Коллагенотерапия Linerase как программное ремоделирование кожи пациента любого возраста

Кожа имеет три слоя: эпидермис, дерма и подкожная клетчатка. В процессе старения кожи эти три компонента претерпевают дегенеративно-дистрофические изменения.

Независимо от типа старения, морщины и снижение эластичности являются типичными явлениями старения кожи и результатом прогрессирующей атрофии дермы. Одним из основных механизмов дермальной атрофии считается уменьшение количества внеклеточного матрикса (далее — ВКM). В стареющей коже снижается выработка коллагена и увеличивается его деградация, что приводит к общему уменьшению количества коллагена. Дермальные компоненты, включая фибробласты, коллаген, эластические волокна, ГАГ и ПГ, претерпевают значительные изменения во время внутренних и внешних процессов старения.

Значительное уменьшение количества коллагена побуждает дермальные фибробласты приобретать возрастные особенности, такие как уменьшение размера и потеря удлиненной формы, что, следовательно, приводит к ухудшению нормальных функций, таких как индукция выработки коллагена и предотвращение деградации коллагена [1]. Большинство антивозрастных подходов нацелены и направлены на то, чтобы обратить вспять этот процесс.

Строение и синтез коллагена

Основой ВКМ является коллаген. Семейство коллагенов включает в себя как фибриллообразующие, так и нефибриллообразующие белки, однако основными участниками в архитектуре и физиологии кожи являются фибриллообразующие типы, преимущественно типа I и типа III (римские цифры обозначают порядок открытия). Каждый белок кодируется серией генов, с генными локусами для членов семейства коллагенов, помеченными аббревиатурой «COL», за которыми следует аннотация как для типа коллагена, так и для составляющих цепей, например, COL1A1 для цепи α1 коллагена типа I. Коллаген типа I, прототип, а также наиболее распространенный член семьи, имеет структуру тройной спирали с длинной цепью, состоящую из гетеротримера из двух идентичных αl (l) цепей и одной цепи α2 (I) [2].

Основным структурным фактором, определяющим белок (рис. 1), является тройная спиральная структура из трех полипептидных цепей с характерной аминокислотной последовательностью (Gly-X-Y), которая часто повторяется по всей структуре фибрилл, где Gly является глицином, а X и Y часто будут аминокислотами, такими как пролин и гидроксипролин.

Изменения коллагена на разных этапах жизни индивидуума

Выработка коллагена впервые начинается внутриутробно примерно на 5-й неделе первого триместра беременности, в это время у развивающегося плода могут наблюдаться тонкие коллагеновые фибриллы [5]. При последующем развитии коллагеновая матрица увеличивается, более крупные фибриллы собираются в более крупные пучки. Уже на 15 неделе беременности можно выделить отдельные участки сосочковой и ретикулярной дермы.

Содержание коллагена I типа составляет примерно 70%-75%, по сравнению с коллагеном III типа, который составляет примерно 18%-21%, от общего содержания коллагена во всех гестационных возрастах. Этот уровень коллагена типа I ниже, чем измеренный во взрослой коже (≈85%-90%), тогда как тип III выше, чем у взрослой кожи (≈8%-11%). Считается, что эта разница отражает более высокие требования к выработке коллагена для поддержки развивающейся сосудистой системы и иннервации плода.

Сообщалось, что активность ферментов, необходимых для синтеза коллагеновых волокон, изменяется с возрастом, например, активность ферментов гидроксилаз и глюкозилтрансферазы была максимально выражена в коже плода, сохраняя более высокий уровень активности в коже маленьких детей по сравнению со взрослыми [5].

В детстве, в препубертатной стадии роста и на фоне пубертатных изменений, вызванных выработкой половых гормонов у подростков, происходит быстрый и обширный оборот коллагена. Большинство публикаций о производстве коллагена у препубертатных и пубертатных подростков посвящено коллагену I типа, используемому в качестве органического поддерживающего матрикса, который минерализуется для развития костей. Коллаген постоянно синтезируется, закладывается в ВКM только для того, чтобы разлагаться ферментами, в частности MMP, в сбалансированном цикле, который позволяет расти. Этот оборот коллагена быстрый во время развития организма. Далее синтез и деградация коллагена являются более медленными, но контролируемыми и биохимически сложными процессами, которые имеют решающее значение для здорового существования тканей, восстановления после повреждения и поддержания тканей в различных анатомических и физиологических системах.

Коллагеновые волокна накапливают повреждения с течением времени, и это снижает их способность правильно функционировать и послушно подвергаться «плановой» деградации. В дополнение к сниженной плотности можно наблюдать, что волокна коллагена и эластина дезорганизованы и ненормальны в стареющей коже по сравнению с молодой и здоровой кожей [4]. Это приводит к ослаблению структурной поддержки кожи. Кроме того, глубоко внутри дермы другие фибриллярные коллагены, волокна эластина и гиалуроновая кислота, которые являются основными компонентами внеклеточного матрикса, претерпевают отчетливые структурные и функциональные изменения.

В исследовании, опубликованном Sibilla et al. [6], сообщено о пике содержания коллагена у субъектов в возрасте от 25 до 34 лет, за которым последовало постепенное снижение, эквивалентное примерно 25% снижению в течение 4 десятилетий (процент коллагена 73,28 ± 14,3 в возрасте 25-34 лет против 55,3 ± 13,1 в возрасте 65-74 лет, n = 64) (рис. 2). Это снижение коллагена в стареющей коже было измерено с использованием различных методологических подходов, которые, как правило, хорошо согласуются и поддерживают гипотезу о потере коллагена, являющейся ключевым фактором, определяющим возрастное ухудшение внешнего вида кожи.

Изменения уровня гормонов по-разному влияют на кожу. При гормональных изменениях в подростковом возрасте и половом созревании многие подростки страдают от акне, вызванного взаимодействием гормонов, изменений кожного сала и бактерий-резидентов и сопровождающегося воспалением, покраснением и пятнами. Акне может быть тяжелым в клинической картине и вызвать рубцевание кожи. Рубцевание кожи требует реставрации тканей, включая ремоделирование ВКM на основе коллагена, для восстановления повреждений, связанных с долгосрочным воспалением и атрофией.

Изменения в синтезе и деградации коллагена во время беременности и после родов сыграли важную роль в понимании оборота коллагена при ремоделировании ВКM.

Беременные женщины могут испытывать множество покровных искажений, включая растяжение кожи и выпадение волос. По мере прогрессирования беременности кожа вокруг живота, бедер и груди расширяется, и у многих женщин появляются растяжки. Растяжки беременности (striae gravidarum) распространены на поздних сроках, затрагивая до 90% женщин и зависят от вязкоупругих сил напряжения кожи. Во время беременности гормоны смягчают коллагеновые волокна, уменьшая связь между ними и увеличивая появление растяжек [7]. Дряблая кожа в области живота очень распространена, и кожа может никогда не вернуться к своей первоначальной эластичности [7].

Другие формы растяжек — это линии или полосы по всей коже, обычно довольно узкие и вначале могут быть розовыми, красными или фиолетовыми. Они обычно меняют цвет и со временем оставляют бледные следы и линии на коже. Наиболее типичными областями являются живот, грудь и бедра. Растяжки могут быть вызваны внезапным ростом, увеличением веса (например, ожирением) или половым созреванием.

Начиная с новаторской работы Олбрайт и др. [8] была широко изучена связь между атрофированной кожей, менопаузальным статусом женщин и распро- страненностью остеопороза.

Мужчины, с другой стороны, имеют постепенное снижение уровня тестостерона (что оказывает меньшее влияние на содержание коллагена) и, следовательно, испытывают меньше симптомов по сравнению с женщинами с аналогичными характеристиками и возрастом.

С другой стороны, важно понимать, что для целостности коллагена и его содержания в ВКM существует угроза окислительного стресса, и она может быть сгенерирована многими различными путями. В дополнение к УФ-излучению другие механизмы включают в себя генерацию конечных продуктов с усиленным гликированием (AGE), конечные продукты расширенного липидного окисления (ALE), диету и образ жизни, потребление алкоголя, курение или загрязнение с ксенобиотическим метаболизмом, который может быть связан с производством полициклических ароматических видов углеводородов [13]. Подобные воздействия, приводящие к потере качества и количества коллагена, могут реализоваться на разных этапах жизни.

Что делать?

Многие стратегии борьбы со старением и другими типичными косметологическими недостатками кожи направлены на выработку компонентов ВКM фибробластами. Огромное количество аппаратных методик: лазеры, RF, сфокусированный ультразвук — сегодня применяется в косметологии. Широкий спектр лигандов может влиять на пролиферацию и активацию фибробластов, включая антиоксиданты, ретиноиды, витамины, Ω6- и Ω3-жирные кислоты, факторы роста, гидроксикислоты и ошеломляющий набор растительных экстрактов [2]. Общей темой для большинства этих ингредиентов является то, что они могут влиять, прямо или косвенно, на производство коллагена, деградацию коллагена и укрепление структуры ВКM.

Эти симптомы могут привести к разочарованию и негативно повлиять на качество жизни. Несколько исследований подтверждают антивозрастные свойства заместительной гормонотерапии или применения фитоэстрогенов у женщин в постменопаузе, показывая положительный эффект: увеличение содержания коллагена в коже, толщины, эластичности и гидратации, а также улучшение заживления и уменьшение осложнений ран. [10,11].

Применение препаратов коллагена с целью стимуляции неосинтеза коллагена в ВКМ кожи практикуется в медицине, фармакологии, косметологии уже более полувека. Вначале появились топические формы для наружного применения. Затем весь мир познакомился с пероральным приемом коллагена.

Многие исследования показали, что, если пептиды коллагена (как и другие биологически активные соединения) попадают в организм, они будут перемещаться в том числе в места, где присутствуют фибробласты. Это стимулирует фибробласты вырабатывать больше коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты, тем самым омолаживая кожу и другие ткани [2].

Но наиболее перспективным представляется на сегодня парентеральное, инъекционное введение препаратов на основе коллагена. Терапия научно обоснована и демонстрирует эффективный и быстрый результат оздоровления, омоложения и регенерации кожи при снижении тургора, морщинистости, сухости кожи пациентов после 30 лет, в особенности после наступления перименопаузы.

Коллагенотерапия LINERASE

Препарат производит итальянская компания Euroresearch, существующая на рынке с 1983 года и являющаяся лидирующим производителем коллагенсодержащих продуктов.

На сегодняшний день конский коллаген рассматривается фармакологическим сообществом как одна из самых преспективных основ для парентеральных лекарственных форм коллагена.

В 1 флаконе темного стекла находится 100 мг чистого гетерологичного коллагена.

Восстановление препарата LINERASE производится непосредственно перед употреблением с использованием 5 мл стерильного физраствора.

После встряхивания (до получения однородной консистенции) суспензия вводится в кожу обрабатываемой зоны следующим образом: равномерно распределенными вколами, глубоко внутрикожно, посредством игл 32G или 30G. Средняя доза на вкол обычно составляет 0,05 – 0,1 мл, что позволяет лечебной субстанции коллагена распространиться на расстояние не менее 1-2 см от места вкола.

При лечении атрофических рубцов инъекция производится в дно рубчика, до побеления кожи, предварительная субцизия приветствуется. То же относится и к стриям. На макроструктурном уровне положительные изменения визуализируются после 3-4 процедур LINERASE (рис. 4).

На микроструктурном уровне после разведения Linerase немедленно начинается процесс гидролиза, приводящий к появлению трипептидов коллагена. Именно они являются мощным сигналом к неосинтезу коллагена. На начальных этапах собственно матрица препарата становится наполнением, шаблоном и создает местную благоприятную среду, прежде всего — хорошие условия увлажнения, обмена, метаболизма для продуцирования и организации будущих молодых соединительнотканных волокон.

Позже, по мере деградации экзогенного коллагена, в месте инъекции появляется набор необходимых аминокислот (соответственно слагаемым коллагена и в тех же пропорциях: 18 аминокислот, из них 8 незаменимых). Они послужат строительным материалом для обновляющейся структуры ВКМ.

Эти механизмы действия препарата LINERASE являются ключом к успешному производству коллагена ВКМ и опосредованной активации фибробластов, ликвидации атрофических изменений и последующего улучшения эластичности и увлажнения кожи у пациентов любого возраста (рис. 6).

Литература

1.Jung-Won Shin et al. «Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches». Сеул, Ю. Корея, 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6540032/; 2.Дэвид М. Рейли, Дженнифер Лосано «Коллаген кожи на протяжении веков: важность для здоровья и красоты кожи» Последние достижения в области антивозраст- ных средств для кожи. 2021. https://parjournal.net/ article/view/3863; Исследования и клиники Minerva Research Labs, Лондон, Великобритания, 2021.

3.Тобин DJ. «Введение в старение кожи.» Жизнеспособ- ность тканей 2017;26:37-46;
4.Ойкаринен А. «Старение кожи: хроностарение в сравнении с фотостарением.» Фотодерматол Фото- иммунол Фотомед 1990;7:3-4;

5.Смит ЛТ, Холбрук К.А., Мадри Дж.А. «Коллаген типов I, III и V в коже эмбрионов и плода человека.» Am J Anat 1986;175:507-21;
6.Сибилла С., Боруманд М. «Современное понимание влияния диеты на здоровье кожи.» Флоренция: Officina Editorale Oltrarno; 2014. С. 241-68;

7.Шустер С. Причина появления стрий. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1979;59:161-9;

8.Олбрайт Ф., Смит.Х., Ричардсон А.М. «Постменопау- зальный остеопороз: его клинические особенности». J Am Med Assoc 1941;116:2465-74;
9.Стивенсон С., Торнтон Дж. «Влияние эстрогенов на старение кожи и потенциальная роль SERM». Клин Интерв Старение 2007;2:283-97;
10.Торнтон МЮ. «Эстрогены и старение кожи». Дерма- тоэндокринол 2013;5:264-70;
11.Verdier-Sévrain S, Bonté F, Gilchrest B. «Биология эстрогенов в коже: последствия для старения кожи». Эксп Дерматол 2006;15:83-94;
12.Бринкат М., Кабалан С., Стадд Дж.У., Монис КФ, де Траффорд Дж., Монтгомери Дж. «Исследование сниже- ния содержания коллагена в коже, толщины кожи и костной массы у женщины в постменопаузе». Обстет Гинекол 1987;70:840-5;
13.Кандола К., Боуман А., Берч-Мачин М.А. «Окислитель- ный стресс — ключевой возникающий фактор воздей- ствия на здоровье, старение, образ жизни и эстетику». Int J Cosmet Sci 2015;37 Suppl 2:1-8.