Ученые шокированы, обнаружив предположительно безвредный вирус, скрывающийся в мозге пациентов с болезнью Паркинсона

Новое исследование, опубликованное в журнале JCI Insight, свидетельствует о том, что малоизученный вирус, известный как пегивирус человека (HPgV), может присутствовать в мозге людей с болезнью Паркинсона и быть связан с нарушениями иммунной функции и патологиями мозга. Вирус был обнаружен в мозговой ткани пациентов с болезнью Паркинсона, но не в контрольных образцах, и его присутствие, по-видимому, по-разному влияет на иммунные сигнальные пути в зависимости от генетической структуры пациентов.

Результаты исследования не показывают, что HPgV сам по себе вызывает болезнь Паркинсона, однако указывают на то, что вирусная инфекция может взаимодействовать с генетическими факторами риска, приводя к прогрессированию заболевания. Исследовательская группа предполагает, что HPgV может играть роль в изменении иммунного ответа в мозге и крови, потенциально способствуя нейродегенерации у некоторых людей с болезнью Паркинсона.

Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее заболевание головного мозга, которое влияет на двигательные функции и часто приводит к тремору, ригидности и замедлению физических функций. Широко признано, что как генетические, так и средовые факторы способствуют развитию заболевания, но лишь небольшой процент случаев может быть напрямую связан с наследственными мутациями. Это побудило исследователей изучить экологические триггеры, такие как инфекции, которые могут влиять на начало или прогрессирование заболевания, особенно у людей с генетической предрасположенностью.

Вирусные инфекции долгое время считались потенциальными факторами, способствующими возникновению паркинсоноподобных симптомов. Во время пандемии гриппа 1918 года волна случаев летаргического энцефалита сопровождалась двигательными симптомами, схожими с болезнью Паркинсона. Более поздние случаи паркинсонизма после заражения флавивирусами, такими как вирус Западного Нила или японского энцефалита, подняли новые вопросы о роли вирусов в дегенерации мозга. Однако большинство предыдущих исследований были сосредоточены на конкретных вирусах и дали неоднозначные результаты.

В данном исследовании исследователи стремились использовать более широкий подход, изучив весь набор вирусов, присутствующих в мозговой ткани, называемый «виромом», чтобы определить, есть ли какие-либо вирусы, уникально связанные с болезнью Паркинсона.

«Наша лаборатория изучает, как вирусы в мозге влияют на здоровье. Мы изучали несколько заболеваний мозга, но впервые обнаружили связь между одним конкретным вирусом и нейродегенеративным заболеванием», — заявила автор исследования Барбара Хансон, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Игоря Дж. Коральника в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета.

«Связь болезни Паркинсона с инфекциями давно предполагалась. С тех пор, как были обнаружены паркинсонизмы, возникающие при испанском гриппе и летаргическом энцефалите, люди задавались вопросом, могут ли вирусы играть в этом роль. Эта история побудила нас выяснить, отличались ли вирусы в мозге пациентов с болезнью Паркинсона от вирусов в мозге людей без болезни Паркинсона».

Исследовательская группа проанализировала посмертные образцы мозговой ткани 10 человек с болезнью Паркинсона и 14 человек контрольной группы аналогичного возраста и пола. Образцы были взяты из трёх областей мозга, которые, как известно, участвуют в двигательной и когнитивной деятельности. Команда использовала ViroFind, платформу секвенирования, способную обнаруживать генетический материал всех известных вирусов человека, для скрининга вирусных последовательностей в этих образцах. Они подтвердили свои результаты с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) – чувствительного метода обнаружения специфических вирусных генов – и верифицировали наличие вирусных белков с помощью иммуногистохимии.

В ходе первоначального анализа вирома пегивирус человека был обнаружен в мозге 4 из 10 пациентов с болезнью Паркинсона, но ни в одном из 14 контрольных образцов. ПЦР-тест подтвердил эти результаты и выявил пятый случай HPgV среди пациентов с болезнью Паркинсона. Ни в одном из контрольных образцов вирус не был обнаружен. Дальнейшее тестирование показало, что у трёх пациентов с болезнью Паркинсона HPgV также присутствовал в спинномозговой жидкости, но ни у одного из них его уровень в плазме крови не был обнаружимым.

Хэнсон и её коллеги также использовали секвенирование РНК, чтобы изучить, как инфекция HPgV может влиять на экспрессию генов в головном мозге. Они сравнили транскриптомные профили, то есть паттерны активности генов, у пациентов с вирусом и без него. Затем ученые использовали образцы крови из гораздо более обширного набора данных, — Инициативы "Маркеры прогрессирования болезни Паркинсона", — для поиска HPgV в периферической крови и анализа его возможного влияния на экспрессию иммунных генов с течением времени.

Присутствие вируса было связано с более выраженными признаками патологии головного мозга, особенно в областях, связанных с памятью и эмоциями. У всех пациентов с HPgV-позитивным мозгом наблюдалось большее накопление клубков тау-белка в лимбической системе, что указывает на возможную связь между вирусной инфекцией и тяжестью заболевания.

Исследователи также наблюдали более высокий уровень белка комплексина-2 в инфицированном мозге, который играет роль в высвобождении нейромедиаторов. Это может указывать на изменения синаптической функции у пациентов с HPgV. Несмотря на эти различия в патологии, у пациентов с HPgV и без него не наблюдалось различий по показателям когнитивных функций или клинического диагноза на момент последнего медицинского осмотра.

В крови HPgV был обнаружен лишь у небольшой доли пациентов — примерно у 1% пациентов с болезнью Паркинсона и участников контрольной группы. Этот низкий показатель свидетельствует о том, что вирус обычно неактивен в крови в любой момент времени, но его присутствие, по-видимому, всё же влияет на ключевые иммунные маркеры. Например, у пациентов с болезнью Паркинсона, у которых в крови был обнаружен HPgV, наблюдался более высокий уровень инсулиноподобного фактора роста 1, который поддерживает клеточный метаболизм и рост, и более низкий уровень маркера, связанного с митофагией — процессом, который способствует удалению повреждённых митохондрий.

«Мы были удивлены», — заявила Хэнсон PsyPost. «HPgV часто считается безвредным, поэтому мы не ожидали найти связь с болезнью Паркинсона. Мы также не обнаружили вирус в крови, что необычно, поскольку другие исследования показали более высокий уровень вируса за пределами мозга. Это навело нас на мысль, что вирус может действовать у пациентов с болезнью Паркинсона иначе, чем мы ожидали».

Транскриптомный анализ предоставил дополнительную информацию. Как в мозге, так и в крови инфекция HPgV была связана с подавлением сигнального пути IL-4, участвующего в регуляции воспаления. Это подавление не наблюдалось у неинфицированных пациентов с болезнью Паркинсона, у которых, как правило, наблюдалась повышенная активность IL-4 по сравнению с контрольной группой. Эти результаты свидетельствуют о том, что инфекция HPgV может нарушать нормальную иммунную регуляцию при болезни Паркинсона.

Эффекты HPgV также различались в зависимости от генетической истории пациентов. Исследователи изучили ген LRRK2, который является одним из наиболее распространенных генов, связанных с наследственными формами болезни Паркинсона. У людей с мутациями LRRK2 сигнализация IL-4 снижалась по мере повышения уровня HPgV. Напротив, у людей без мутации активность IL-4 возрастала с повышением уровня HPgV. Это указывает на генотип-зависимый ответ на вирус.

Анализ сетей генной экспрессии показал, что белок YWHAB, по-видимому, служит центральным звеном в реализации этих различных ответов. YWHAB участвует в клеточной сигнализации, воспалении и выживании нейронов, а паттерны его экспрессии предсказывали реакцию других генов, связанных с иммунитетом, на HPgV в условиях разной генетической истории. Сеть генов, взаимодействующих с YWHAB, включала несколько генов, известных своей ролью в клеточной гибели, митохондриальной функции и нейровоспалении.

У пациентов с мутацией LRRK2 инфекция HPgV была связана с повышенной экспрессией группы малых РНК (называемых SNORA), которые связаны с регуляцией иммунитета и клеточным стрессом. Эти РНК показали противоположную картину у пациентов без мутации, что вновь свидетельствует о том, что генетический фон хозяина определяет реакцию организма на вирус.

«Наше исследование предполагает, что инфекции могут влиять на биологию болезни Паркинсона», — пояснил Хэнсон. «Мы обнаружили, что люди с изменениями в гене LRRK2 реагировали на этот вирус иначе, чем люди без этих изменений. Это означает, что генетика человека влияет как на вероятность развития болезни Паркинсона, так и на то, как человек реагирует на этот вирус. Оба фактора могут действовать вместе, влияя на риск заболевания. Это показывает, что изучение как вирусов, так и генов пациента важно для понимания болезни Паркинсона и других заболеваний».

Хотя исследование предоставляет новые доказательства того, что HPgV может быть связан с иммунными и генетическими особенностями болезни Паркинсона, результаты являются предварительными и основаны на относительно небольшом количестве образцов мозга. Исследователям не удалось определить, произошла ли инфекция HPgV до или после начала заболевания, и способствует ли она непосредственно прогрессированию заболевания. Кроме того, точные механизмы проникновения вируса в мозг или его влияния на иммунную сигнализацию остаются неясными.

Ещё одним ограничением является отсутствие стандартизированных инструментов для обнаружения HPgV, поскольку коммерчески доступных тестов нет. Исследовательской группе пришлось разработать собственные методы измерения вируса. Редкость HPgV в крови также ограничивает возможности его изучения в больших популяциях.

Будущие исследования должны подтвердить эти результаты на более крупных и разнообразных группах пациентов и определить, как HPgV взаимодействует с генетическими и экологическими факторами с течением времени. Исследовательская группа также планирует изучить, инфицирует ли вирус определённые типы клеток мозга и могут ли противовирусные препараты влиять на течение заболевания. Учитывая сходство HPgV с такими вирусами, как вирус гепатита C, возможно, стоит изучить препараты, используемые для лечения других флавивирусов.

Данное исследование открывает новую область исследований, посвященную взаимодействию персистирующих, но, казалось бы, безвредных вирусов с процессами нейродегенеративных заболеваний. Даже если HPgV не вызывает болезнь Паркинсона напрямую, он может способствовать формированию иммунной среды способами, влияющими на прогрессирование заболевания, — особенно у людей, которые уже находятся в стадии генетического риска. Изучая взаимосвязь инфекции, иммунитета и нейродегенерации, исследователи надеются открыть новые пути к пониманию и, в конечном итоге, лечению болезни Паркинсона.

«Мы хотим выяснить, постоянно ли HPgV обнаруживается в мозге людей с болезнью Паркинсона по всему миру», — сказал Хэнсон. «Мы также хотим выяснить, какие клетки мозга инфицированы и как они изменяются во время инфекции, а также демонстрируют ли пациенты с другими генетическими изменениями те же закономерности. Другая цель — понять, как часто вирус может проникать в мозг и какими путями он туда попадает. В долгосрочной перспективе мы даже хотим проверить, могут ли препараты, разработанные для лечения подобных вирусов, например, вируса гепатита С, также быть эффективными против HPgV».

«Этот проект очень интересен, потому что он открывает новое представление о том, как инфекции могут влиять на развитие заболеваний мозга. Мы надеемся, что наша работа вдохновит других на более пристальное изучение вирусов, которые когда-то считались безвредными. Даже если вирус сам по себе не вызывает заболевания, он может изменить реакцию организма на другие факторы риска, например, генетические. Мы считаем, что это может помочь в разработке новых способов профилактики и лечения болезни Паркинсона в будущем».

Оригинальное исследование: https://doi.org/10.1172/jci.insight.189988

Источник: https://www.psypost.org/scientists-shocked-to-find-a-supposedly-harmless-virus-hiding-in-brains-of-parkinsons-patients/