Серотониновые рецепторы 1 типа
Первое основное семейство 5-НТ1 рецепторы – связаны с ингибированием аденилатциклазы и в основном функционируют как ингибирующие пресинаптические и постсинаптические рецепторы. Из этого семейства роль подтипа 5-HT1Α в депрессии (более конкретно, в механизме действия антидепрессантов) относительно хорошо установлена. 5-НТ1А рецепторы связаны с несколькими внутриклеточными сигнальными механизмами, двум из которых уделялось наибольшее внимание, отрицательной связи с аденилатциклазой и открытию K* каналов. Рецепторы 5-HT1A обнаружены в двух основных популяциях: 1) серотониновые нейроны ядер шва среднего мозга (как пресинаптические ауторецепторы); и 2) постсинаптические нейроны, главным образом, в гиппокампе, перегородке, миндалине и кортиколимбических областях. Как упоминалось выше, 5-НТ1А рецепторы играют важную роль в саморегуляция серотонинергической системы. Серотонинергическая активация этих рецепторов приводит к открытию калиевых каналов в клеточной мембране и гиперполяризации клетки, что приводит к снижению скорости выделения. Учитывая замечательную роль нейронного разряда на общую активность всей серотонинергической системы, снижение скорости возбуждения, вызванное агонистами 5-НТ1А, немедленно приводит к повсеместному снижению высвобождения 5-НТ в большинстве областей мозга, но с преимущественным влиянием на области, иннервируемые дорсальным шеей.
Активация ауторецепторов 5-HT1A эндогенным 5-HT играет фундаментальную роль в физиологическом контроле активности восходящих 5-HT нейронов. В периоды бодрствования 5-НТ нейроны демонстрируют медленную и регулярную скорость разрядки (активность кардиостимулятора). В условиях чрезмерного возбуждающего воздействия, такого как вызванное стрессом, вблизи клеточных тел происходит повышенное высвобождение 5-НТ, которое активирует ингибирующие ауторецепторы 5-НТ1А и помогает поддерживать низкое и регулярное возбуждение 5-НТ нейронов. Таким образом, ауторецепторы 5-HT1A действуют как физиологические "предохранительные клапаны", которые помогают поддерживать гомеостаз системы. Этот физиологический механизм отрицательной обратной связи играет пагубную роль в механизме действия антидепрессантов. Следовательно, острое введение антидепрессантов (трициклических препаратов, ингибиторов моноаминоксидазы и СИОЗС) вызывает очень значительное увеличение внеклеточного 5-НТ в рафе среднего мозга, что активирует 1A рецепторы 5-НТ и, таким образом, уменьшает выработку 5-НТ клетками и конечное высвобождение 5-НТ. Важно отметить, что эффективность этого пути отрицательной обратной связи в ингибировании эффектов СИОЗС явно снижается при длительном лечении и, вероятно, является результатом вызванной серотонином десенсибилизации ауторецепторов raphe 5-HT1A, которая позволяет внеклеточному 5-НТ увеличиваться заметно больше, чем после однократного введения. Считается, что эта петля обратной связи, вероятно, объясняет большую часть медленного и отсроченного клинического действия антидепрессантов,
У пациентов с депрессией сообщалось об аномалиях рецептора5-HT1A. Следовательно, посмертные исследования и нейровизуализация предполагают повышенную плотность ауторецепторов 5-НТ1А у лиц с тяжелой депрессией по сравнению с контрольными субъектами. Аналогичным образом, генетические исследования показали, что индивидуумы с повышенной плотностью или активностью ауторецепторов 5-HT1A более восприимчивы к расстройствам настроения и плохо реагируют на антидепрессанты. Однако было показано, что постсинаптические 5-НТ1А рецепторы остаются неизменными или снижены у пациентов с депрессией, и это изменение не чувствительно к лечению антидепрессантами ..
В 1990-х годах я предположил, что “антагонисты рецепторов 5-НТ1А могли бы ускорить (и, возможно, усилить) клинические эффекты антидепрессантов путем предотвращения этой отрицательной обратной связи” (Artigas, 1993) и показал, что сочетание лечения СИОЗС со смешанным антагонистом 5-НТ 1A/β-адренорецепторов пиндололом. A ответ у ранее не лечившихся пациентов с БДР. Однако добавление пиндолола было неэффективным у резистентных к лечению пациентов с депрессией, а дефицит антагонистов 5-НТ1А рецепторов, доступных для применения человеком, ограничил применение ’стратегии пиндолола’ для ускорения / усиления антидепрессивных эффектов СИОЗС. С тех пор значительный интерес представляла оценка потенциальных антидепрессантов, механизм действия которых включает действие на 5-НТ1A рецепторы. Насколько мне известно, два новых антидепрессанты [вилазодон, одобренный в 2011 году; и вортиоксетин (Lu AA21004), находящийся в разработке] ингибируют обратный захват 5-НТ и проявляют частичный агонизм в отношении 5-НТ1A рецепторов. Другой препарат, аналогичный вилазодону, не был разработан из-за промышленных проблем.
Известно, что агенты 5-НТ1A, помимо улучшения начала действия СИОЗС, оказывают свое собственное, потенциально терапевтическое действие. Лиганды 5-HT1A с частичной агонистической активностью, по-видимому, обладают успокаивающими, антидепрессивными, антиагрессивными и, возможно, противосудорожными и антикаталептическими свойствами. Кроме того, сообщалось, что трансгенные мыши со сниженной экспрессией пресинаптических 5-НТ1A рецепторов и мыши дикого типа с siRNA-опосредованной супрессией ауторецепторов 5-НТ 1A, проявляют поведение, подобное поведению антидепрессанта.
Было отмечено, что длительное лечение антидепрессантами приводит к тонической активации 5-НТ1A рецепторов в дорсальном гиппокампе (область CA3) и что активация 5-НТ1A рецепторов в зубчатой извилине увеличивает нейрогенез гиппокампа. Эти наблюдения, вместе с антидепрессивными свойствами агонистов 5-НТ1А в доклинических тестах, привели к предложению агонистов 5-НТ1А в качестве нового класса антидепрессантов. Однако, хотя некоторые препараты такого рода (например, буспирон, гепирон) демонстрируют антидепрессивную эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях, их эффективность, по-видимому, ниже, чем у СИОЗС, и эти препараты не добились успеха на рынке антидепрессантов. Клиническая неэффективность агонистов 5-НТ1А может объясняться двумя основными причинами. Во-первых, большинство агентов такого рода (особенно азапироны) проявляют преимущественную активацию пресинаптических 5-НТ1А рецепторов. Это уменьшает возбуждение 5-НТ ячейки и терминальный 5-НТ рецепторное освобождение. Во-вторых, за немногими исключениями, эти агенты, как правило, демонстрируют пониженную эффективность в отношении постсинаптических 5-НТ1А рецепторов. Таким образом, при остром лечении 5-НТ1A эндогенный передатчик (5-НТ, со 100% эффективностью) из постсинаптических участков заменяется частичным агонистом с более низкой эффективностью, чем 5-НТ. Это приводит к парадоксальному снижению тонуса в постсинаптических 5-НТ1А рецепторах. Более высокие дозы (как те, которые использовались на экспериментальных животных), вероятно, приводят к большей активации постсинаптических 5-НТ1А рецепторов, что может объяснить положительные результаты в тестах на животных. Важность активации постсинаптических рецепторов 5-НТ1А для полной эффективности антидепрессанта была подчеркнута недавним исследованием, показавшим, что добавление селективного антагониста рецепторов 5-НТ1А DU125530 к лечению флуоксетином не ускорило и не усилило эффективность флуоксетина в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании. DU125530 обладает равной активностью и занятостью пре- и постсинаптических 5-НТ1A рецепторов и предполагается, что блокада постсинаптических 5-НТ1A рецепторов сводила на нет преимущества, полученные за счет усиления пресинаптической серотонинергической функции.
В отличие от азапиронов и других агонистов 5-НТ1А первого поколения, недавно разработанные агонисты обещают преодолеть эти проблемы. Например, F15599 демонстрирует восьмикратную селективность в отношении постсинаптических 5-НТ1А рецепторов в гиппокампе по сравнению с ауторецепторами рафе. В соответствии с этой преимущественной активацией постсинаптических рецепторов 5-НТ1А, это средство демонстрирует превосходство по сравнению с классическими агонистами 5-НТ1А в когнитивных тестах.
Подобно рецептору 5-HT1A, рецепторы 5-HT1B расположены пре- и постсинаптически и отрицательно связаны с аденилатциклазой. Однако в отличие от ауторецепторов 5-HT1A, которые расположены соматодендритно на нейронах 5-HT, ауторецепторы 5-HT1B расположены на серотонинергических аксонах, где они локально регулируют синтез и высвобождение 5-НТ. Постсинаптические 5-HT1B рецепторы (или гетерорецепторы) преимущественно расположены в центрах управления двигательными процессами, таких как базальные ганглии, где они контролируют синаптическую передачу. Доказательства причастности 5-HT1B рецепторов к патофизиологии депрессии получены в результате ряда сходящихся направлений исследований. Два распространенных генетических полиморфизма 5-HT1B рецепторов, G861C и C129T, были вовлечены в депрессию и аффективные расстройства. Было показано, что антагонисты рецептора 5-HT1B, вводимые отдельно или вместе с антидепрессантами, эффективны в доклинических моделях депрессии. С другой стороны, активация гетерорецепторов 5-HT1B индуцирует поведение, подобное приему антидепрессантов.
Недавний интерес также был сосредоточен на p11, белке семейства белков s100 EF-hand, который колокализуется с 5-HT1B и 5-HT4 рецепторами. P11 играет центральную роль в модуляции функции рецептора 5-HT1B и не регулируется в доклинических моделях депрессии и посмертных образцах БДР. Как и в случае с рецепторами 5-HT1A, острое введение СИОЗС активирует концевые рецепторы 5-HT1B, тем самым снижая синтез и высвобождение 5-HT. Аналогично, хроническое введение СИОЗС также приводит к десенсибилизации конечных ауторецепторов 5-HT1B, предполагая, что пластичность как в 5-HT1A, так и в 5–HT1B–опосредованной ауторегуляторной функции может быть важной в терапевтическом профиле СИОЗС. Как наблюдалось в случае с рецепторами 5-НТ1А receptors, the administration of 5-HT1B,, усиливает нейрохимические и поведенческие эффекты СИОЗС. Интересно, что совместное применение селективного антагониста 5-HT1A WAY-100635 и антагониста рецептора 5-HT1B SB-224289 действует аддитивно, усиливая нейрохимические действия СИОЗС, флуоксетина. Это привело к предположению, что сочетание антагонизма рецепторов 5-HT1A и 5-HT1B может повышать уровень серотонина и, следовательно, потенциально быть эффективной стратегией лечения депрессии.
В отличие от 5-НТ1A и 5-НТ1B рецепторов, клиническое значение других 5-НТ1-подобных (5-НТ1D, 5-НТ1E, 5-НТ1F) рецепторов остается менее ясным, хотя имеются ограниченные доклинические данные, связывающие некоторые из этих рецепторов с депрессией и сопутствующими состояниями. Исследования показывают, что у пациентов с депрессией нарушена чувствительность постсинаптических 5-НТ1D рецепторов. Аналогичным образом, другое посмертное исследование жертв самоубийств, не получавших антидепрессантов, с подтвержденной депрессией в анамнезе, выявило значительно более высокую плотность 5-НТ1D рецепторов в бледном шаре. 5-HT1E рецепторы могут быть связаны с познанием и памятью.