Несостоявшийся рецепт долголетия

Чтобы дольше жить, надо меньше есть, говорят ученые. Возникает закономерный вопрос: насколько меньше?

Биолог и научный журналист Полина Лосева в своей дебютной книге «Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться» (только что вышла в издательстве Альпина нон-фикшн) очень хорошо объясняет, почему до сих пор не изобретена «таблетка вечной молодости»:

Мы не до конца понимаем, каких именно результатов от нее ждем. С чем эта таблетка должна бороться? Несмотря на то что старость мы все себе представляем примерно одинаково, из наших представлений, увы, не вытекает четкое определение, а без него не получится построить грамотное клиническое исследование…

Похоже, в этом и заключена главная проблема геронтологии: мы, в сущности, не знаем, что такое старение и кто в нем виноват – гены? Или еда? А может быть, токсины? Или что-то еще?

Не зная врага, трудно подобрать оружие; к тому же исследования в области долголетия – и в этом, конечно, заключена большая ирония! – затрудняет тот факт, что мы… слишком долго живем (во всяком случае, по сравнению с лабораторными мышами). Нелегко оценить эффективность нового метода или лекарства, если результата приходится ждать несколько десятилетий.

В отрывке из главы «Я обвиняю» обсуждается известное наблюдение, связывающее умеренность в еде с долголетием. Можно ли подтвердить эту связь экспериментально?

Научный редактор ⁠книги ⁠– Сергей Ястребов, редактор – Валентина Бологова. Для удобства журнальной публикации ⁠в тексте сделаны незначительные сокращения, не ⁠нарушающие его смысла

Первые данные о том, как ограничение в еде влияет ⁠на продолжительность жизни, появились из ⁠бытовых наблюдений. После Первой мировой войны правительственный советник ⁠по продовольствию в Дании подсчитал, что смертность в Копенгагене сократилась на 34% – и связал это с тем, что жители столицы были вынуждены меньше есть из-за прекращения торговли с США и Великобританией.

Похожая история развернулась в Норвегии уже во время Второй мировой войны: страна была оккупирована, еды стало не хватать и количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний упало на 30% по сравнению с довоенным временем.

Третий эксперимент невольно поставили над собой жители Окинавы: до середины прошлого столетия средняя продолжительность жизни на острове была выше, чем в среднем по Японии, а долгожители встречались в четыре-пять раз чаще, чем в других цивилизованных странах. Исследователи связывают это с тем, что традиционный рацион окинавцев – овощи, фрукты, рыба, соя и рис – содержит меньше калорий, чем рацион жителей других регионов Японии. Правда, в 1960-е годы на остров проникли американцы и привезли с собой культуру фастфуда. И уже сейчас рожденным на Окинаве людям не приходится рассчитывать на особое долголетие.

Однако ни одна из этих историй не соответствует критериям научного эксперимента, поэтому сложно считать их доказательством того, что ограничение калорий влияет на продолжительность жизни. Строго говоря, на людях это до сих пор не доказано. Тем не менее уже есть множество результатов, полученных на животных.

Первый из них появился в 1939 году. Это была работа на крысах, которых ограничивали в еде на 300–1000 дней. Оказалось, что недокормленные животные не только растут медленнее своих сверстников, но и живут дольше. С тех пор эти эксперименты воспроизводили множество раз на самых разных организмах: дрожжах, червях, мухах, рыбках и мышах, и везде эффект оказывался схожим.

Были, впрочем, и такие эксперименты, в которых ограничение калорий на животных не действовало. Вероятно, все дело в генетической разнородности объектов: в зависимости от набора генетических вариантов и характерных мутаций организмы могут по-разному реагировать на одно и то же воздействие. Но в большинстве случаев ограниченные в еде существа все-таки жили дольше тех, кто ел вволю.

Наиболее близкими к человеку из модельных объектов стали макаки-резусы: с ними работали исследователи в университете Висконсина и в Национальном институте старения. Продление жизни достоверно обнаружили только в одном из двух исследований, но улучшение здоровья у обезьян отметили обе группы ученых.

Так или иначе, сегодня ограничение калорий (calorie restriction) считается самым эффективным негенетическим методом продления жизни (по крайней мере, у животных). Оно стало золотым стандартом «омоложения»: если появляется, например, новый маркер биологического возраста, то он должен отражать не только старение организма со временем, но и «омоложение» в результате голодания. Если ученые обнаруживают новый способ отдалить старение животного, его удобно сравнить с ограничением калорий – оказывается ли он эффективнее, чем «стандарт»?

Продление жизни под действием ограничения калорий хорошо вписывается в самые разные теории старения. В отсутствие энергии клетка накапливает меньше побочных продуктов обмена и медленнее изнашивается (аргумент из области теории ущерба и накопления молекулярного мусора). В то же время дефицит еды вызывает в клетке легкий окислительный стресс – и действует как горметин, запуская работу антиоксидантов и систем репарации (подкрепляя свободнорадикальную теорию старения).

Если в клетке есть какая-то программа старения, то голодание ее отменяет, поскольку замедляет и размножение. Наконец, в отсутствие еды не работают гиперстимуляторы клетки – инсулин, инсулиноподобный фактор роста и TOR. Поэтому клетка включает аутофагию – переваривание белков и органелл, – чтобы добыть себе строительные материалы, и сдвигает баланс «размножение – поддержание» в сторону последнего, то есть репарации ДНК и ремонта других клеточных макромолекул.

У ограничения калорий есть и другие полезные эффекты. Например, при голодании снижаются концентрации гормона роста, инсулина и ИФР в плазме крови и возрастает количество стресс-гормонов надпочечников. Вместе эти события приглушают воспаление в организме, что может быть полезно для лечения разных болезней вне зависимости от продления жизни. Кроме того, голодание оставляет клетки без глюкозы, что сильнее всего бьет по раковым и сенесцентным клеткам. И те и другие питаются в основном глюкозой, расходуя ее быстро и неэффективно. В отсутствие глюкозы стареющие клетки перестают выделять провоспалительные белки, а раковые клетки гибнут. Именно поэтому голодание иногда назначают после операций и при лечении опухолей.

Прежде чем удариться в подробное описание «молодящей диеты», я хотела бы еще раз отметить, что доказательств ее пользы для продления жизни у людей – как и для любой другой терапии «против старения» – до сих пор нет. Все эксперименты, на которые опираются современные ученые, либо произошли случайно, то есть не были подробно спланированы, либо еще не закончились.

К первой группе, помимо истории с голодающими датчанами и норвежцами, относится Миннесотский эксперимент, о котором я рассказывала еще в первой части книги. В нем изучали состояние людей в условиях, приближенных к военному времени, и почти в два раза ограничили испытуемых в еде (они потребляли около 1800 килокалорий в день, а тратили порядка 3000). Через некоторое время у них развились проблемы со здоровьем и психикой, и эксперимент пришлось прекратить.

Другой пример – эксперимент «Биосфера 2», в ходе которого испытуемые провели два года в замкнутой экосистеме. По замыслу авторов эксперимента, им должно было вдоволь хватить еды (2500 килокалорий в день), но из-за проблем с урожаем первые полгода они ели всего по 1784 килокалории в день, а оставшиеся полтора года – по 2000. Их состояние здоровья (количество жира, давление, состав крови, концентрация гормонов) улучшилось к моменту окончания эксперимента, однако, как и в случае с Миннесотским экспериментом, для них нет контрольной группы, и их не с кем сравнить.

Единственное испытание, которое сейчас снабжает ученых тщательно выверенными данными, – американский проект CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy – полная оценка долгосрочных эффектов от снижения потребления энергии). Это исследование идет всего несколько лет, а его участники – молодые люди в возрасте от 21 до 51 года, поэтому делать выводы о продлении жизни, безусловно, слишком рано. Однако руководители проекта уже отметили, что побочных эффектов от голодания практически не возникает.

У испытуемых не снижается количество ИФР в крови, зато слабее работает щитовидная железа – верный союзник гормона роста. При этом по разным физиологическим параметрам – обмену веществ, массе тела, давлению крови и так далее – люди, которых ограничивают в калориях, напоминают долгожителей. Серьезные отличия можно заметить только в силе воспаления, которое повышено у пожилых людей и подавлено у молодых. Неизвестно, кому больше чести делает это сравнение, однако оно служит аргументом в пользу того, что исследования движутся в верном направлении.

Несостоявшийся рецепт

Несмотря на то что ограничение калорий считают самым эффективным способом продления жизни из тех, что доступны каждому, в научном сообществе нет до сих пор согласия по поводу того, как именно стоит себя ограничивать в еде. Поэтому единого рецепта «диеты для долголетия» все еще не существует, и я могу здесь рассказать только об общих принципах, на которых она строится, и разных ее вариантах, среди которых ученым еще предстоит выбрать лучший.

Первый вопрос, который закономерно возникает, когда речь заходит об ограничении в питании: насколько меньше калорий нужно получать? В классических экспериментах с животными точкой отсчета было питание ad libitum, то есть до насыщения. Контрольные мыши или крысы имели возможность есть столько, сколько хотели, а исследователи замеряли это количество и принимали его за норму потребления. Потом опытная группа получала сбалансированную еду, но в меньших количествах, чем контрольная. Обычно в таких работах под ограничением калорий понимают сокращение на 15–25% от нормы.

К людям же такой подход применить сложно. У каждого из нас свой режим питания, представление о норме и потребности. Кто-то начнет переедать, дорвавшись до неограниченного количества пищи, а кто-то всегда ест умеренно. Поэтому у людей необходимое количество калорий рассчитывают исходя из ежедневных энергозатрат: насыщение – это состояние, когда человек получает столько же энергии, сколько тратит.

Есть несколько способов измерить энергозатраты. Самый простой – подсчитать количество выдыхаемого углекислого газа. В организме человека он образуется только в результате клеточного дыхания, поэтому по его количеству можно вычислить, сколько калорий (в составе глюкозы, белков и жиров) человек в среднем сжигает за день. Однако измерить объем углекислого газа непросто: чтобы собрать его весь, понадобится герметичная комната, откуда воздух не будет уходить наружу.

В экспериментах с людьми – например, в проекте CALERIE – используют более удобный метод с участием двойной меченой воды. Это вода, в состав которой входят тяжелые изотопы кислорода и водорода, то есть атомы с лишним нейтроном в ядре. Для здоровья она совершенно безвредна.

Испытуемым дают выпить меченую воду, а затем подсчитывают количество тяжелых изотопов кислорода и водорода в моче. Дело в том, что водород может выйти из организма только с мочой (и совсем немного – с потом), а кислород – с мочой и углекислым газом. Поэтому разница в числе тяжелых изотопов водорода и кислорода равна количеству «улетевшего» углекислого газа, которое можно потом пересчитать на сожженные калории. Таким способом определяют базовые энергозатраты для каждого человека в отдельности, а потом из них вычитают нужные проценты, например в проекте CALERIE это было 20–25%.

На первый взгляд может показаться, что организм не может долго жить в таком режиме. Ведь если он каждый день получает на 20% меньше энергии, чем тратит, то ему должно не хватать энергии на жизнь. Хитрость здесь в том, что когда организму не хватает ресурсов, он может расходовать запасы более экономно и эффективно. Количество килокалорий, которые мы тратим на базовый обмен веществ, работу иммунитета, физическую активность и прочие статьи расходов, может изменяться в зависимости от того, сколько всего килокалорий поступает в организм.

Всегда находится что-то, на чем можно сэкономить – например, перестать использовать расточительный гликолиз и перейти на кислородное дыхание. Ограничение калорий заставляет клетки экономить, не приводя к истощению, – если, конечно, это не радикальные версии голодания, как в Миннесотском эксперименте, где дефицит калорий доходил до 50%.

Старение и бессмертие Наука