Диагностика включает клиническую оценку, измерение уровня гормонов, с осторожностью МРТ гипофиза
4. Лечение = заместительная терапия «выпавших» функций
5. Цель - восстановление уровня гормонов и устранение симптоматики. Требует наблюдения эндокринолога

Сахарный диабет

Эту тему мне самому конечно давно следует "подтянуть". Критерии собственно такие же, как обычно, глюкоза из вены 7 ммоль/л или больше. Как правило будет в разы больше. Не забываем полоску на кетоны.

Сахарный диабет 1 типа на фоне ICI тоже, к счастью, редкое осложнение, но оно может развиваться стремительно и дебютировать диабетическим кетоацидозом. Иными словами угрожает жизни пациента примерно также как надпочечниковая недостаточность.

Бывает практически только на фоне anti-PD-1 или anti-PD-L1 терапии (не anti-CTLA-4). Медиана времени манифестации составляет ~ 4 курса ИТ. Манифестация очень быстрая, поэтому гликированный гемоглобин (HbA1c) смотреть бесполезно, он просто не усаеет измениться. Аутоантитела выявляются примерно у 50% пациентов, но их отсутствие не исключает диагноз, поэтому их можно не смотреть!

Требуется постоянная инсулинотерапия!

Самое важное что можно сделать, это ифнформировать пациент и родственников о возможных симптомах гипергликемии и кетоацидоза:

• жажда
• частое мочеиспускание
• похудание
• слабость
• тошнота
• рвота
• боль в животе
• одышка
• запах ацетона
• сонливость, спутанность сознания

Ещё раз, на фоне ИТ сахарный диабет развивается ОЧЕНЬ быстро и мы получаем кетоацидоз.

БАЗА:

1. СД 2 типа не является дополнительным фактором риска
2. Фактором риска может быть гипергликемия на фоне ИТ, генетическая предрасположенность, другие аутоиммунные заболевания в анамнезе
3. Следует информировать пациентов и родственников о симптомах гипергликемии, участить лабораторный контроль при необходимости, с целью предупреждения диабетического кетоацидоза

Редкость среди редкостей

А именно гипопаратиреоз (снижение функции паращитовидных желез) и как разультат, гипокальциемия.

Клинически это может проявляться парестезиями (онемения-"мурашки"), судорогами, мышечными спазмами, удлинением QT и аритмиями.

Исключается определением кальция общего, ну и/или ПТГ.

Нужно ли отменять иммунотерапию если возникло осложнение ?

Имеющиеся гайды, формулирует общий принцип действий, допустим при токсичности 1 степени терапию ICI можно продолжать с тщательным мониторингом, за исключением некоторых неврологических, гематологических и кардиальных осложнений. Для эндокринных осложнений, если дефицит гормона можно заместить, а пациент стабилен, противоопухолевое лечение можно продолжать в общем-то всегда.

Очень жалко прерывать лечение, если оно хорошо работает, допустим из-за гипотиреоза или транзиторного тиреотоксикоза. Того, что в реальности мы видим чаще всего. Да, если возникла надпочечниковая недостаточность или сахарный диабет, безуслвоно необходимо скорректировать жизнеугрожающее состояние и после этого продолжить основное лечение. Так как эти нарушения уже останутся с пациентом до конца жизни, практически во всех случаях.

Что проверять до и во время терапии

До начала иммунотерапии разумно оценить:

• ТТГ и свободный Т4
• глюкозу крови
• утренний кортизол (~ около 8:00)
• АКТГ
• натрий, калий
• кальций общий, альбумин

Во время терапии:

• ТТГ и свободный Т4 регулярно, особенно в первые месяцы
• глюкоза крови перед циклами и при симптомах
• кортизол/АКТГ перед циклами и при симптомах (слабости, гипотонии, тошноте, гипонатриемии)
• электролиты при любой неясной слабости, рвоте, нарушении сознания, судорогах, аритмиях
• при снижении ТТГ дополняем свободным Т4 и Т3, чаще смотрим в динамике
• при низком свободном Т4 и низком/нормальном ТТГ думать о центральном гипотиреозе

Три мысли, которые должен знать пациент

1. Эндокринные осложнения иммунотерапии редки и их можно контролировать
2. Они могут появиться не сразу и даже после завершения лечения, как правило они останутся навсегда
3. Некоторые симптомы нужно сообщать быстро, а не героически терпеть до следующего планового визита

Особенно важны следующие симпотомы:

• выраженная слабость
• головокружение и падение артериального давления
• тошнота, рвота, боль в животе
• сильная жажда и частое мочеиспускание
• резкое похудание
• сердцебиение, тремор, потливость
• сонливость, спутанность сознания
• судороги, онемение, мышечные спазмы
• сильная головная боль или нарушения зрения

Резюме

Мы научились эффективнее лечить рак, но вместе с этим получили пациентов, которые живут дольше, получают более сложную терапию и иногда сталкиваются с нежелательными явлениями. Развитие аутоиммунных реакций, вероятно, может быть связано с эффективностью противоопухолевой терапии, однако на данный момент отсутствует достаточно данных по этому поводу.

Иммунотерапия не должна пугать, она действительно изменила онкологию. Идеальная модель - совместное ведение пациента, где онколог не пропускает эндокринную токсичность, эндокринолог понимает онкологический контекст, а пациент знает, какие симптомы нельзя игнорировать. В реальности хорошо если любой врач, который прямо сейчас видит подобного пациента и не часто с этим сталкивался знает куда можно подсмотреть, чтобы быстро принять правильно решение, а не "футболить" пациента дальше.

Ультракоротко:

1. Ингибиторы иммунных контрольных точек стали одним из главных достижений современной онкологии, но их механизм связан с риском иммунно-опосредованного поражения нормальных тканей
2. Эндокринные осложнения чаще всего затрагивают щитовидную железу (намба ван), а также гипофиз, надпочечники и углеводный обмен
3. Тиреотоксикоз на фоне ICI чаще бывает деструктивным и может перейти в гипотиреоз, тиреостатики почти никогда не нужны (как и эндокринолог, лол)
4. Низкий ТТГ вместе с низким свободным Т4 - повод думать не о тиреотоксикозе, а о центральном гипотиреозе и гипофизите
5. Иммунно-опосредованный СД1 редок, но как правило быстро дебютирует кетоацидозом
6. Редкие осложнения - гипопаратиреоз, несахарный диабет, сочетанные эндокринопатии стоит держать в голове, особенно при нетипичной клинике
7. Перед стартом ИТ рекомендовано оценить основные показатели гормонального профиля (ТТГ, АКТГ, Кортизол крови в 8:00) и уровень глюкозы, повторять лабораторные тесты перед каждым циклом или по требованию
8. Большинство эндокринных осложнений, как правило, не требует автоматической отмены иммунотерапии, если состояние пациента стабильно и дефицит гормонов можно заместить
9. Главный инструмент базовый скрининг, регулярный мониторинг и нормальная коммуникация между онкологом, эндокринологом и пациентом
10. Пациенты должны быть проинформированы о возможной симптоматике с целью раннего выявления эндокринных осложнений

Я использовал рекомендации профессиональных сообществ:

NCCN. Management of Immunotherapy-Related Toxicities. 2026

ESE clinical practice guideline. 2022

Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Guidance. 2022

ASCO Guideline. 2021

Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. 2019

Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance. 2018

Также свой личный клинический опыт.

Возможн угнал у кого-то пару слайдов, прошу прощения.

Тиреотоксикоз - клинический синдром означающий избыток гормонов ЩЖ в крови. Причины разные, от гибели клеток до их повышенной работы, либо вообще может быть медикаментозным, при приеме чрезмерной дозы левотироксина.

Гипертиреоз - частный пример тиреотоксикоза, состояние, при котором щитовидная железа (целиком или местами) вырабатывает слишком много гормонов. Соответственно это бывает при диффузном токсическом зобе (он же болезнь Грейвса/Базедова), либо при узловом/многоузловом токсическом зобе (когда узел являетсяя источником автономной, повышенной функции).

Простой лайфхак: если хотите выглядеть более авторитетным, можно говорить ТИРО вместо тирЕо, вот и все, поздравляю, Вы стали чуть ближе к академикам.

Как часто бывает гипертиреоз ?

Распространенность в общей популяции оценивается примерно около 1%. Это на минуточку > 80 млн. человек в мире и, возможно, почти 1,5 млн. человек в России. Очень много людей.

Заболеваемость диффузным токсическим зобом как правило отмечается около 20-30 случаев, на 100 000 населения в год, а узловым токсическим зобом от 1,5 до 18 случаев, на 100 000 населения в год.

При этом в регионах с нормальным потреблением йода чаще встречается болезнь Грейвса, а в йододефицитных ведущей причиной тиреотоксикоза становится функциональная автономия щитовидной железы, то есть узловой/многоузловой токсический зоб, в основном у лиц старшего возраста.

Методы лечения и их осложнения

Соответственно из опций лечения повышенной функции ЩЖ у нас есть тиреостатики, РЙТ и операция. Здесь писал про риски смерти по разным причинам, связанные с этими методами лечения. Хотя по факту, все риски из-за самого тиреотоксикоза, если его не купировать.

Тиреостатики остаются самым частым первым выбором, примерно 60-80%, затем следует РЙТ, около 10-30% и операция ~ 5-15%.

Но эти цифры очень сильно зависят от страны и периода наблюдения. Так как мы знаем, что частота стойкой ремиссии тиреотоксикоза, на фоне консервативной терапии достаточно низкая (около 20-30% в большинстве исследований), а длительность этой ремиссии вообще мистическая сущность, так что многие пациенты все же проходят радикальное лечение (РЙТ или операцию) рано или поздно.

Тиреостатики (тирозол/тиамазол/метимазол и пропицил/пропилтиоурацил)
Главные серьезные осложнения - агранулоцитоз и гепатотоксичность, плюс аллергия (кожная сыпь, зуд, крапивница ~ 1-5%). Для тирозола агранулоцитоз встречается редко, примерно у 0,2-0,5% пациентов и обычно в первые 2-3 месяца терапии (но в теории когда угодно). Для пропицила риск поражения печени выше, в исследованиях примерно в 2 раза. Поэтому тирозол считается препаратом первой линии, а пропицил обычно оставляют для беременных или непереносимости тирозола.

Хирургия (для ДТЗ только тотальная тиреоидэктомия)
Самые важные осложнения - послеоперационная гипокальциемия (гипопаратиреоз) и повреждение возвратного гортанного нерва. По современным данным, транзиторная гипокальциемия встречается до 25% случаев, а стойкий гипопаратиреоз около 1-4%. Транзиторное повреждение возвратного гортанного нерва обычно оценивают примерно в 1-10%, а стойкое около 0,5-2%. Послеоперационная гематома, повреждение грудного лимфатического протока также может встречаться. Эти цифры актуальны только для специализированных центров!

Радиойодтерапия
Главная проблема РЙТ - это в общем-то недолеченный тиреотоксикоз/рецидив. А также время достижения гипотиреоза, иногда может тянуться до 1 года. А о иных гипотетических и реальных рисках поговорим далее.

Отдельно следует упомянуть об офтальмопатии (ЭОП)

Это аутоиммунное воспалительное поражение орбиты, наиболее тесно связанное с ДТЗ, клинически проявляется ретракцией век, экзофтальмом, отеком и воспалением жировой клетчатки в орбите/утолщением мышц, диплопией, а в редких случаях компрессией зрительного нерва. В целом, ЭОП может развиться у ~ 25-50% пациентов с ДТЗ, но у большинства в легкой форме, а угрожающая зрению встречается менее чем у 1-2% пациентов.

РЙТ примерно в 2 раза повышает риск ухудшения ЭОП по сравнению с тиреостатиками или тиреоидэктомией. В первые 18 месяцев после РЙТ приводят цифры ухудшения примерно у 11,5% пациентов (против 5,7% на тирозоле) и de novo развитие примерно у 12,5% (против 9,8% на тирозоле). Однако частично это может быть связано и со случаями не радикального лечения (из-за рецидива тиреотоксикоза). Для снижения данного риска при выполнении РЙТ ДТЗ рекомендуется "абляционная" дозировку I-131, т.е. та что гарантированно приведет к гипотиреозу. Помимо этого курение значимый независимый фактор риска, а также более молодой возраст. Есть также данные, что назначение глюкокортикоидов эффективно предотвращает прогрессирование ЭОП, связанное с РЙТ. Тиреостатики и тиреоидэктомия не изменяют естественное течение ЭОП и считаются нейтральными в отношении поражения глаз, но риск также есть, хоть и меньший.

Явные риски самого тиреотоксикоза

Тиреотоксикоз ассоциирован с увеличением общей смертности до 239% по сравнению с эутиреозом. При этом риск смертности носит кумулятивный характер: каждые 6 месяцев подавленного ТТГ увеличивают смертность примерно на 11-13%, независимо от факта лечения.
И манифестный, и субклинический тиреотоксикоз связаны с избыточной смертностью за счет сердечно-сосудистых событиый, независимо от предшествующей коморбидности.

Крупные популяционные исследования последовательно показывают избыточную смертность при гипертиреозе - наибольший риск смерти в первые 3 месяца после установления диагноза, но риск остается повышенным и спустя > 3 лет наблюдения (видимо из-за плохой компенсации). Т.е. чем менее радикально лечится тиреотоксикоз, тем вероятнее раньше наступит смерть от всех причин, в особенности от сердечно-сосудистых событий.

Кроме того, тиреотоксикоз повышает риск потери костной массы (остеопении/остеопороза) и, соответственно, переломов, если он не компенсирован. Перелом бедра - HR 1,36 (95% ДИ 1,13-1,64), компрессионные переломы позвонков - HR 1,51 (95% ДИ 1,07-2,12), любой перелом - HR 1,28 (95% ДИ 1,06-1,53).

Имеющиеся данные поддерживают необходимость тщательного наблюдения в процессе лечения с целью поддержания биохимического эутиреоза, поскольку именно кумулятивное время подавленного ТТГ определяет риски.

Радикальное лечение с достижением стойкого гипотиреоза (требующего заместительной терапии левотироксином) может быть предпочтительнее длительной терапии тиреостатиками, если она не позволяет стойко нормализовать ТТГ, особенно у пожилых пациентов и у лиц с дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска.

Риски связанные с РЙТ по поводу гипертиреоза

Данные о связи РЙТ по поводу гипертиреоза с риском онкологических заболеваний неоднородны и результаты последних исследований противоречат друг другу. Ключевые исследования продемонстрировали некоторое дозозависимое увеличение смертности от солидных опухолей, тогда как другие крупные когорты не подтвердили это, и не обнаружили повышения общего онкологического риска.

Информация из абстракта статьи 2026 года (к сожалению полный текст мне найти не удалось):
Включили 6435 пациентов, 52 909 человеко-лет наблюдения, среднее наблюдение всего 8,2 года. За этот период зарегистрировано 487 новых случаев рака и 157 смертей от рака.

РЙТ не увеличивала общий риск развития любого рака (mv HR 1,02; 95% ДИ 0,76-1,47) и смертность от рака (mv HR 0,81; 95% ДИ 0,45-1,44).

Но ассоциировалась с повышением риска рака молочной железы у женщин (mv HR 2,24; 95% ДИ 1,21-4,17), особенно в постменопаузе (mv HR 2,65; 95% ДИ 1,24-5,66); также при наблюдении ≥2 лет отмечен сигнал по смертности от рака поджелудочной железы (age-adjusted HR 4,05; 95% ДИ 1,01-16,20).

Израильская когорта 2020 года, включавшая 16 637 пациентов, не показала связи между РЙТ и общим риском рака (HR 1,01; 95% ДИ 0,83-1,21) при длительном наблюдении.

Общенациональное корейское исследование 2024 года, включавшее 10 737 пациентов, получивших РЙТ, также не выявило значимых различий в общем риске рака по сравнению с пациентами без РЙТ (скорректированный HR 0,96; 95% ДИ 0,83-1,10).

Очередной повторный анализ исследования Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study (CTTFUS, исследование началось в 1946 году!) от 2019 года с использованием оценок поглощенной дозы для конкретных органов выявил увеличение смертности от солидных опухолей на 6% и от РМЖ на 12%, на каждые 100 мГр дозы пришедшейся на желудок.
В этом исследовании было рассчитано от 3 до 6 избыточных смертей от РМЖ на 1000 пациентов, пролеченных в возрасте 40 или 50 лет, причём большинство смертей происходило более чем через 20 лет после проведенной РЙТ.

Метаанализ 2021 года, включивший 12 исследования и почти 480 тыс. пациентов, показал, что в исследованиях с ≥10 000 пациентов отмечалось повышение онкологической заболеваемости и смертности, тогда как исследования с меньшей выборкой демонстрировали «защитные» ассоциации.
Отмечено, что более высокие дозы при РЙТ ( ≥ 505 МБк) ассоциировались с увеличением риска, но данный риск, помноженный на риск смертности является ничтожно малым.

Основные слабые стороны большинства работ

• чаще всего сравнения с общей популяцией вместо сравнения с сопоставимыми больными гипертиреозом
• не всегда/неполная корректировка по другим факторам (генетика, курение, ИМТ, репродуктивные факторы, тяжесть тиреотоксикоза, типу гипертиреоза)
• использование введенной активности вместо реальной органной дозы в большинстве старых работ (дозы по органам были реконструированы ретроспективно, а не измерены напрямую у большинства пациентов)
• исторические когорты с практиками диагностики и лечения (начиная с 1946-1960 годов), которые не полностью соответствуют современным
• confounding by indication (анализ по смертности, а не по заболеваемости)

А что если ?

Предположить, что сам по себе избыток гормонов ЩЖ также может быть ассоциирован с повышенным риком онкологии ? Можно даже представить себе какой-то клеточный миханизм и найти публикации на моделях ксенотрансплантатов у гипертиреоидных мышей, но мы конечно же не будем этого делать...

Клинические данные о том, что гипертиреоз способствует развитию опухолей, основаны на проспективных когортных исследованиях и популяционных регистрах. Наиболее убедительные данные касаются рака щитовидной железы, молочной железы и предстательной железы.

Вот например, исследование с использованием менделевской рандомизации (используют генетические варианты) показало, что генетическая предрасположенность к гипертиреозу сама по себе может быть причинно связана с некоторым повышением риска рака молочной железы (OR 1,04; 95% ДИ 1,01-1,07), тогда как гипотиреоз демонстрировал обратную связь.

Обновленный метаанализ 22 исследований показал, что диагноз гипертиреоза ассоциирован с более высоким риском рака молочной железы (pooled RR 1,12; 95% ДИ 1,06-1,18), особенно у женщин в постменопаузе (RR 1,19; 95% ДИ 1,09-1,30), тогда как гипотиреоз ассоциировался с меньшим риском (RR 0,93; 95% ДИ 0,86-1,00).

Затем, крупная Датская когорта (n > 1 млн. человек) не выявила связи между гипертиреозом и раком молочной железы (HR 1,00; 95% ДИ 0,89-1,11), хотя гипотиреоз был связан со снижением риска (HR 0,85; 95% ДИ 0,78-0,93).

Систематический обзор и метаанализ 20 наблюдательных исследований показал, что гипертиреоз ассоциирован со статистически значимым повышением риска:

• рака щитовидной железы - pooled RR 4,49 (95% ДИ 2,84-7,12);
• рака молочной железы - pooled RR 1,20 (95% ДИ 1,04-1,38);
• рака предстательной железы - pooled RR 1,35 (95% ДИ 1,05-1,74);

Однако авторы подчеркивали, что остается неясным, являются ли эти связи причинными, поскольку информация о лечении и потенциальных кофаундерах во многих работах отсутствовала.

Rotterdam Study (n = 10 318): более высокие уровни свT4 ассоциировались с повышенным риском любых солидных опухолей (HR 1,42; 95% ДИ 1,12-1,79), рака легкого (HR 2,33; 95% ДИ 1,39-3,92) и рака молочной железы (HR 1,77; 95% ДИ 1,10-2,84). Примечательно, что уровни ТТГ не показали значимых ассоциаций.

Израильское популяционное исследование (n = 375 635; медиана наблюдения 10,9 лет): у пациентов моложе 50 лет, повышенный свT4 и сниженный ТТГ ассоциировались с повышенным общим риском рака (HR 1,28-1,31). Однако у пациентов ≥50 лет клинический гипертиреоз парадоксально ассоциировался с более низким риском рака (HR 0,64).

Исследование “случай-контроль” в когорте EPIC (1518 случаев рака молочной железы): более высокие уровни циркулирующих свT3 (OR 1,16 на 1 SD; 95% ДИ 1,05-1,29) и свT4 (OR 1,11 на 1 SD; 95% ДИ 1,01-1,22) положительно ассоциировались с риском рака молочной железы.

Корейская когорта (62 546 женщин): высокий уровень свT4 ассоциировался почти с 2-кратным повышением риска рака молочной железы (HR 1,98; 95% ДИ 1,02-3,83), причем связь была более выражена у женщин в постменопаузе.

Корейская когорта по раку щитовидной железы (164 596 участников): низкие уровни ТТГ и высокие уровни свT4 ассоциировались с повышенной заболеваемостью РЩЖ. Манифестный гипертиреоз был связан с РЩЖ у лиц обоих полов.

Общенациональная датская когорта (85 169 пациентов с гипертиреозом): гипертиреоз ассоциировался с устойчиво повышенным риском РЩЖ даже после исключения первых 10 лет наблюдения (SIR 2,00; 95% ДИ 1,32-2,92).

Тайваньское популяционное исследование (17 033 пациента с гипертиреозом): гипертиреоз ассоциировался с повышенной риском онкологии (HR 1,21; 95% ДИ 1,02-1,43) и выраженно повышенным риском рака щитовидной железы (HR 6,80; 95% ДИ 3,58-12,91), риск увеличивался по мере удлинения продолжительности гипертиреоза.

Финская когорта (6148 пациентов с гипертиреозом): хотя общая онкологическая заболеваемость не была значимо повышена, отмечалось увеличение риска рака дыхательных путей (RR 1,46; 95% ДИ 1,05–2,02) и рака желудка (RR 1,64; 95% ДИ 1,01–2,68). Важно, что тип лечения (РЙТ против тиреоидэктомии) не влиял на онкологический риск.

Предшествующий анализ того же CTTFUS от 1998 года:у женщин с гипертиреозом старше 60 лет был повышен риск смерти от рака молочной железы (HR 2,04; 95% ДИ 1,16–3,60). У пациентов именно с токсическим узловым зобом спустя ≥ 5 лет после включения в исследование отмечалось избыточное число смертей от рака легкого (SMR 1,46), рака молочной железы (SMR 1,45) и рака щитовидной железы (SMR 4,3).

Какой-то вывод

Если бы мы знали что это такое, но мы не знаем что это такое.

Тиреотоксикоз - плохо, лечить надо.

Убедительных данных о заметном повышении общего риска всех вторичных злокачественных опухолей именно из-за РЙТ при гипертиреозе нет, но есть сигнал о возможной небольшой, дозозависимой прибавке риска смерти от солидных опухолей, особенно рака молочной железы, в отдельных крупных наблюдательных исследвоаниях, при этом причинно-следственная интерпретация ограничена проблемами дизайна этих работ. Поэтому польза пока все же превышает риски.

Наверное если бы мы как-то смогли полностью исключить риск постоянного гипопаратиреоза при хирургии (т.к. двусторонний парез ВГН сегодня это большая редкость), то было бы просто прекрасно и мы бы всех оперировали. Но пока мы не можем - РЙТ выглядит достаточно привлекательной опцией для лечения пациентов, по крайней мере с небольшим зобом или функциональной автономией, при условии что мы можем убрать заболевание с 1 раза.

За молочными железами наблюдаем в любом случае, в соответствии с возрастом и другими факторами, вроде семейного анамнеза.

Согласитесь, слово "радиация" звучит тревожно. У многих оно, почти автоматически, вызывает ассоциации с Чернобылем или Хиросимой и Нагасаки. И мы себе представляем картины смерти, ужаса, разрушений, лучевой болезни, уродств и прочего (возможно кто-то вспоминает экспонаты из кунсткамеры или гулей из сериала/серии игр Fallout), это происходит непроизвольно.

Такая реакция понятна, мы привыкли помнить прежде всего самые страшные сюжеты, связанные с излучением. Но сама по себе радиация, это не мистическая сила и не абсолютное зло (скорее наоборот). Это просто физическое явление! Радиация, по сути, синоним ионизирующего излучения.

Давайте попробуем разобраться что такое излучение, какие виды бывают, чем они отличаются, как от них защищаются и почему в медицине они могут приносить вполне реальную пользу.

Как человечество открыло радиацию

(немного истории)

Дело было в конце XIX века. В 1895 году Вильгельм Конрад Рентген открыл X-лучи (или РЕНТГЕНовские лучи), изучая катодные лучи в газоразрядной трубке. Именно его открытие впервые показало, что существуют какие-то невидимые лучи, способные проходить через ткани и помогать видеть внутренние структуры тела. За это открытие он и получил первую в истории Нобелевскую премию по физике. На этом основана вся рентгенология (собственно рентгенография, КТ, маммография, денситометрия и т.д.).

Потом Мария и Пьер Кюри (а также Беккерель, Вернадский, Ферсман) продолжили изучение явлений, связанных с радиоактивностью. Работая с материалами, содержащими уран, они открыли полоний и радий, а Мария Кюри ввела сам термин «радиоактивность». Их работы сильно продвинули понимание природы излучения и заложили основу для целого направления - ядерной медицины.

Но в те годы люди еще плохо понимали, насколько опасным может быть длительное и неконтролируемое воздействие излучения. Многие исследователи и врачи работали фактически без какой либо защиты долгое время. По историческим данным, более ста ранних исследователей и врачей умерли от последствий облучения, в Германии даже есть мемориал. Собственно Мария Кюри умерла от апластической анемии (в 66 лет!), которую связывают с многолетним радиационным воздействием.

Будем надеяться что ядерная война не начнется и мы обо всем этом будем знать только из книг или подобных записулек.

Что такое излучение и почему оно не всегда одинаково

Если совсем просто, излучение - это перенос энергии в виде электромагнитных волн или частиц. Видимый свет тоже излучение. Тепло, исходящее от батареи или костра, тоже. Радиоволны, инфракрасное излучение, микроволны, ультрафиолет, рентгеновские лучи - все это разные формы излучения.

Здесь важен главный момент: не всякое излучение одинаково по своим свойствам и по опасности. Некоторые виды не способны взаимодействовать с атомами в тканях - это так называемое неионизирующее излучение. А часть способна "выбивать" электроны из атомов (разрывать химические связи), то есть ионизировать вещество. Именно его и называют ионизирующим излучением.

Можно представить себе это так: одно дело - слегка толкнуть дверь, другое - выбить в ней замок и убить всех жильцов (шучу). Свет лампы освещает комнату, но не разрушает молекулы тканей. А ионизирующее излучение уже несет достаточно энергии, чтобы нарушать структуру вещества на атомном уровне. Именно поэтому к нему относятся серьезно.

Что такое ионизирующее излучение

Ионизирующее излучение - это излучение, энергии которого хватает, чтобы "выбивать" электроны из атомов (т.е. ионизировать вещество). В результате образуются ионы, а в биологических тканях это может приводить к повреждению молекул, в том числе ДНК клетки. Именно с этим связаны как лечебные эффекты излучения, так и его возможный вред.

Важно понимать, что вред определяется конкретными условиями: какой это вид излучения, какая доза, как долго длится воздействие, попадает ли источник внутрь организма или остается снаружи. Опасность излучения зависит от типа, дозы и условий воздействия.

Какие бывают виды излучения

Альфа-излучение

Альфа-частица- это ядро атома гелия, два протона и два нейтрона. Альфа-излучение переносит много энергии и очень интенсивно отдает ее на коротком пути. Но проникает оно плохо, его останавит и лист бумаги или стенка пластикового шприца, да даже наружный роговой слой кожи. Снаружи тела альфа-излучение не представляет опасности, но его используют для очень направленного внутритканевого облучения некоторых опухолей, например 225Ac-DOTA-TATE при нейроэндокринных опухолях или 225Ac-PSMA при раке предстательной железы.

Бета-излучение

Бета-излучение - это поток электронов или позитронов (тоже частицы). Оно проникает глубже, чем альфа-излучение: может проходить через кожу на небольшую глубину ~ 2мм. Обычно для защиты от бета-частиц используют пластик, стекло или тонкие металлические экраны. На этом виде излучения построена вся остальная радионуклидная терапия (в т.ч. радиойодтерапия 131I или терапия препаратами на основе 177Lu и др., для тех же НЭО и РПЖ).

Гамма-излучение

Гамма-излучение - это уже не частицы, а электромагнитные волны очень высокой энергии (светит изнутри). Оно обладает большой проникающей способностью и распротсраняются на значительные расстояния в воздухе и могут проникать глубоко в ткани и "пролетать" насковзь. Именно поэтому от гамма-излучения защищаются плотными материалами, такими как свинец, бетон определенной толщины. Принцип позволяющий ипользовать препараты с определенным спектром гамма-лучей для диагностики разных забоелвания. Это ПЭТ и все сцинтиграфии - щитовидной железы, сердца, костей, почек и пр.

Рентгеновское излучение (X-ray)

Рентгеновское излучение по физической природе очень похоже на гамма-излучение, это тоже электромагнитные волны высокой энергии (светят снаружи). Главное различие в их происхождении, рентгеновские лучи возникают при торможении электрона. Любое ускорение заряженной частицы сопровождается электромагнитным излучением. От изначальной энергии электрона зависит максимальная энергия рентгеновского излучения и соответственное его пригодность для медицины. Рентгеновские источники излучения называют генерирующими. Именно рентген используется в обычной рентгенографии и компьютерной томографии, денситометрии и пр.

Забавный факт - без излучения рентгеновского спектра у нас бы не могло быть современных, энергоэффективных телефонов.

Нейтроны

Нейтроны - это незаряженные частицы. Они могут глубоко проникать в биологические ткани и способны вызывать выраженные повреждения. Защита чем-то схожа с гамма-лучами, это бетон, кадмий и что-то что содержит водород. Скажем так, не углубляясь, это частицы которые исользуются в сложных вариантах дистаноцинной лучевой (нейтронзахватной) терапии. Большая редкость.

Протоны

Протоны - это положительно заряженные частицы, почти в 2000 раз тежелее электронов. В повседневной жизни человек не сталкивается с ними как с источником облучения, но в медицине они применяются для протонной лучевой терапия. Ее преимущество в том, что протоны отдают значительную часть энергии на заданной глубине (пик Брэгга), что позволяет лучше концентрировать дозу в опухоли и меньше облучать окружающие ткани. Но это требует очень дорогостоящего и высокотехнологичного оборудования, и имеет довольно узкую область применения, на сегодняшний день.

Что такое активность и доза

Здесь чаще всего возникает путаница. Все эти беккерели, кюри, зиверты и греи.

Активность показывает, насколько интенсивно распадается радиоактивное вещество. Иначе говоря, сколько ядер распадается за единицу времени. Активность напрямую связана с массой источника. Можно сказать, что зная активность мы можем "взвесить" радиоактивное вещество в граммах.

Единица активности в системе СИ — беккерель (Бк): 1 Бк = 1 распад в секунду.

Старая, но до сих пор встречающаяся единица активности — кюри (Ки). Она намного крупнее, 1 Ки = 3,7 × 10¹⁰ Бк, но проще сразу в МБк переводить, так что 1 Ки = 37 МБк (где М - это МЕГА).

Аналогия: активность - это как число хлопков в секунду. Но по одному только числу хлопков еще нельзя понять, насколько громко их слышит конкретный человек и как это на него влияет. Таким образом мы записываем выданную дозировку препарата (по аналогии с милиграммами для обычных лекарств), например 100 мКи или 3700 МБк I-131 для РЙТ при раке щитовидной железы.

Поглощенная доза - это уже количество энергии, которое излучение передало веществу или ткани. Ее единица — грей (Гр).
1 Гр = 1 джоуль энергии на 1 килограмм вещества.

Это то, на сколько ткань облучилась в лечебном плане.

Но одинаковая поглощенная доза от разных видов излучения может действовать на организм по-разному. Поэтому используют еще зиверт (Зв) - единицу эквивалентной и эффективной дозы.

Эквивалентная дозаучитывает какой это был вид излучения, а в случае эффективной дозы насколько чувствительны органы человека к радиации.

Это то, на сколько ткань облучилась в плане безопасности.

Грубо говоря:

• Бк / Ки - насколько «активен» источник (или доза перепарата которую выдали пациенту)
• Гр - сколько энергии реально поглотила ткань (какую дозу облучения получила интересующая нас ткань, например опухоли)
• Зв - как эту дозу оценивают с точки зрения возможного биологического вреда (какое остаточное излучения от тела осталось после терапии)

Нормы радиационной безопасности

Здесь сразу же хочу сказать пару слов об остаточном излучении от тела, после любой радионуклидной терапии и нормах.

В разных странах действуют разные нормы радиационной безопасности. В России ориентируются на нормативы НРБ-99/2009, согласно которым безопасным считается уровень излучения менее 20 микрозиверт в час (мкЗв/ч) на расстоянии одного метра или 400 МБк активности в теле пациента (при таких значениях можно выписывать из "закрытого" стационара).

В других странах можно увидеть другие нормы, даже до 70 мкЗв/ч в США и Южной Корее (соответственно 1220 МБк в теле), хотя излучение везде одинаковое, разница лишь в нормативах конкретной страны.

Там же указано, что взрослые, проживающие вместе с таким пациентом, не должны получать более 5000 мкЗв/год, а для остальных взрослых и детей предел составляет 1000 мкЗв/год.

Ограничения по близким контактам с другими людьми нужны для того чтобы оградить их от дополнительного гамма-излучения. Их строгость и продолжительность сильно зависят от того какой препарат использовался для лечения, в какой дозировке и какой остаточный фон излучения от тела пациента остался после процедуры.

Где радиация встречается в жизни

Радиация - не что-то существующее только в реакторе или в отделении радиологии. Мы живем в мире, где естественный радиационный фон повсюду: это космическое излучение от солнца, при перелетах на самолете или просто в условиях высокогорья; природное - в почве и горных породах, даже в нашем с Вами организме есть некоторые изотопы, т.е. натруально повсюду.

Upd. в бананах например есть изотоп калия (калий-40) и существует шутливое понятие "бананового эквивалента", один банан примерно равен 0,1 мкЗв.

Кроме естественных источников, есть и искусственные: рентген, КТ, лучевая терапия, ядерная медицина.

Для примера за 3-часовой полет на самолете, в среднем все пассажиры могут получить дозу облучения около ~ 10 мкЗв, а один рентген грудной клетки (в зависимости от оборудования), это ~ до 300 мкЗв. Пилоты и бортпроводники получают более высокие дозы, это может быть до ~ 6000 мкЗв в год и более. А для космонавтов предельным считается 1 000 000 мкЗв за весь стаж.

Принципиально важно, что медицинское применение излучения - это строго регламентированный и рассчитываемый инструмент, который должен применяться по показаниям, с пониманием того, что польза превышает риски.

Что такое ядерная медицина

Ядерная медицина - это раздел клинической медицины, в котором используются открытые источники ионизирующего излучения с диагностической и лечебной целью. Открытые, значит попадающие внутрь организма (через рот или внутривенно) и соответственно выводящиеся из организма с биологическими жидкостями.

В отличие от обычного рентгена, где источник излучения находится снаружи, в ядерной медицине источник на короткое время оказывается внутри организма. Это позволяет видеть не только анатомию, но и функцию: как работает щитовидная железа, как кровоснабжается миокард, есть ли активная опухолевая ткань, как ведет себя костная ткань или воспалительный очаг.

В диагностике - это сцинтиграфия, ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ. В лечении радиойодтерапия при заболеваниях щитовидной железы и другие виды радионуклидной терапии, когда препарат накапливается в нужной ткани и облучает ее прицельно. Идея простая, доставить излучение как можно ближе к мишени.

Как защищаются от излучения

Базовые принципы радиационной защиты удивительно просты.

Первое - время. Чем меньше времени человек находится рядом с источником, тем меньше полученная доза.
Второе - расстояние. Чем дальше от источника, тем слабее воздействие.
Третье - экранирование. Между человеком и источником ставят материал, который ослабляет излучение, например свинец и бетон для гамма- и рентгеновского излучения.

К этому добавляются контроль и правила работы: дозиметры, ограничение времени контакта, правильное хранение источников, защита персонала, проверка загрязнения, расчеты активности и дозы, соблюдение протоколов. Именно благодаря этому современная работа с излучением в медицине и промышленности безопасна.

Важно понимать, что вред от излучения определяется конкретными условиями: видом излучения, выделенной энергией (поглощенной дозой), длительностью облучения, попадает ли источник излучения внутрь организма или остается снаружи. Основные правила защиты от излучения включают минимизацию времени взаимодействия с источником, расстоянием до источника и экранирование от излучения различными средствами защиты.

Почему радиации не нужно бояться

Страх обычно основывается на недостаточном понимании чего-то «невидимого», но невидимость не делает явление сверхъестественным, радиация - это не магия, а физический процесс, который можно измерять, рассчитывать и контролировать. На самом деле в медицине используется просто повсеместно - в онкологии, кардиологии, эндокринологии, неврологии и много где ещё. Эти методы приносят огромную пользу, поэтому надеюсь что данный текст поможет Вам не бояться излучения «по умолчанию».

Как-то так..

Это одна из основных причин, почему (на мой взгляд) РЙТ при раке щитовидной железы стоит назначать достаточно избирательно - там, где ожидаемая польза очевидно перекрывает потенциальный долгосрочный вред.

Почему же это так трудно доказать?

• Редкость события, даже большие когорты дают мизерные абсолютные числа, поэтому статистическая мощность почти всегда на дне
• Очень долгое время для реализации солидных опухолей, т.е. короткое наблюдение (менее ~ 10 лет) почти гарантированно занижает риск (если мы предполагаем что он есть), а наблюдать так долго - сложно
• Смещение по показаниям: РЙТ чаще получают пациенты с более высоким исходным риском рецидива (размер опухоли, инвазивный рост, поражение л/у и т.д.) и дозы как правило назначают выше чем 1,1 ГБк. Соответственно группы “РЙТ vs без РЙТ” изначально разные и никакие статистичекие фокусы это не исправят
• Разные классификации и разрозненность данных: исследования начавшиеся в 80-90х годах и сейчас, да даже 10-15 дет назад, абсолютно разные по условиям, отличается время наблюдения, часто нет данных об используемых дозах, повторных курсах, «отсроченной» РЙТ при рецидиве, методах подготовки и т.д., все это может размывать эффект (скорее в сторону занижения)
• Detection/Surveillance bias: группы наблюдаются по-разному (частота визитов, анализов, визуализации), соответственно выявляемость вторичных опухолей неодинакова (вероятность меняется, скорее в сторону завышения, т.к. пациенты с диагнозом наблюдаются чаще)
• Конкурирующие риски (смерть по иным причинам / другие заболевания) могут смещать оценку, если их не учитывать
• Неучтенные канцерогенные факторы (курение, алкоголь, ожирение, наследственность, другие виды лечения, проф. вредности, национальные особенности и пр.), чаще всего эти данные отсутствуют в регистрах, а возможно это вносит огромный вклад
• Потенциально разная радиочувствительность разных тканей, у разных людей и неодинаковая доза облучения этих тканей, даже при одинаковой введённой активности I-131, дозы облучения полученные органами будут отличаться (костный мозг, слюнные железы, желудок/кишечник, мочевыводящие пути и т.д.)

И я явно перечислил не все аспекты, это только то, на что хватило моих мозгов. В общем Вы поняли, что много чего может вмешиваться и искажать результаты.

Что нам показывают крупные работы (выбрал несколько разноплановых):

1) Risk of Hematologic Malignancies After Radioiodine Treatment of Well-Differentiated Thyroid Cancer, JCO 2018 (Molenaar и соавт.)

Дизайн: SEER, популяционная когорта, 148 215 пациентов с ДРЩЖ. Учитывали вторичные гематологические опухоли развивишиеся через ≥ 1 год. Медиана наблюдения 6,5 лет (IQR 3,3–11,2).
РЙТ ассоциирована с ростом риска острого миелолейкоза - ОМЛ (HR 1,79) и хронического миелолейкоза - ХМЛ (HR 3,44). Для других гематологических опухолей, увеличения частоты не было. Абсолютные значения, за 10 лет: любые вторичные опухоли 0,40% vs 0,54%, ОМЛ 0,08% vs 0,12%, ХМЛ 0,01% vs 0,06% (БЕЗ РЙТ vs РЙТ).
Ограничения: нет доз РЙТ, возможны ошибки учета повторной/отсроченной РЙТ, смещение по показаниям.

2) Association Between Radioactive Iodine Treatment for Pediatric and Young Adulthood Differentiated Thyroid Cancer and Risk of Second Primary Malignancies, JCO, 2022 (Pasqual и соавт.)

Дизайн: SEER-9, 1975–2017, ДРЩЖ без отдаленных метастазов. Солидные опухоли анализировали среди пациентов с временем наблюдения ≥ 5-лет после диагноза (n=36 311, РЙТ 45% - 16 296), гематологические — среди пациентов наблюдавшихся ≥ 2-лет после диагноза (n=32 171).
Медиана наблюдения от 10 до 15 лет, в зависимости от группы, отдельно смотрели ≥ 20-лет (вполть до 43 лет !).
РЙТ увеличивала риск солидных вторичных опухолей RR 1,23, гематологических RR 1,51, лейкозов RR 1,92. На горизонте ≥ 20 лет: все солидные опухоли RR 1,47.
Ограничения: наблюдательный дизайн, смешение по показаниям, ограниченная детализация доз/количества курсов, редкость отдельных исходов.

3) Second primary malignancy risk in thyroid cancer and matched patients with and without radioiodine therapy analysis from the observational health data sciences and informatics. EJNMMI, 2022 (Kim и соавт.)

Дизайн: 4 клиники в Корее, ретроспективное исследование. После 1:1 PSM сравнили 5 374 vs 5 374 (РЙТ vs без РЙТ), события считали начиная с 1 года наблюдения.
В целом значимого повышения риска вторичных опухолей после РЙТ не показали, не было различий и по подгруппам (стадии I/III; гематологические vs негематологические). Медиана наблюдения была разной в подгруппах, в среднем около 4,5 лет.
Ограничения: ретроспективность, высокие активности представлены мало (>7,4 ГБк <10%), латентность солидных опухолей может быть длиннее имеющегося периода наблюдения.

4) Early and late adverse effects of radioiodine for pediatric differentiated thyroid cancer. Pediatr Blood Cancer, 2017 (Albano и соавт.)

Дизайн: один центр, ретроспективное исследование (1980–2015). 105 детей и подростков, 302 курса РЙТ на всез (за период 1980–2015). Поздние осложнения у 12 пациентов (в т.ч. 4 вторичные злокачественные опухоли).
Авторы отмечают: ранние эффекты коррелируют с активностью I-131 за курс, поздние (кроме фертильности) — с числом курсов/кумулятивной активностью.
Ограничения: один центр, ретроспективный дизайн, нет контрольной группы; нет медианы/диапазона наблюдения.

5) Radioactive Iodine Therapy in Differentiated Thyroid Cancer: An Update on Dose Recommendations and Risk of Secondary Primary Malignancies. Seminars Nucl Med 2024 (Nguyen и соавт.)

Это обзор большого количества исследований, данные о вторичных опухолях противоречивы, часть работ/метаанализов не “видит” увеличения риска, часть - “видит” (чаще лейкозы и/или солидные опухоли при больших кумулятивных активностях). В целом пишут, что тоже дозозависимо.
Ограничение: зависимость от качества исходных наблюдательных исследований.

6) Second Primary Malignancy After Radioiodine Therapy in Thyroid Cancer Patient: A Nationwide Study, Nucl Med Mol Imaging, 2023 (Hong и соавт.)

Дизайн: национальна база NHIS, популяционная когорта, 363 155 пациента после операции (2004–2018). Только операция 215 481 vs операция + РЙТ 147 674. Наблюдение: 7,13±3,76 года (РЙТ) vs 8,11±3,48 (без РЙТ). Латентность до вторичных опухолей 7,11±3,66 года.

Основные результаты: дозо-зависимый риск При активности I-131 ≤100 mCi - нет значимого роста риска вторичных опухолей (HR 1,013; 95% ДИ 0,979–1,049). При 101–200 / 201–300 / >300 mCi риск растёт: HR 1,214 / 1,422 / 1,693.

Ограничения: административная база без детальной онкологической стратификации, ограниченный контроль конфаундеров, возможное смешение по показаниям.

7) The Impact of Radioactive Iodine on Outcomes Among Pediatric and Adolescent Thyroid Cancer Patients: A SEER Database Analysis, 2025 (Persons и соавт.)

Дизайн: SEER 2000–2019 детей/подростков, ретроспективное сравнение РЙТ vs без РЙТ у пациентов <22 лет, 5 318 пациентов - РЙТ 2 973 (55,9%) vs без РЙТ 2 345 (44,1%). Наблюдение 10 лет. Тренд к снижению процента назначения РЙТ со временем с 65% до 38,4% к 2019.

Основные результаты: события редкие и различий не нашли: рецидив 7/5318 (0,1%); вторые первичные опухоли 77/5318 (1,4%) — одинаково по группам; общая смертность 47/5318 (0,9%).

Ограничения: крайне мало событий, определение «рецидива» суррогатное (в SEER), нет доз РЙТ и данных по поздней токсичности, смешение по показаниям неизбежно.

8) Meta-analysis of secondary hematologic malignancy risks following radioactive iodine therapy for differentiated thyroid cancer, Int J Surg, 2025 (Su и соавт.)

Дизайн: систематический обзор и метаанализ 17 исследований, 586 260 пациентов с ДРЩЖ. I² = 8% (низкая гетерогенность исследований). Диапазон follow-up 2,4 - 20 лет.

Основные результаты: любые вторичные гематологические опухоли после РЙТ: RR 1,25 (95% ДИ 1,13–1,38), отдельно лейкоз RR 1,52 (95% ДИ 1,05–2,21). Дозовый поданализ: при дозе <3,7 ГБк RR 0,39 (0,22–0,72).

Ограничения: наблюдательные данные, смешение по показаниям (особенно для “низких доз”), различия в длительности наблюдения и в определениях исходов/экспозиции, возможный surveillance bias.

При желании можете порыться в OpenEvidance или ReserachRabbit или других ресурсах самостоятельно и найти ещё большее количество работ.

Абсолютные риски (если мы предположим что они есть) реально невелики, но обращает на себя внимание, что риски лейкозов и других миелоидных событий в крупных исследованиях повторяются, а для солидных опухолей эффект хоть и выглядит еще менее убедительным, но может проявляться на очень длинных дистанциях. Поэтому «адъювантная РЙТ всем подряд с ДРЩЖ» выглядит просто не оправданной опцией, это в большом проценте случаев может привести только к ятрогении. РЙТ должна оставаться инструментом для тех, кому она реально улучшает исходы, а не ритуалом “на всякий случай”.

Думаю, что разумно использовать систему динамической оценки риска рецидива и статуса заболевания, после любого этапа лечения, в целом для любого послеоперационного риска рецидива. У нас всегда есть достаточно времени для принятия более взвешенных решений. Это НЕ анапластический рак щитовидной железы.

Завершить этот пост можно пожалуй только строками Кровостока (часть оригинального текста была изменена):

Разумны ли Ваши страхи ? О, да разумны. Безумны ли мои затеи ? Ну да, безумны. Бывает ли такая *фигня* ? Увы, бывает. Почему такое с Вами? А это *фиг* знает.

В целом, у нас очень мало валидных данных для популяции младше 18 лет, из-за чего мы сильно ограничены в уровне доказательности многих решений.
Часто можем видеть, что вот мол ретроспективное исследование на 50-100 пациентах и фразы - “низкое качество доказательств” или “не можем ни рекомендовать ни не рекомендовать” (хотя такое есть конечно и в рекомендациях для взрослых, что уж там).

Хочу пройтись по некоторым разделам наших действующих клинических рекомендаций (указано что пересмотр не позднее 2024 - это самоирония, либо скорее опечатка, на сайте значится 2026, собственно пора!), сравнить с зарубежными и по рефлексировать на тему.

Если Вам стало плохо от количества текста (помню что при времени прочтения поста больше 3 минут уже полагается покормить читателя), то можете перелистнуть сразу в конец, там я написал резюме моего приступа графомании.

Что я использовал (кроме КР РФ 2024):

1. American Thyroid Association (ATA), 2015 - “Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer” (Francis et al., Thyroid 2015;25(7):716–759; DOI: 10.1089/thy.2014.0460)
2. European Thyroid Association (ETA), 2022 - “2022 European Thyroid Association Guidelines for the management of pediatric thyroid nodules and differentiated thyroid carcinoma” (Lebbink et al., Eur Thyroid J 2022;11(6); DOI: 10.1530/ETJ-22-0146)
3. UK National Guideline, 2022 - “Paediatric differentiated thyroid carcinoma: a UK National Clinical Practice Consensus Guideline” (Howard et al., Endocr Relat Cancer. 2022 Sep 7;29(11):G1-G33; DOI: 10.1530/ERC-22-0035)
4. Netherlands national recommendations, 2020 - “New national recommendations for the treatment of pediatric differentiated thyroid carcinoma in the Netherlands” (Lebbink et al., Eur J Endocrinol 2020;183(4):P11–P18; DOI: 10.1530/EJE-20-0191)
5. Consensus AACE + AHNS (эндокринологов и хирургов), 2021 - “Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinology (AACE) and the American Head and Neck Society Endocrine Surgery Section (AHNS) on Pediatric Benign and Malignant Thyroid Surgery” (Stack et al., Endocrine Practice 2021; DOI: 10.1016/j.eprac.2020.12.001)
6. NCI PDQ (National Cancer Institute) - “Childhood Thyroid Cancer Treatment” - такой информационный ресурс со сводкой текстов по теме (вообще прекрасный, на мой взгляд!)
   https://www.cancer.gov/types/thyroid/hp/child-thyroid-treatment-pdq

Собственно, начнем с начала, но пропуская эпидемиологию и гистологические подтипы, наследственные формы и ещё некоторые другие базовые вопросы, также НЕ будем касаться медуллярного рака щитвоидной железы (МРЩЖ).

Глобально, думаю что все согласятся с тем, что у детей все узлы ЩЖ чаще бывают злокачественными, до пубертата, плюс-минус, ещё и характеризуется довольно быстрым ростом и склонностью к регионароному метастазирвоанию (в лимфатические узлы шеи), эти метастазы как правило довольно крупные, вполне себе видимые глазом и пальпируемые. Отдаленные метастазы могут также встречаться сравнительно чаще, в виде мелко-очагового поражения легких (казуистически редко можно встретить какие-то ещё локализации).

Понятия “микрокарциномы” для детей не существует !

Дистанционная лучевая терапия (либо например 131-МИБГ-радионуклидная терапия) в анамнезе, а именно облучение области шеи (например по поводу лимфомы Ходжкина, нейробластомы, лейкоза, опухолей мягких тканей, опухолей ЦНС и др.), это один из основных "внешних" факторов риска развития РЩЖ, об этом неободимо помнить собирая анамнез и рекомендовать дополнительное наблюдение таким пациентам.

Аутоимунный тиреоидит, тоже рассматривается как фактор ассоциированный с дополнительным риском ДРЩЖ во всех возрастных группах, но не будем сейчас возвращаться к этой теме. Возможно пациенты с АИТ просто наблюдаются чаще, помним, что по УЗИ реально сложнее диагностировать.

Вижу много споров о профилактической центральной лимфодиссекции - ЦЛД (когда нет подозрительных по УЗИ или подтвержденных биопсией лимфоузлов, но их удаляют).

Есть два лагеря - те, кто рекомендуют выполнять ВСЕМ (сильная аура, логика такая: мы умеем, поэтому мы делаем - не осуждаю, если реально мало осложнений), и, тех кто предлагает более избирательно подход, используя дополнительные данные (размер первичной опухоли, мультифокальность, экстратиреоидную инвазию - ЭТИ, по УЗИ, опыт хирурга и прочее..), для того чтобы принять более взвешенное решение и индивидуализировать показания для профилактической центральной лимфодиссекции (выходит слабая аура, но звучит довольно разумно).

Соглашусь, вероятно даже чаще чем у взрослых, могут быть “скрытые” микрометастазы в центральных л/у (~ >30% случаев), но и осложнения при расширении объема случаются не редко. Стоит сказать, что если уж делать ЦЛД, то делать качественно, потому как повторные операции в условиях рубцов, на сколько я понимаю, очень малоприятны для эндокринных хирургов.

Могут ли пациенты умереть от “пропущенных” лимфоузлов в центральной зоне, которые будут выявлены позже ? - очевидно нет. Но давайте оставим эти вопросы хирургам, здесь есть о чем поговорить кроме.

Конечно же, абсолютная БАЗА в том, чтобы ложиться под скальпель только в специализирвоанных центрах, у хай-вольюм сёржен (пишут, что-то более 30-100 операций ежегодно на ЩЖ), не стоит оперировать ЩЖ в раенных ЦРБ (при всем уважении, не надо).

Возвращаемся к КР РФ:

Смотрим раздел 1.5 и снова тот самый риск рецидива (низкий/средний/высокий).

Во всех нынешних детских рекомендациях, пока, предлагается такая же система с 3 группами риска, но фактически все из них опираются на “старые” рекомендации АТА 2015, а те в свою очередь на рекомендации того же года, для возрослых - это написано прямым текстом (пу-пу-пу).

Возможно, при следующем пересмотре будет также предложено разделение промежуточной группы риска на две, либо просто появится больше конкретики.

Заявлено что использовалось 8-ое издание TNM (AJCC от 2017), там где разделили Т3 на Т3а/Т3b, микроскопическая ЭТИ перестала считаться Т3, сам факт метастазов в л/у (N1) стал менее негативным, также изменился возраст с 45 до 55, для стадирования заболевани, ну и что-то ещё (последние 2 пункта применимы только ко взрослым, соответственно).

• Низкий риск:

Т1-2

N0 или “или наличие микрометастазов (замещение опухолевыми клетками не более 15% от среза лимфоузла) не более чем в 3-х лимфатических узлах VI уровня (N1a)”

Непонятно откуда это взялось, источник найти мне не удалось, почему именно 15% или 3 штуки ? Если следуем логике “взрослых” рекомендаций, то ≤ 5 л/у, ≤ 2 мм.

• Средний риск:

Т3 (не ясно, любое ли Т3, a - b ? т.к. пишут Т3 в гистологии на лево и на право, честно говоря)

N1a (все что больше 15% или 3 штук) или минимальное N1b (не более 3 штук)

Любое N1a, даже если они по 3 см ? Опять же, почему 3 л/у боковой клетчатки (триединая святая Русь?) и без каких-либо ориетиров в виде размеров метастаза, либо характеристик инвазивного роста.

• Высокий риск:

Т4, N1b (все что больше 3 штук видимо), M1

По поводу высокого риска понятнее всего, за исключением момента с поражением лимфатических узлов, здесь также нужна конкретика.

Далее идут 2 таблицы с факторами прогноза, для ФРЩЖ (которого ОЧЕНЬ мало) и ПРЩЖ. Местами довольно очевидные и слишком “общего” толка, непонятно какую цель преследуют, видимо что-то прояснить - но не вышло.

Раздел 1.6 “Метастазы в лёгких у детей, как правило, определяются в виде мелкоочаговой диссеминации, в связи с этим они редко выявляются рентгенологически, и в подавляющем проценте случаев диагностируются при исследовании с 131I (скрытые метастазы).”

Фактически, все что > 1-2 мм мы уже можем спокойно увидеть на КТ (на рентгене то понятное дело ничего не увидишь)

“Метастазы у детей функционально более активны, чем у взрослых, что обеспечивает более высокую эффективность радиойодтерапии у пациентов детского и подросткового возраста.”

К сожалению похоже что это не совсем так, судя по нашей практике за последние 10 лет. Около 400 детей прошли РЙТ, среди них было чуть больше 10% распространенных форм с отдаленными метастазами, в легкие (~ 45 пациентов), в итоге менее чем у 10 (!) пациентов была получена полная ремиссия заболевания, не смотря на все проведенные курсы РЙТ. Понимаю что у нас скорее смещенная выборка, из-за того что относительно специализированный центр, часть пациентов уже была предлечена в других центрах до нас и они заведомо имело меньший шанс на ремиссию (так как она не случилась после 1-2 курсов), но все же, смысл исходного предложения от меня ускользает. При этом напоминаю, что смертность от ДРЩЖ у детей отсутствует! Нет её!

Надеюсь что в этом году хватит сил и мотивации закончить анализ и опубликовать эти данные.

Раздел 2.3 про лабораторные исследования просто не очень понятно написано, с какиим-то не имеющими отношения к заболеванию исследованиями, вроде общего анализа мочи. Также, непонятно с какой целью рекомендуемые АТ к ТПО, АТ к ТГ, ТГ перед операцией.

Раздел 2.4 Инструментальная диагностика, всем УЗИ обязательно, это конечно хорошо, но далее появляется УЗИ брюшной полости и других органов, что вызывает некоторое недоумение. Окей, так как тут и МРЩЖ параллельно, какая-то логика в УЗИ надпочечников прослеживается, но остальное ? Про КТ, МРТ - понятно, хорошо.

“Рекомендуется пациентам с подозрением на злокачественное новообразование ЩЖ, а также перед проведением радиойодтерапии выполнить сцинтиграфию щитовидной железы и лимфатических узлов шеи”

Это ЧТО такое? И ещё:

“метод сцинтиграфии основан на различиях в поглощении радионуклидов опухолевой и здоровой тканью щитовидной железы, он позволяет определить распространённость опухолевого процесса. В подавляющем проценте случаев рак щитовидной железы визуализируется как «холодный» узел. Сцинтиграфия показана при определении причин тиреотоксикоза с наличием узла в щитовидной железе для исключения автономии, которая встречается также при РЩЖ.”

Ну это уже какая-то шизофазия.

Видимо, имеется ввиду сцинтиграфия с I-123 и I-131, допускаю что иногда этот метод может использоваться после тиреоидэктомии, но на столько ограниченно, что пожалуй не стоило и упоминать. Если мы говорим о функции ЩЖ, пока она присутствует, то это сцинтиграфия с технецием - если у пациента нет тиреотоксиикоза, выполнять её не нужно.

Можно посмотреть на ссылки, если хотите посмеяться.

“Рекомендуется при медуллярном и анапластическом РЩЖ выполнить сцинтиграфию костей всего тела для исключения или подтверждения метастатического поражения [25,26]”

Бессмысоенная и беспощадная рекомендация. А бывает приходят пациенты с выполненной остеосцинтиграфией..

Про ПЭТ/КТ просто написано "выполнить при рецидиве с туморотропным РФП [27–30]", конечно, у нас же каждый доктор знает кому с каким РФП нужно сделать исследование. Полагаю, что лучше было бы например указать, на данном этапе развития медицины ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ, в отдельных, редких случаях (касается только ДРЩЖ, а не МРЩЖ).

Раздел 2.4 Иные диагностические исследования, про МРЩЖ и RET окей, но

“... молекулярно-генетическое исследование мутации V600 BRAF, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 в крови для уточнения патогенеза заболевания”

Зачем ? ПАТОГЕНЕЗА ? Какую смысловую нагрузку это несет при локализованных формах заболевания, до операции, ещё и в КРОВИ. Простой ответ - никакую.

Раздел 3.1 хирургию не хочу обсуждать, так как я не хирург.

Но в конце есть забавная рекомендация, после операции всем необходимо определить ПТГ и кальций, здесь лучше было бы добавить (общий) + альбумин, по хорошему, ииии:

“При выявлении патологических уровней в целях профилактики развития гипокальциемических судорог назначать альфакальцидол** 25-50 нг/кг/сут перорально под контролем измерения уровня кальция в крови(аналог витамина Д3) витамин D и его аналоги .. [57, 81]”

Патологических уровней кого? Альфакальцидол в нанограммах на килогамм ? Видимо поэтому встречаются ситуации с приемом 3-8 мкг альфакальцидола, без препаратов кальция после операции. Это беда, нужно исправлять конечно.

Раздел 3.2 Консервативное лечение.. тут сразу с двух ног, как говорится:

“Пациентам с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, рекомендовано получение заключения онкологического консилиума для решения вопроса о назначении терапии таргетными препаратами [58,59,82].”

На сколько это логично указывать сразу после хирургии ? Ну ладно, такие вещи лучше решать на консилиуме, бесспорно, сложно как-то комментировать, поэтому продолжаю цитировать:

“Комментарий: согласно статистике, примерно у 10-15% пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию 131I, развивается резистентность к данному виду лечения, что, в дальнейшем, ведет к ухудшению прогноза в отношении выживаемости. Резистентность может отмечаться изначально либо развивается в процессе лечения. Сегодня речь идет об обязательном применении таргетной терапии – генно-ориентированной и молекулярно-ориентированной, которая блокирует пути онкогенной пролиферации и прогрессирования и, кроме того, может восстанавливать способность клетки к накоплению #натрия йодида [131I]. Для того, чтобы назначить таргетную терапию, необходимо заключение мультидисциплинарной медицинской комиссии.”

Про 10-15% от всех случаев ДРЩЖ, вероятно да (почти все что приходится на высокую группу риска рецидива), в целом достаточно четкая рекомендация, на мой взгляд, “генно-ориентированная и молекулярно-ориентированная” терапия, я прямо порадовался на секунду, но давайте посмотрим что идет дальше:

“При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется #ленватиниб** в дозе 14 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [82].”

По доступности, да, нет вопросов, но это уже не молекулярно-ориентированно тогда.

“Перспективными мутациями для определения являются мутации в RET протоонкогене, слияния в гене NTRK.”

Абсолютно точно подмечено, RET/NTRK-транслокации являются наиболее частными в детском возрасте, значительно реже мутация в гене BRAF, её можно глянуть по остаточному принципу (в отличии от взрослых).

Раздел 3.3 лечение медуллярного рака - не обсуждаем его сейчас, но на мой взгляд, было бы логично поместить всю информацию по нему отдельно, не пытаясь объединить с дифференцированным, если уж и оставлять в одном документе, то скажем в конце, сначала все аспекты ДРЩЖ, а потом МРЩЖ. Но раз уж попалось на глаза:

“в неоперабельных случаях рекомендовано проведение лучевой терапии СОД 60 Гр на область первичного очага”

В эпоху доступности таргетных препаратов это выглядит абсолютно архаично.

Раздел 3.4 Радиойодтерапия, радиойодаблация

“Вследствие отсутствия доказательной базы, основанной на хорошо спланированных ретро- и проспективных исследованиях с большой выборкой пациентов детского возраста, большинство концепций лечения ДРЩЖ у детей заимствованы из опыта лечения взрослых пациентов. Однако более агрессивное течение ДРЩЖ у детей при хорошем общем прогнозе и длительной продолжительности жизни, в течение которой могут проявиться неблагоприятные эффекты РЙТ, требует персонализированного подхода к терапии таких пациентов. Эти аргументы подчеркивают необходимость специальных рекомендаций по лечению и наблюдению детей с образованиями щитовидной железы.”

Так давайте же уже спокойно возьмем обновленные рекомендации для взрослых и хоть в каком-то виде их сюда перенесем ?

В показаниях указано - пациенты высокой и промежуточной групп риска после тиреоидэктомии, либо при прогрессировании заболевания (но не уточняется о каком именно прогрессировании речь).

“По мнению же российских экспертов, в условиях отсутствия и до получения результатов клинических исследований на большой когорте пациентов детского возраста, показания и цели к проведению РЙТ у детей с ДРЩЖ следует определять исходя из группы риска прогрессирования согласно рекомендациям АТА для лечения взрослых пациентов с ДРЩЖ [80].”

Прекрасно, давайте!

“Рекомендуемые сроки проведения РЙТ – до 6 месяцев после проведенного хирургического этапа лечения первичной или рецидивной опухоли, принимая во внимание цель РЙТ и распространенность опухолевого процесса.”

Представляется не очень обоснованным устанавливать какой-то конкретный срок, вполне достаточно было бы написать что-то вроде: срок определяется принимая во внимание цель РЙТ и распространенность опухолевого процесса.

“Повторные курсы РЙТ: при выявлении большого тиреоидного остатка и/или йод- накапливающих очагов опухоли могут быть показаны повторные курсы РЙТ.”

“Комментарии: решение о проведении повторного курса РЙТ должно приниматься индивидуально в зависимости от ответа на предыдущий курс РЙТ; рекомендуемый интервал - около одного года.”

Абсолютно согласен, только после оценки ответа на предыдущее лечение.

Дальше немного текста, про то, зачем по мнению авторов нужна РЙТ - аблация нормальной, остатчоной ткани ЩЖ (реально ли это нам так необходимо ?) и, соответственно, для оценки уровня ТГ и раннего выявления рецидива.

Как правило, даже не стимулированный ТГ (без омтены тироксина), без выполненной аблации тиреоидного остатка, достаточно достоверно позволяет заподозрить рецидив.

По поводу выбора активности I-131, дейститвтельно сложный вопрос, данных по просту нет. Но есть два ключевых принципа в ядерной медицине:
ALARA - As Low As Reasonably Achievable и AHASA - As High As Safely Administrable.

Вот где-то между этим и пытаемся назначать, исходя из скудных данных, которые имеем.

“для расчета наиболее оптимальной активности #натрия йодида [131I] рекомендуется использовать индивидуальный подход к пациенту, принимая во внимание потенциальные побочные эффекты #натрия йодида [131I] при увеличении активности. Предпочтительная активность препарата должна обсуждаться мультидисциплинарной командой.”

Дейстительно так, мне кажется достаточно уместна рекомендация EANM (которая здесь также указывается), где рассматривали назначение активностей от ~ 50 МБк для аблации остаточной ткани (тут важнее вопрос, нужна ли она вообще), до ~ 100 МБк, на 1 кг массы тела, для лечения известного заболевания. Это работает по крайней мере для детей до пубертата, соответственно 12-14+ летних подросткой, судя по всему, можно лечить как взрослых, при услвоии что у них какого-то выраженного дефицита массы тела конечно.

В этом разделе, нужно отдать должное, по большей части написаны адекватные рекомендации, возможно стоит скорректировать какие-то отдельные пункты (например не рекомендовать оценивать свТ4 на отмене тирксина или смотреть анализ мочи), но в остальном все так и есть.

Раздел 3.5 лучевая терапия (ДЛТ) при ДРЩЖ .. Ну, наверное какое-то упоминание должно быть, при отстутствии эффекта от трагетной терапии (разных вариантов), условно не операбельной опухоли.

Раздел 3.7 Ведение пациентов с рецидивом или прогрессированием

Здесь основная проблема, в том что все в одну кучу - МРЩЖ/ДРЩЖ, местный рецидив, метастазы в кости и головной мозг. Если раздельно представлять информацию по ДРЩЖ и МРЩЖ, можно изебжать этого сумбура.

Раздел 6 Диспансерное наблюдние. Аболютно неоправдано одинаковое наблюдение всех пациентов с периодичностью, раз в 3 месяца, затем в 6 и так далее. Намного логичнее использовать адаптивную стратегию, основанную на оценце ответа на проведенное лечение. Это лучшее, что можно было бы здесь сделать.

Далее много не слишком связного текста (прямо как у меня здесь), таблицы, и, в самом конце рекомендаций, ещё и схемы. Многие из которых по меньшей мере спорны и только запутывают читателя.

Это явно не похоже на удобный инструмент для клиницисты, которому необхоидмо разобраться что делать с пациентом на приеме.

Раздел 7.1 Осложнения хирургического лечения

Здесь хотелось бы полностью переписать рекомендации по ведению послеоперационного гипопаратиреоза. Что и как назначать, и контролировать в дальнейшем. Иначе имеем то, что имеем.

Раздел 7.2 Послеоперационное ведение пациентов с ДРЩЖ

“Применение супрессивной гормональной терапии (СГТ) показано при папиллярном и фолликулярном РЩЖ у пациентов промежуточной и высокой групп риска.”

Почему всем, на основании чего, как долго (не менее 3-5 лет написано) ? Есть ли какие-то убедительные данные в пользу такого срока или что, к примеру, ТТГ менее 0,1 лучше чем 0,2-0,5-1,0 (учитывая ещё погрешность измерений), и на сколько лучше? Это все вопросы без ответа.

“В любом случае продолжительность СТТ должна быть не менее: 5 лет - при микрокарциноме T1N0-1M0 при отсутствии рецидива и/или метастазов; 10 лет - при стадии T2-3N0-1M0 если за этот период не было рецидива и метастазов.”

Я считаю, что в отсутствии убедительных данных за рецидив (при биохимической и структурной ремиссии, при ЛЮБОЙ исходной группе риска рецидива), это все просто ятрогения в виде известных рисков для сердца / костей, возможно чего-то ещё, и никакой доказанной пользы.

Безусловно, пациентам с известным заболеванием, в особенности с отдаленным метастазами, мы супрессируем уровень ТТГ.

Раздел 7.3 в виде очень короткого резюме об осложнениях РЙТ, здесь хочу лишь сказать, что, к сожалению, “гидратация” не решает все проблемы, как указано в тексте. Также нет информации о влиянии на фертильность. Про риски вторичной онкологии история тёмная и во многом спорная, напишу пожалуй потом пост на эту тему, отдельный.

1. Четко определить группы риска рецидив после операции для детей довольно сложно, тут либо писать общими формулировками, от самых "злых":

• более крупная опухоль, > 4 см, с признаками инвазивного роста в окружающие структуры
• + "агрессивные" гистологические подтипы
• большее, по количеству, поражение л/у шеи, в особенности боковых, более крупным размером метастазов, > 3 см, с признаками инвазивного роста за пределы капсулы л/у
• отдаленные метастазы

Все перечисленное очевидно ВЫСОКИЙ риск, соответственно все что в меньшей степени похоже на это - промежуточный и низкий, не выдумывая какие-то авторские цифры.

ЛИБО принять уже тот факт что мы опираемся, во многом, на рекомендации для взрослых и взять за основу новые АТА 2025.

2. Профилактическая центральная лимфаденэктомия всем детям с ДРЩЖ – стоит обсудить, возможно допустить селективный вариант с ~ явными критериями (размер/количество/инвазия/опыт хирурга и пр.).

3. РЙТ всем промежуточного и высокого риска рецидива, без дополнительной оценки ответа на хирургическое лечение через ~ 3-6 месяцев после операции, выглядит чрезмерным. Никто ничего не потеряет из-за такой короткой отсрочки, для оценки статуса заболевания после операции, возможно только приобретет (отсутствие дополнительных осложнений от лечения).

4. Диспансерное наблюдение, ну хватит уже! Вот этого - каждые 3 месяца всем анализы-УЗИ, рутинная КТ-ОГК каждые 6 месяцев, дСВТ, «тесты» с отменой тироксина, ОСГ и так далее.

Даешь динамическую оценку ответа на лечение и, на основании этого, рекомендации по периодичности и наполненности наблюдения.

Ведение послеоперационного гипопаратиреоза нужно переделывать.

Супрессию ТТГ всем менее 0,1 нужно обсуждать.

5. Вероятно все же разделить рекомендации по ДРШЖ и МРЩЖ, можно в одном документе. Добавить отдельный, более четкий, раздел с алгоритмами/схемами. Указать, что как правило есть отличия в течении ДРЩЖ у детей и подростков до пубертата и после. Генетические исследования ткани опухоли, при очень распространенных формах заболевания имеют смысл на самом раннем этапе.

Разработка клинических рекомендаций, на самом деле, это огромный труд (к слову, никак не оплачиваемый). Мы знаем, как они обычно пишутся (лучше об это никому не говорить конечно), я все понимаю, но хотелось бы чтобы уважаемые авторы-эксперты (или те, кто принимают решения о публикации) более внимательно отнеслись к этому, и тогда, возможно, практикующим докторам будет чуть проще работать в условиях большой неопределенности которую мы и так имеем повсюду.

Обращаясь к пациентам, которые смогут дочитать это, хочется сказать - я категорически ЗА то, чтобы Вы изучали разные аспекты своего заболевания, пролистывали гайдлайны, читали статьи или мои байки, задавали вопросы чату гпт, думаю что это в большей степени на пользу, для формирования общего понимания.

Но это неплохой пример того что нельзя просто взять циферки или текст абстракта (короткой версии) какой-либо статьи и примерить его на себя, либо размахивая им говорить всем что они рабоают не правильно и теперь нужно делать только так. По крайней мере если Вы не очень шарите в медицинской статистике и не имеете некоторого клинического опыта (опыта своего собственного заболевания не всегда вполне достаточно).

Цель исследования: сравнить, отличается ли ВБП (выживаемость без прогрессирования) у пациентов с ДРЩЖ и множественными микрометастазами в легкие (размерами < 1 см, неоцениваемые по RECIST), накапливающими радиойод, при стратегии однократной РЙТ (о-РЙТ) vs многократной РЙТ (м-РЙТ).

Конечная точка: ВБП = время от первой РЙТ до PD (прогрессирования заболевания).

Пациенты: ретроспективно включили 117 пациентов (2000–2022), при этом требовалось накопление радиойод на каждой посттерапевтической сцинтиграфии всего тела (птСВТ), соответственно только одной или всех последующих, в зависимости от группы.

Важно:

Исключали пациентов с PD в первые 6 месяцев после первой РЙТ для того чтобы убрать резистентных к РЙТ пациентов из этого анализа.

«Локально персистирующее заболевание» (ЛПЗ) авторы определяли по времени - это сохраняющийеся метастазы в л/у не удаленные при операции, в пределах первых 12 месяцев от постановки диагноза (в отличие от локального рецидива, который возникал после периода отсутствия болезни >12 мес). Что нередко требовало повторной операции перед РЙТ.

Если интервал между хирургическим лечением первичной опухоли и выявлением легочных микрометастазов был ≤ 12 месяцев, это считали синхронными метастазами, если > 12 месяцев - метахронными метастазами.

PR (частичный ответ), SD (стабилизация заболевания), PD (прогрессирование забоелвания).

Что получили в цифрах:

• Группы: о-РЙТ 38/117 (32,5%), м-РЙТ 79/117 (67,5%); в м-РЙТ медиана 3 курса РЙТ (2–7).
• Исходные различия: м-РЙТ были моложе (27,1 vs 33,9 года; p=0,036), чаще имели ЛПЗ до РЙТ (34,2% vs 7,9%; p=0,0003) и чаще метахронные метастазы (17,7% vs 2,6%; p=0,046).
• Ответ на первую РЙТ (вся когорта): PR49,6%, SD 41,0%, PD 9,4%; различий по ответу на 1-ю РЙТ между о-РЙТ и м-РЙТ не было (p=0,947).
• В м-РЙТ ответ на последний курс: PR21,5%, SD 53,2%, PD 25,3%; статистически «хуже», чем у о-РЙТ (p=0,005) и чем их же ответ на 1-ю РЙТ (p=0,0003).
• Прогрессирование забоелвания: 24/117 (20,5%) (4 в о-РЙТ и 20 в м-РЙТ).
• 5-летняя ВБП: 84,8% (о-РЙТ) vs 72,9% (м-РЙТ) - различий нет (p=0,121). Медиана наблюдения 61,1 мес (13,0–257,6).
• Событий общей выживаемости не было = все пациенты живы.
• Предикторы PD: возраст >45 лет (OR 8,477; 95% ДИ 1,874–38,355; p=0,006) и ЛПЗ до РЙТ (OR 9,143; 95% ДИ 2,380–35,127; p=0,001). Число курсов РЙТ не было значимым предиктором (в т.ч. число циклов: p=0,252).
• Авторы применили PSM (propensity score matching) - такой статистический "костыль", где пациентов из двух групп подбирают попарно с максимально близкой вероятностью попасть в группу лечения при заданных исходных признаках, чтобы сделать группы более сравнимыми. В статье матчировали 1:1 по возрасту, ЛПЗ до РЙТ и времени наблюдения, получили 31 пару. В матченной когорте различий по ВБП нет: 5-летняя ВБП 83,6% vs 81,6%, p=0,808.

Что важно и какие выводы из этого можно сделать.

1. В этой ретроспективной когорте пациентов с ДРЩЖ и микрометастазами в легкие, накапливающими радиойод, стратегия м-РЙТ не показала преимущества по ВБП по сравнению с о-РЙТ.
2. Риск прогрессирования заболевания сильнее ассоциировался с возрастом на момент диагноза, > 45 лет (как мы знаем, ещё больше в возрасте > 55 лет) и признаками локального рецидива/персистенции заболевания (метастазами в л/у) до РЙТ, чем с количеством курсов РЙТ.
3. Важная оговорка к интерпретации: здесь с высокой вероятностью есть «смешения по показаниям» (confounding by indication) - т.е. лечили несколько раз пациентов с более распространенным забоелванием исходно.
4. Повторные курсы РЙТ чаще получают те, у кого болезнь сохраняется или эволюционирует, поэтому “последний курс” почти неизбежно приходится на более позднюю фазу естественного течения. На этом этапе может проявляться "селекция" более устойчивых к стандартному лечению опухолевых клонов, и ухудшение “ответа на последний курс” и это совсем не обязательно означает, что сами повторные курсы «ухудшают» прогноз. Факт исходных различий между группами (ЛПЗ, метахронность и т.д.) это подтверждает, не смотря на статистические узловки, которые снижают вероятность ошибки, но все равно полностью не устраняет влияние других факторов.
5. Ограничения: один центр, ретроспективный дизайн, сравнительно небольшой размер выборки; оценка только по суррогатной конечной точке ВБП, определение прогрессирвоания опиралось на их критерии (CACA 2025 и «новые очаги» при отсутствии RECIST-таргетов). Главное - по данным этой работы мы не узнали, влияет ли стратегия (о-РЙТ vs м-РЙТ) на общую выживаемость, потому что событий общей выживаемости не было.