Объяснение отсроченного клинического начала применения антидепрессантов

Нейрохимические теории

Несоответствие во временных масштабах увеличения дозы моноаминов в зависимости от клинических изменений привело исследователей к изучению нейроадаптивных изменений, которые развиваются в течение нескольких дней и недель после начала лечения антидепрессантами. В основе лежало предположение, что нейробиологические адаптивные изменения, которые коррелируют во времени с наступлением терапевтического ответа, могут представлять собой более прямую мишень для антидепрессантов, чем первоначальное действие антидепрессантов по блокированию обратного захвата серотонина и норэпинефрина.

В некоторой степени выявленные адаптивные механизмы шли рука об руку с техническими достижениями лабораторной науки. Например, разработка метода связывания лиганда с рецептором привела к исследованиям влияния лечения антидепрессантами на популяции моноаминовых рецепторов. Первоначально эти исследования были сосредоточены на постсинаптических β-адренорецепторах, которые подавляются как повторным приемом трициклических антидепрессантов, так и ингибиторов моноаминоксидазы. Однако представление о том, что снижение активности β-адренорецепторов — например, с помощью антагониста β-адренорецепторов - может быть полезной стратегией антидепрессантов, было неправдоподобным и служило предупреждением о том, что нейроадаптивные изменения могут представлять собой гомеостатические механизмы, с помощью которых мозг здорового животного пытается регулировать нейротрансмиссию моноаминов в присутствии препарата, усиливающего моноамины.

По мере развития эры лечения СИОЗС внимание переключилось на роль ауторецепторов 5-НТ 1А, которые в норме ингибируют высвобождение серотонина из нервных окончаний. Повторное лечение СИОЗС снижает функциональную чувствительность ауторецепторов 5-НТ 1А как у животных, так и у людей. Это открытие дало основание предположить, что задержка терапевтического начала действия СИОЗС может представлять собой время, необходимое для десенсибилизации ауторецепторов, что приводит к большей доступности серотонина в синапсе.Поэтому можно было бы ожидать, что сочетание СИОЗС с препаратами, избирательно блокирующими ауторецепторы 5-НТ 1А, должно ускорить наступление терапевтического эффекта СИОЗС, но пока этот подход не доказал своей клинической полезности.

Теории нейропластичности

С выяснением молекулярных и клеточных путей, регулирующих функцию нейронов, исследования вышли за рамки рецепторов моноаминовых нейротрансмиттеров и сосредоточились на внутриклеточных сигнальных каскадах, экспрессии генов и трансляции белков как центральных для действия антидепрессантов. Основной темой этой работы было изучение механизмов нейропластичности — фундаментального процесса, лежащего в основе обучения и памяти, а также способности нейронных систем включаться и адаптироваться к стимулам окружающей среды, а затем вырабатывать соответствующие адаптивные реакции на будущие связанные с ними стимулы. Сложные механизмы опосредуют нейропластичность, включая регуляцию пресинаптических механизмов высвобождения нейротрансмиттеров, постсинаптическую передачу сигналов Ca2+, транспорт субъединиц глутаматных AMPA-рецепторов и увеличение числа и функции синапсов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что хронический стресс влияет на механизмы синаптической пластичности и что лечение антидепрессантами противодействует этим эффектам или обращает их вспять.

Стресс и депрессия: внутриклеточные и морфологические изменения Хронический стресс существенно изменяет нейронные цепи в головном мозге, включая нарушение внутриклеточной передачи сигналов, а также количества и функции синапсов. Результаты исследований на грызунах показывают потерю синапсов в кортикальных и лимбических областях, связанных с депрессией, особенно в префронтальной коре и гиппокампе — областях, которые контролируют эмоции, настроение и когнитивные способности в ответ на хронический физический или психологический стресс.Кроме того, данные свидетельствуют о том, что стресс уменьшает образование новых нейронов во взрослом гиппокампе. Исследования визуализации головного мозга показывают, что депрессия связана с уменьшением объема префронтальной коры и гиппокампа, что предполагает атрофию и нарушение связей. В отличие от префронтальной коры и гиппокампа, хронический стресс вызывает гипертрофию нейронов в прилежащем ядре и миндалине, эффекты, которые могут способствовать нарушению поведения, регулируемого этими областями, включая мотивацию, вознаграждение и эмоции.

На молекулярном уровне хронический стресс вызывает изменения уровня глутамата, внутриклеточной передачи сигналов, факторов транскрипции и экспрессии генов (включая эпигенетические изменения). Данные свидетельствуют о том, что стресс увеличивает внеклеточный глутамат и что это увеличение может способствовать эксайтотоксическому повреждению.23 Были проведены обширные исследования нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), основного нейротрофического фактора, который играет важную роль в формировании, руководстве и выживании нейронов в процессе развития, а также в синаптической пластичности и выживаемости во взрослом мозге (рисунок 1). Уровень BDNF снижается при хроническом стрессе у грызунов и в посмертном мозге людей с депрессией. У мышей с однонуклеотидным полиморфизмом BDNF — то есть Val66Met, который блокирует процессинг, транспортировку и высвобождение BDNF, — наблюдается снижение числа синапсов в гиппокампе и медиальной префронтальной коре. Полиморфизм Met обнаружен примерно у 25 % белых людей, и был связан со снижением объема гиппокампа и исполнительной функции и повышенной восприимчивостью к депрессии.

унок 1Нейротрофическая теория действия антидепрессантов

NMDA = рецептор N-метил-D-аспартата. GABAA= рецептор γ-аминомасляной кислоты. Ach-M = мускариновый рецептор ацетилхолина. AMPA = рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты. VDCC = зависимый от напряжения кальциевый канал. СИОЗС = селективный ингибитор обратного захвата серотонина. SNRI = ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. SERT = переносчик серотонина. NET = переносчик норэпинефрина. BDNF = нейротрофический фактор головного мозга. HPA = гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый.

Сигнальные пути BDNF также снижаются при стрессе и в посмертном мозге людей с депрессией. Кроме того, механистическая мишень рапамицинового комплекса 1 у млекопитающих (mTORC1) снижается при хроническом стрессе через индукцию отрицательного регулятора REDD1.Экспрессия REDD1 вызывает депрессивноподобное поведение и уменьшает количество синапсов в медиальной префронтальной коре головного мозга в моделях на грызунах, тогда как мыши с нулевым уровнем REDD1 устойчивы к этим эффектам. Уровень REDD1 также повышен в посмертной префронтальной коре головного мозга у лиц с депрессией. Эти результаты показывают, что нарушение передачи сигналов BDNF способствует синаптическому и поведенческому дефициту стресса и обеспечивает механизм того, как воздействие стресса и генетических факторов может изменять риск депрессии.

Хронический прием типичных антидепрессантов Хронический, но не кратковременный прием СИОЗС или ингибиторов обратного захвата норэпинефрина антидепрессанты могут повышать синаптическую пластичность и блокировать синаптический дефицит, вызванный стрессом Однако воздействие СИОЗС и ингибиторов обратного захвата норэпинефрина на количество синапсов является незаметным и замедленным, возможно, из–за модулирующего действия системы нейротрансмиттеров серотонина и норадреналина (рисунок 1). Способность типичных антидепрессантов повышать синаптическую пластичность была непосредственно протестирована на хорошо спроектированных моделях на грызунах, показав, что хроническое введение флуоксетина восстанавливает нейропластичность глазного доминирования даже у взрослых грызунов и улучшает тренировку подавления страха, заставляя схемы страха переходить в более незрелое и пластичное состояние.

BDNF и внутриклеточная передача сигналов В отличие от стресса, хроническое введение антидепрессантов, как СИОЗС, так и ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, увеличивает экспрессию BDNF и его рецептора TrkB в префронтальной коре и гиппокампе (рисунок 1 Более того, поведенческие действия типичных антидепрессантов на животных моделях блокируются удалением BDNF и введением BDNF в префронтальную кору или гиппокамп достаточен для получения эффекта антидепрессанта. Кроме того, индуцируемая флуоксетином синаптическая пластичность в исследованиях глазного доминирования и исчезновения страха зависит от BDNF, и для получения этих эффектов достаточно инфузий BDNF. Эти исследования показывают, что индукция экспрессии BDNF антидепрессантами в течение нескольких недель лечения повышает синаптическую пластичность, которая способствует поведенческому ответу на эти агенты. Лечение антидепрессантами также усиливает передачу сигналов вниз по течению, включая цАМФ и Са2+, которые повышают экспрессию BDNF.

Если снижение уровня BDNF в префронтальной коре и гиппокампе играет причинную роль в уязвимости к депрессии, то можно ожидать, что удаление BDNF вызовет депрессивное поведение. Но это не относится к моделям на грызунах с делецией гена BDNF. Это открытие может быть связано с различными эффектами BDNF в мезолимбической дофаминергической системе, в которой BDNF вызывает депрессивноподобное поведение в моделях социального поражения, то указывает на то, что он необходим для пластичности различных цепей, некоторые из которых могут быть продепрессивными, в то время как другие оказывают антидепрессивное действие. Доказательства этой возможности подтверждаются исследованиями, показывающими, что специфичной для региона делеции BDNF в гиппокампе достаточно для возникновения депрессивного поведения. Мутантных мышей с делецией BDNF также более уязвимы к депрессивному поведению при воздействии легкого стресса. Дополнительных сигнальных путей и областей мозга были вовлечены в действие антидепрессантов.

Когнитивные нейропсихологические подходы

Параллельно с рассмотренным исследованием, которое фокусируется на молекулярных и клеточных путях действия, в последнее время наблюдается интерес к пониманию эффектов антидепрессантов на основные психологические процессы, важные при депрессии (рисунок 2). Неясно, в какой степени эти психологические изменения связаны с воздействием на синаптическую пластичность, и нет исследований, непосредственно посвященных этому вопросу. Возможно, что эти изменения психологической и синаптической пластичности описывают разные уровни анализа, а не конкурирующие теории.

Рисунок 2

Когнитивная нейропсихологическая теория действия антидепрессантов

Показаны возможные взаимодействия с изменениями пластичности, вызванные медикаментозным лечением антидепрессантами.

Негативные аффективные отклонения при депрессии Частота депрессии увеличивается после периода жизненных событий или стресса,42 и индивидуальные различия в том, как переживаются, воспринимаются и вспоминаются негативные события, могут усугубить эти последствия. Предполагается, что депрессия связана с тенденцией воспринимать социальные сигналы как более негативные, уделять преимущественное внимание информации, вызывающей отвращение, и вспоминать негативную информацию о себе чаще, чем позитивную.Что этот стиль фокусирования и запоминания негативной эмоциональной и социальной информации при игнорировании позитивной информации усиливает негативные мысли, чувства и убеждения, наблюдаемые при депрессии. Негативные аффективные отклонения во время ремиссии связаны с повышенным риском рецидива, и было обнаружено, что улучшение позитивной эмоциональной обработки предшествует изменениям симптомов депрессии. Эти наблюдения подчеркивают, что негативное предубеждение может быть не просто эпифеноменом плохого настроения, но играть определенную роль в определении реакции на повседневные социальные и эмоциональные ситуации, жизненные события и стрессоры, а также эволюции симптомов депрессии с течением времени. Недавние исследования выявили негативную предвзятость в качестве мишени для фармакологических и психологических методов лечения депрессии

Устранение негативных аффективных отклонений при приеме антидепрессантов Прием антидепрессантов повышает относительную обработку позитивной и негативной аффективной информации на самых ранних этапах лечения как у пациентов с депрессией, так и у здоровых участников.46 Например, однократная доза (4 мг) ребоксетина способствовала распознаванию счастливых выражений лица и сопоставлению положительных и отрицательных самореферентных воспоминаний у пациентов с депрессией по сравнению с двойным слепым введением плацебо. Аналогичным образом, было обнаружено, что однократное и повторное введение антидепрессантов из разных фармакологических классов повышает относительное распознавание позитивных социальных сигналов по сравнению с негативными в задаче распознавания выражения лица у здоровых людей. Раннее воздействие антидепрессантов на негативное аффективное смещение может уменьшить влияние этого ключевого поддерживающего фактора и создать условия для улучшения симптомов с течением времени. Описаны ранние изменения в аффективной обработке после других видов лечения депрессии и тревоги , включая транскраниальную стимуляцию постоянным током, обработку отрицательными ионами, и когнитивно-поведенческую терапию при паническом расстройстве. Таким образом, раннее воздействие на способ обработки информации может быть важным для всех типов лечения.

На нервном уровне депрессия связана с повышенной реакцией лимбических областей мозга (таких как миндалина, островковая и передняя поясная извилины) на негативные, а не на позитивные стимулы, что важно для обнаружения эмоционально значимых стимулов и реагирования на них. Эта лимбическая гиперактивность сочетается со снижением вовлеченности областей, важных для регуляции и подавления таких реакций, включая дорсолатеральную и медиальную префронтальную кору.47 Лечение антидепрессантами обращает вспять этот паттерн нервной реакции на аффективную информацию у пациентов с депрессией и вводит аналогичное направление изменений у здоровых людей. Например, острые клинические дозы СИОЗС снижают реакцию миндалины на негативные аффективные лица, и этот эффект также наблюдается после 7-дневного приема у здоровых участников и пациентов с депрессией. Эти эффекты, как правило, проявляются при отсутствии каких-либо изменений в симптомах депрессии, что позволяет предположить, что они могут быть ранним механизмом изменений, а не просто коррелятом улучшения самочувствия во время сканирования. Тем не менее, эти изменения в аффективной обработке, наблюдаемые на ранних стадиях, сохраняются в течение длительного лечения. Например, 6 недель лечения СИОЗС были связаны со снижением реакции миндалины, передней части поясной извилины и веретенообразной области лица на негативные выражения лица у пациентов с депрессией. Аналогичным образом, реакция на счастливые лица была усилена в аналогичных регионах после 6 недель лечения СИОЗС.

Эффекты антидепрессантов, наблюдаемые на этих моделях после однократного приема, подчеркивают, что изменение негативного смещения может произойти, по крайней мере частично, до изменений показателей нейропластичности или нейротрофических факторов (таких как BDNF) при использовании обычных антидепрессантов, исследованных на животных моделях, в префронтальной коре и гиппокампе. Поэтому необходима дальнейшая работа по изучению временных рамок маркеров нейропластичности в связи с этими ранними изменениями неосознанных эмоциональных предубеждений в различных механизмах и нервных системах.

Прогнозирование клинического действия Если ранние изменения в негативном смещении вовлечены в эволюцию клинического ответа с течением времени, мы могли бы ожидать, что пациенты, у которых наблюдается наибольшее разрешение негативного смещения на ранних стадиях лечения, с большей вероятностью отреагируют на антидепрессант при продолжении приема. В соответствии с этой гипотезой, ранние изменения в восприятии и нервной реакции на позитивные выражения лица были связаны с последующим улучшением тяжести депрессии. Основанный на классификации подход к данным исследования Tranter и коллег предполагает, что если при лечении антидепрессантами не наблюдается ранних изменений в позитивной обработке, у пациентов мало шансов ответить на это же лечение позже (таблица 1). Аналогичный эффект наблюдался у пожилых людей, у группы пациентов с депрессией, у которых не наблюдалось улучшения в распознавании счастливых лиц после 1 недели лечения циталопрамом, также не наблюдалось ответа после 8 недель лечения. Недавнее исследование показало, что ранний ответ на счастливое выражение лица предсказывал более поздний клинический ответ на новое лечение депрессии (антагонист ноцицепции), но не на плацебо. Эти результаты свидетельствуют о том, что воздействие на эмоциональную предвзятость может не ограничиваться действием моноаминовых антидепрессантов и может быть применимо к разработке новых агентов. Они также предполагают, что вызванные лекарствами изменения в эмоциональной обработке являются специфическим эффектом лечения, а не более общим Раннее изменение нервной реакции на эмоциональную информацию также было связано с более поздним клиническим ответом. В недавнем исследовании Годлевска иколлеги обнаружили, что клинический ответ на эсциталопрам после 6 недель лечения был связан с ранними изменениями во время аффективной обработки в миндалине, таламусе, поясной извилине и островке. Группа респондентов продемонстрировала большее снижение нервной реакции в этих областях во время обработки негативных по сравнению с позитивными выражениями лица, что согласуется с гипотезой о том, что эти ранние изменения важны для выражения последующего клинического эффекта. Эти результаты, наряду с рассмотренными исследованиями, опровергают мнение о том, что антидепрессанты не оказывают клинически значимого эффекта до тех пор, пока их не будут назначать в течение нескольких недель лечения. Скорее эти результаты свидетельствуют о том, что происходят быстрые изменения в бессознательных механизмах, участвующих в том, как управляются, обрабатываются и запоминаются стрессоры, жизненные события и взаимодействия с другими людьми.

Могут ли эти эффекты помочь пролить свет на задержки в клинических эффектах антидепрессантов? Учитывая, что антидепрессанты оказывают быстрое воздействие на эмоциональную обработку, почему клинические эффекты медикаментозного лечения все еще отсрочены? Мы утверждали, что такие неосознанные изменения становятся очевидными для пациента только после взаимодействия с социальным окружением, то есть пациент осознает последствия более позитивного отношения (более положительной обратной связи), а не самого стиля обработки. В соответствии с этим аргументом, экспериментальная индуцировка негативного аффективного смещения у здоровых добровольцев не влияет напрямую на субъективное состояние, но ухудшает реакцию на настроение после воздействия стрессора. Роль негативного смещения в реакции на настроение показана положительной корреляцией между эффектами лечения СИОЗС на негативное аффективное смещение и сопротивлением индукции негативного настроения у здоровых людей.65 Поэтому преобразование изменения негативной предвзятости в клинический ответ может включать в себя повторное изучение ряда эмоциональных ассоциаций, т. е. когда неоднозначные события или сигналы воспринимаются более позитивно во время приема антидепрессантов. Влияние антидепрессантов на синаптическую пластичность, нейрогенез гиппокампа и обучение на животных моделях может помочь закрепить ранние изменения в эмоциональных предубеждениях и позволить этим эффектам оказывать длительное влияние.

Необходимость изменения негативных аффективных предубеждений и взаимодействия с внешней социальной средой может помочь объяснить некоторые различия в клиническом ответе на лечение антидепрессантами. Например, пациенты с устойчивой к лечению депрессией могут иметь сильно укоренившиеся, давние негативные аффективные предубеждения, которые устойчивы к изменениям, или крайне неблагоприятную социальную среду, которая не может способствовать улучшению настроения даже при устранении негативных аффективных предубеждений. Исследование, проведенное в 2014 году, показало, что повышенная точность распознавания счастливого выражения лица по воспринимаемому уровню социальной поддержки является значительным предиктором изменения симптомов депрессии.51 В частности, увеличение эмоционального пристрастия к позитивной информации было связано только с терапевтическим ответом у пациентов с хорошим уровнем социальной поддержки. Этот подход подчеркивает необходимость более комплексного подхода к исследованию депрессии и антидепрессантов, для чего совместно изучаются психофармакология, нейробиология, психологические факторы и влияние окружающей среды. Роза предположили, что депрессию следует рассматривать не только как результат работы мозга, а как результат понимания личности в целом в конкретной среде и определяющей роли социального опыта и окружения. Аналогичным образом, необходимо учитывать множество факторов при понимании действия антидепрессантов, его ограничений, препятствий для успешного лечения и методов, облегчающих его эффекты.