Цитоэлектрическая связь: Электрические поля формируют нейронную активность и “настраивают” инфраструктуру мозга.

Реферат

Авторы предлагают и представляют убедительные доказательства гипотезы цитоэлектрической связи: электрические поля, генерируемые нейронами, являются причинно-следственными вплоть до уровня цитоскелета. Этого можно достичь с помощью электродиффузии и механотрансдукции, а также обмена электрической, потенциальной и химической энергией. Эфаптическая связь организует нейронную активность, формируя нейронные ансамбли на макроуровне. Эта информация распространяется на нейронный уровень, влияя на формирование импульсов, и далее на молекулярный уровень, стабилизируя цитоскелет, “настраивая” его на более эффективную обработку информации.

1. Электрические поля, эфаптическая связь и локальные потенциалы

Эфаптическая связь описывает прямое воздействие электрических полей мозга на отдельные нейроны. Она отличается от воздействия одного нейрона на другой через синапсы. Активность популяций нейронов генерирует электрические поля вблизи каждого нейрона и в межклеточном пространстве, поскольку в их дендритах, соматах и аксонах протекают токи. В свою очередь, эти электрические поля влияют на активность отдельных нейронов и их частей.
Детальная визуализация анатомии и структуры мозга на микроскопическом уровне позволяет нам понять токи и электрические поля. Достижения в области визуализации с высоким разрешением, многофотонной визуализации мозга и компьютерных исследований выявили вклад различных электрических и геометрических свойств отдельных нейронов в электрические поля. Помимо синаптических и собственных токов, поля зависят от таких микроскопических процессов, как активность щелевых контактов и взаимодействие нейронов и глии. Они также зависят от таких масштабных процессов, как неоднородность внеклеточной ткани и анатомия серого вещества. Короче говоря, зная анатомию мозга, можно понять свойства возникающих электрических полей.

В данной статье авторы стремятся понять обратное: как поля влияют на отдельные нейроны. Неизвестно, являются ли электрические поля эпифеноменом нейронной активности или нет. Некоторые исследования предполагают, что поля связаны с нейронной активностью. Считается, что они имеют очень малую амплитуду (около 0,5 мВ). Импульсы от отдельных нейронов вряд ли повлияют на возбуждение близлежащих нейронов, если только большое количество нейронов не активируется синхронно. Кроме того, трудно выделить сами поля: эфаптическая связь возникает одновременно с электрохимическими процессами. Но их можно изучить, используя теорию электродиффузии из химической физики. В ней исследуется, как электрические поля и градиенты концентрации изменяют поток ионов в электролитах и проводниках.

Электрические поля изменяют протекание токов и передачу информации на уровне локальных цепей. Одним из способов изучения эфаптической связи является компьютерное моделирование. Модели описывали воздействие поля на синапсы и изменения в потоке нейромедиаторов. В исследованиях электродиффузии использовались уравнения Нернста Планка (NP) для изучения эфаптических эффектов на формы сигналов локального потенциала поля (LFP), распределение напряжения в шипиках и мембраносвязанные водные отсеки, известные как перехваты Ранвье. Входные токи, поступающие к биполярным нейронам, могут возвращаться к мембранным потенциалам. Диффузионные токи во внеклеточном пространстве создают градиенты электрического поля, которые изменяют потенциал сомы, эффект, известный как потенциал жидкостного перехода.

Прямые доказательства эфаптической связи были обнаружены в срезах. Было показано, что эфаптическая связь изменяет длительность ответных импульсов, увеличивает синхронизацию импульсов и влияет на синаптические взаимодействия. Экклз и Джегер в 1958 г. показали эфаптические эффекты на ионные токи в синаптической щели. Было обнаружено, что внешние поля регулируют динамику сети (Динс и др., 2007). Эндогенные поля могут образовывать петлю обратной связи, которая модулирует ту самую активность, которая их генерирует. Изменения среднего мембранного потенциала популяции влияли на синаптические токи и ионный поток в синапсе, а также на его пластичность и проводимость. Экспериментальные доказательства эфаптической связи рассмотрены в работе Анастасиу и Коха в 2015 г.

В естественных условиях эфаптические эффекты трудно выделить. Но есть данные, подтверждающие эфаптическую связь в неповрежденном, функционирующем мозге. Это можно обнаружить с помощью локальных потенциалов поля (LFP). LFP фиксируют пространственно распределенную активность на участках, занимающих несколько квадратных миллиметров поверхности коры. Эксперименты показали, что сигналы LFP координируют всплески отдельных нейронов. Они также содержат колебания, которые, как полагают, вызываются скоординированной активностью групп нейронов. Применение внешних электрических полей приводило к тому, что мембранные потенциалы колебались с той же частотой, что и источник. Колебания LFP при эпилепсии влияют на структуру мозга и способствуют патогенезу и дезадаптивной миелинизации.
Вкратце, свойства колебаний LFP согласуются с эфаптическими эффектами. Это будет описано позже. Перед этим необходимо обсудить нейронные источники (ансамбли), которые генерируют LFP.

2. Мезомасштабная организация и нейронные ансамбли

Эфаптическая связь с колебаниями LFP предполагает крупномасштабную организацию нейронной активности на уровне миллионов нейронов. Полезна ли мезомасштабная организация для функционирования мозга? Короткий ответ - да. Идея имеет долгую историю, восходящую к работам Семона, Хебба и Хопфилда. Исследования, проведенные авторами и другими учеными с использованием многоэлектродных матриц, подтверждают вывод о том, что колебания могут образовывать нейронные ансамбли посредством синхронной активности на уровне LFP. По-видимому, они опосредуют обработку поступающих стимулов, внимание, кодирование правил, кодирование памяти и воспоминаний или привязку сенсорной информации к представлениям.

Это может быть связано с нейронным уровнем. С появлением изображений высокого разрешения и современных методов визуализации энграмм, включая непосредственную раннюю маркировку генов (IEG) и оптогенетику, нейроны, участвующие в ансамблях, могут быть идентифицированы и их активность может быть зафиксирована. Их дендриты, шипики, органеллы и другие биофизические детали могут быть нанесены на карту вместе с их электрической активностью. Трансгены позволяют визуализировать активность нейрона-мишени во время выработки белков, необходимых для выполнения когнитивных функций. Оптогенетика позволяет контролировать активность нейронов во время выполнения различных функций, включая хранение и вспоминание информации.

LFP, по-видимому, играют определенную роль в отборе нейронов, представляющих воспоминания (нейронные ансамбли). Используя комплексную визуализацию (энграмму), авторы предположили наличие диссоциации между хранением в памяти и воспроизведением, что указывает на роль LFP. Хранение данных основано на долговременном потенцировании (LTP), которое включает в себя позднюю фазу синтеза белка для консолидации, поддерживаемую NMDA-рецепторами. В процессе обучения формируются нейронные ансамбли. Нейроны, участвующие в ансамблях, имеют повышенную плотность корешков и более высокую синаптическую прочность. Повышенние усилий, по-видимому, требуется только для восстановления памяти, а не для хранения данных. При медикаментозной амнезии прямой активации нейронов ансамбля достаточно, чтобы преодолеть нарушение синаптической потенциации и привести к восстановлению памяти.

Важно отметить, что хранение данных в памяти, по-видимому, зависит от структуры связей (какие нейроны к каким подключены), а не от того, насколько сильна связь. Мгновенная связь через LFP может создавать подробные схемы связей, которые позволяют сохранять конкретное содержимое памяти. Это также согласуется с широким спектром работ, показывающих, что не только память, но и когнитивные способности в целом зависят от мезомасштабной организации нейронной активности. Исследования на нижней височной коре обезьян и крыс, префронтальной коре и гиппокампе выявили когнитивные карты с многомерными представлениями. Повышенная мезомасштабная активность также была зарегистрирована in vivo у людей с помощью ПЭТ и фМРТ во время выполнения задач на запоминание.

Нейронные колебания - это естественный способ организации деятельности на мезомасштабе. Колебания лежат в основе многих когнитивных функций, включая рабочую память, внимание и прогнозирующее кодирование. Волны активности LFP в коре головного мозга выполняют множество функций, включая регулирование пластичности, зависящей от времени возникновения импульсов. Гамма-колебания LFP обеспечивают повышенную чувствительность к запахам в обонятельной луковице. Ритмы коры головного мозга связаны с ритмами внешнего мира, которые используются для концентрации внимания. Колебания коры головного мозга могут связывать воедино сети. Они организуют деятельность для выполнения вычислений. Короче говоря, мезомасштабная организация нейронной активности лежит в основе многих функций мозга. Эфаптическая связь, по-видимому, является хорошим способом для мозга создать такую организацию.

3. Гипотеза цитоэлектрической связи

Инфраструктура мозга, соединяющая нейроны, в совокупности называется цитоскелетом. Она включает белки, нейротрансмиттеры, нити, микротрубочки и т.д. Выше мы видели, как электрические поля, генерируемые нейронами и другими частями цитоскелета, передают информацию, которая используется для формирования поведения. Здесь авторы предлагают гипотезу цитоэлектрической связи: электрические поля помогают организовать компоненты цитоскелета, чтобы “настроить” его на эффективную обработку информации.

Для прямой проверки этой гипотезы потребовалось бы связать записи LFP с визуализацией на молекулярном уровне. Тем не менее, многие компоненты цитоскелета сами по себе поддерживают обработку информации, обучение и память. Микротрубочки образуют электрические цепи, которые стабилизируются во время формирования памяти. Белки цитоскелета регулируют входные и выходные сигналы нейронов и перестраиваются в процессе обучения. Белки в синапсах обеспечивают пластичность, зависящую от времени возникновения импульсов (STDP), а также долгосрочное усиление и депрессию. Белки во внеклеточном пространстве также играют важную роль в обучении. Они образуют внеклеточный матрикс (ВКМ). ВКМ - это сеть макромолекул, которая удерживает нейроны вместе. Белки закрепляют соединения нейрон-ВКМ и позволяют нейронам взаимодействовать. ВКМ обеспечивает адгезию и коммуникацию клеток и поддерживает связи между ними, несмотря на изменения белка в каждом нейроне и внеклеточном пространстве. И синапсы, и ВКМ построены из каркасных белков. Они образуют участки, к которым присоединяются рецепторы нейромедиаторов. Они важны для синаптических функций, таких как транспортировка и кластеризация глутаматных рецепторов и молекул адгезии. Они входят и выходят из ВКМ и синапсов аналогично тому, как электроны перемещаются внутри полупроводников.

Такая гибкость обеспечивает гомеостатическую стабильность нейронов и внеклеточного пространства. Стимуляция воздействует на ВКМ посредством механических воздействий на нейроны, другие клетки и белки ВКМ. Нити и микротрубочки подчиняются им и используют их для взаимодействия с другими структурами цитоскелета посредством процесса, известного как механотрансдукция. Хорошо известным примером является восприятие звука волосковыми клетками внутреннего уха. Цитоскелет подвержен воздействию аналогичных сил, генерируемых моторными белками. В то же время механочувствительные белки преобразуют эти силы обратно в химическую энергию. Важным примером белка ВКМ является талин. Известно, что он лежит в основе адгезии нейронов и стабилизации цитоскелета. Помимо ВКМ, ионные каналы в нейронах также изменяются в результате механотрансдукции. В ответ на эти возмущения цитоскелет стремится вернуться к стабильной конфигурации. Длина белковых нитей и микротрубочек в ВКМ составляет всего несколько нм. Но гомеостаз требует организации в гораздо большем масштабе, т.е. мезо- и макромасштаб.

Одним из факторов, способствующих организации цитоскелета, является тенсегрити (целостность при растяжении). Тенсегрити обеспечивает механотрансдукцию. Это показывает, что многокомпонентные конструкции достигают организованной стабильности за счет уже существующего напряжения (некоторые волокна укорачиваются, другие удлиняются для достижения изометрического натяжения), а не за счет непрерывной деформации. Это было предложено в качестве принципа самоорганизации цитоскелета и иерархической интеграции. Этот принцип также придает цитоскелету структурную гибкость, несмотря на постоянные изменения белка и новые стимулы. Однако тенсегрити напрямую не связано с обработкой информации и хранением памяти в мозге. Само по себе оно не может настроить структуру цитоскелета для поддержки обработки информации и формирования нейронного ансамбля (энграммы). Другими словами, структурной гибкости недостаточно для достижения когнитивной гибкости. Последняя зависит от обработки информации.

Здесь авторы предлагаем обратить внимание на цитоэлектрическую связь. Электрические поля являются связующим звеном между информацией, обрабатываемой мозгом, и стабильным, организованным цитоскелетом. Целью гомеостаза является эффективная обработка информации и хранение в памяти. Это обеспечивает стабильность, необходимую для когнитивной гибкости. Выше было показано, что мезомасштабные электрические поля и LFP помогают формировать ансамбли используемых воспоминаний. Эти ансамбли могут формироваться, распадаться и переформировываться на лету, чтобы активировать мышление и когнитивный контроль. Это должно произойти быстро, с учетом активности нейронов. Таким образом, очевидно, что электрическая активность и поля могут играть непосредственную роль в формировании и стабилизации белков цитоскелета. Важно отметить, что электрические поля несут информацию, которую обрабатывает мозг, информацию, которая может организовать инфраструктуру мозга для поддержки эффективного хранения и обработки информации, необходимой для когнитивной гибкости. Таким образом, цитоэлектрическая связь связывает информацию на мезо- и макроскопическом уровнях вплоть до микроскопического уровня белков, которые являются молекулярной основой памяти. Возможно, даже дальше. Электрические поля были связаны с сознанием. Пенроуз и Хамерофф, следуя новаторской работе Шеррингтона, предположили, что микротрубочки могут быть связаны с эффективной обработкой информации за счет использования квантовой суперпозиции.

Выше обсуждались доказательства эфаптической связи, а также важность LFP и мезомасштабной организации мозговой деятельности для познания. Помимо этого, другие доказательства цитоэлектрической связи основаны на результатах биологии развития и известных воздействиях электрических полей на компоненты ВКМ. Электрические поля играют важную роль в развитии многоклеточных организмов и беспозвоночных, регулируя анатомию, обеспечивая регенерацию конечностей и спинного мозга с помощью электрической стимуляции. Они направляют морфогенез и могут контролировать онкогенез. Поля также контролируют миграцию нейронов и способствуют развитию нервной системы. Пространственно-временные паттерны трансмембранных потенциалов в процессе развития регулируют органогенез самого мозга. Динамика цитоскелета регулирует биоэлектрические свойства и мезомасштабные электрические поля и приводит к асимметрии оси тела слева направо. И наоборот, электрические поля изменяют структуру цитоскелета. В целом, по-видимому, электрические поля оказывают сильное влияние на анатомию и структуру многоклеточных организмов.

На уровне приматов электрические поля воздействуют на многие компоненты ВКМ мозга. Это включает в себя такие белки, как микротрубочки, актин и филаменты, а также каркасные белки в синапсах, которые обеспечивают передачу информации и формируют постсинаптическую плотность (PSD) (Фернандес-Буснадиего и др., 2011). Микротрубочки образуют пучки, параллельные аксонам и дендритам. В митохондриях есть ионы. На все эти белки воздействуют электрические поля. Микротрубочки приспосабливаются к внешним электрическим полям и изменяют конфигурацию дендритов и поляризацию нейронов. Они также взаимодействуют с актином, который изменяет форму и удлинение микротрубочек и модулирует их электрическую активность. Актин также связан с высвобождением нейромедиаторов и изменениями в синаптической архитектуре. Другие белковые нити в PSD могут быстро формироваться и растворяться и взаимодействовать с нейронами, реагируя на механические раздражители (механосенсорика). Выше было показано, что электрические сигналы возникают в результате воздействия раздражителей (механотрансдукция). Таким образом, раздражители изменяют среду вокруг белков и силы, которым они подвергаются. Вероятности ионных каналов изменяются в ответ на различные механические раздражители, а также ионы кальция, которые диффундируют через мембрану митохондрий, что, в свою очередь, изменяет электрическое поле ВКМ.

Это может быть использовано в клинических целях. В системах интерфейса мозг-компьютер (BCI) нейронные считыватели используются для управления двигательными протезами и используют алгоритмы декодирования, обученные на потенциалах LFP и спайках. Применение внешних электрических полей (например, в сочетании с обучением поведению) может привести цитоскелет в стабильное состояние, поддерживающее нормальную когнитивную функцию. Было показано, что транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) влияет на запоминание и улучшает когнитивные функции у людей. Эксперименты с срезами In vitro с использованием tDCS показали, что научение, даже всего лишь при 5 мВ, влияет на скорость распространения импульсов, величину возбуждающих постсинаптических потенциалов и способствует долговременному потенцированию. Новая технология позволяет осуществлять модуляцию в масштабе НЧ-частоты с помощью имплантируемого устройства. Используя аналог разделенного интерфейсного нервного электрода в сочетании с имплантируемым стимулятором произвольной формы, он может создавать волнообразные и электрические поля. Электростимуляция с замкнутым контуром может быть использована для модуляции мощности эндогенных колебаний, а не для навязывания мозгу внешних ритмов. Было показано, что это изменяет ориентированное на вознаграждение обучение в орбитофронтальной коре головного мозга животных. Электростимуляция с замкнутым контуром также использовалась для улучшения когнитивных функций у пациентов, перенесших операции на мозге.

Таким образом, белки ВКМ, нейроны и другие клетки цитоскелета генерируют разнородные электрические поля, которые передаются на них в ответ. Для достижения гомеостаза различные части цитоскелета должны работать синергетически. Это включает обмен электрической, потенциальной и химической энергией в результате электродиффузии и механотрансдукции. Электрические поля могут организовывать нейронную активность, формируя нейронные ансамбли (энграммы), используемые для запоминания и познания. Эта информация, передаваемая на молекулярный уровень с помощью электрических полей, может “настроить” цитоскелет на эффективность, стабильность и обеспечить когнитивную гибкость.

Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008223000667