Параллельные изменения в связывании рецептора дофамина D2 в лимбическом переднем мозге, связанные с хронической ангедонией, вызванной легким стрессом, и ее устранение имипрамином

Вызванное стрессом снижение связывания D2-рецептора было полностью обращено вспять у животных, получавших хроническое лечение имипрамином. Однако имипрамин не оказывал влияния на связывание D2-рецептора у животных без стресса; этот результат согласуется с результатами многих более ранних исследований. Часто сообщалось, что хроническое введение антидепрессантов нормальным животным усиливает функцию D2-рецептора, но этот эффект, по-видимому, является результатом повышенного сродства D2-рецепторов к агонистам, а не увеличения количества рецепторов. Насколько нам известно, это первое сообщение об индуцированном антидепрессантами увеличении количества D2-рецепторов. Значение этого наблюдения заключается в том, что оно представляет собой изменение эффекта стресса на D2-рецепторы и коррелирует с поведенческими наблюдениями за ангедонией, вызванной стрессом, и ее изменением с помощью имипрамина. Результаты свидетельствуют о том, что антидепрессанты оказывают различное воздействие на D2-рецепторы у стрессированных и нормальных животных; эффекты у стрессированных животных согласуются с наблюдаемыми изменениями в реакции на вознаграждение и, следовательно, могут иметь большее клиническое значение.

Стресс не уменьшал связывание с D1-рецептором: действительно, небольшое, но значительное увеличение было очевидно в полосатой ткани. Однако имипрамин уменьшал связывание с D1 рецептором как в полосатой, так и в лимбической областях, согласуются с более ранними наблюдениями. Примечательно, что имипрамин не уменьшал связывание рецепторов D1у животных, подвергшихся стрессу. Возможно, что снижение массы тела животных, подвергшихся стрессу, некоторым образом, ответственно за это отсутствие эффекта, поскольку сообщалось, что лишение пищи придает устойчивость к некоторым другим эффектам антидепрессантов. Каким бы ни было объяснение этих расхождений, представляется маловероятным, что десенсибилизация D1 в значительной степени связана с антиангедоническим действием антидепрессантов, поскольку имипрамин снижал уровень D1-рецепторов только у нормальных животных. В частности, и вопреки более ранним предположениям, снижение регуляции D1-рецепторов не может быть ответственно за увеличение D2-рецепторов, наблюдаемое в лимбическом переднем мозге животных, подвергшихся стрессу, получавших имипрамин. Этот вывод подтверждается открытием, что десенсибилизация D1-рецепторов антидепрессантами является видоспецифичной: мыши не проявляли этого эффекта несмотря на то, что демонстрировали поведенческие эффекты, аналогичные тем, которые наблюдались у крыс.

Механизмы, с помощью которых хронический легкий стресс и лечение хроническими антидепрессантами влияют на рецепторы дофамина, совсем не ясны: доступно несколько гипотез, но ни одна из них не является адекватной для объяснения полученных данных. Снижение количества D2-рецепторов в вентральном полосатом теле после хронического легкого стресса может быть вторичным по отношению к увеличению высвобождения дофамина, которое наблюдалось в прилежащем ядре животных, подвергшихся хроническому стрессу. Однако хроническое лечение имипрамином оказывало тот же эффект на высвобождение дофамина, но оказывало противоположный эффект на D2-рецепторы. Повышенное высвобождение дофамина у животных, получавших имипрамин, может быть ответственно за снижение количества D2-рецепторов в лимбическом переднем мозге, но эта гипотеза сталкивается с еще большими трудностями: она не только не объясняет отсутствие снижения количества D2-рецепторов в лимбических областях, но также не объясняет, почему количество D1 рецепторов снижается под действием имипрамина в полосатом теле, где нет увеличения высвобождения дофамина. Было показано, что острое лечение различными антидепрессантами снижает аффинность к агонистам как Dl-, так и D2-рецепторов; этот эффект может каким-то образом быть связан с эффектами имипрамина на D1-рецепторы, но не дает объяснения различной и регионально селективной модели воздействия на D2-рецепторы. Может иметь значение тот факт, что D1 рецепторы, как известно, по-разному локализованы в структуре патч-матрицы дорсального полосатого тела, и есть некоторые доказательства дифференциальной регуляции доступности дофамина для этих двух популяций рецепторов.

В заключение, результаты подтверждают гипотезу о том, что изменения в функции D2-рецептора в прилежащем ядре ответственны за хроническую ангедонию, вызванную легким стрессом, и ее устранение антидепрессантами. Они не подтверждают гипотезу о том, что сенсибилизация D2-рецепторов, наблюдаемая после хронического лечения антидепрессантами, вызвана понижающей регуляцией D1-рецепторов; действительно, механизмы, с помощью которых хронический легкий стресс и лечение хроническими антидепрессантами изменяют свойства D1 - и D2-рецепторов, остаются окутанными мраком.