Решающая роль дофаминовых рецепторов D1 в опосредовании эффекта антидепрессанта имипрамина  

Большое количество фармакологических и нейрохимических данных подтверждает гипотезу о том, что дофамин играет значительную роль в аффективных расстройствах. Фактически, метаболиты дофамина снижаются в спинномозговой жидкости пациентов с депрессией, а введение агонистов дофамина улучшает настроение у пациентов с биполярным расстройством. Более того, общепризнано, что клиническая эффективность нейролептиков при мании связана с блокадой дофаминовых рецепторов, что среди побочных эффектов нейролептиков сообщалось о депрессивных состояниях и что за их внезапной отменой может последовать улучшение настроения и даже гипомания. Сульпирид, атипичный нейролептик, который довольно избирательно ингибирует дофаминовые рецепторы D2 / D3, считается эффективным при депрессии, и его активирующие эффекты были связаны с преимущественной блокадой пресинаптических дофаминовых рецепторов. Ангедония, патогномоничный симптом депрессии, связана со снижением дофаминергической передачи в лимбических областях, опосредующих вознаграждение (l). Такие данные дополнительно подкрепляются выводами о том, что длительное воздействие на крыс различных антидепрессантов приводит к выраженной сверхчувствительности к воздействию центральных стимуляторов на подвижность, подавлению комплекса дофаминовых рецепторов D1 в лимбических областях и увеличению высвобождения дофамина в прилежащем ядре.

Тем не менее, нет четких указаний на возможную заметную роль, которую играет один подтип дофаминовых рецепторов в стабильности настроения, хотя повышенная поведенческая реакция на центральные стимуляторы, вызванная хроническим лечением имипрамином, явно индуцируется сверхчувствительностью дофаминовых рецепторов. Более того, другие сообщили, что агонисты дофаминовых рецепторов, по-видимому, активны в некоторых моделях депрессии на животных, таких как тест на принудительное плавание.

Представленные данные предоставляют косвенные доказательства того, что система дофаминовых рецепторов D1 имеет важное значение для антидепрессивного действия имипрамина. Фактически, длительное ингибирование дофаминовых рецепторов D1 с последующим 24-часовым вымыванием имело почти такую же эффективность в предотвращении приобретения выученной беспомощностью крысами, как и хроническое лечение имипрамином. Этот вывод можно легко объяснить с точки зрения сверхчувствительности дофаминовых рецепторов D1. Более того, длительное введение I-сульпирида не повлияло на приобретение выученной беспомощности. Ключевая роль дофаминовых рецепторов D1 в выученной беспомощности также подтверждается тем фактом, что: (i) SCH 23390, вводимый остро перед предварительным тестом, полностью противодействовал эффекту, вызванному хроническим лечением имипрамином; (ii) SKF 38393, введенный животным, не принимавшим наркотики непосредственно перед неизбежным сеансом шока, полностью предотвратил его поведенческие последствия. Кроме того, селективное ингибирование дофаминовых рецепторов D2/D3, продуцируемое I-сульпиридом, вводимым непосредственно перед предварительным тестом, не изменяло антидепрессивный эффект имипрамина. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что функция дофаминового рецептора D1 контролирует реактивность животных, подвергающихся длительному неизбежному стрессу.

Как SKF 38393, так и квинпирол, вводимые за 30 минут до сеанса испытаний предварительно протестированным крысам, вызывали полную реверсию выученной беспомощности. Результат, полученный с помощью SKF 38393, согласуется с предыдущими данными, показывающими, что это соединение способно обратить вспять выученную беспомощность и сократить время неподвижности в тесте на принудительное плавание. Интересно, что кокаин (10 мг/кг, IP) был способен полностью обратить вспять выученную беспомощность. Таким образом, хотя реверсирование выученная беспомощность, по-видимому, в целом связано с центральным стимулирующим эффектом, предотвращение приобретения выученной беспомощности, по-видимому, опосредовано довольно селективной активацией дофаминового рецептора D1.

Тест Минга как модель депрессии пришел к выводу, что активация дофаминового рецептора D2 играет решающую роль в восстановлении реактивности животных и в опосредовании антидепрессивного эффекта дезипрамина. Действительно, в этих экспериментальных условиях активность дофаминового рецептора D1 кажется почти несущественной. Расхождение между такими результатами и нашими может быть связано с использованием различных моделей и протоколов на животных. Например, ингибиторы поглощения серотонина способны противодействовать ВУ(выученной беспомощности), тогда как они почти неактивны в тесте на принудительное плавание. Кроме того, влияние трицикликов на ВУ развивается не менее 3 дней и является максимальным через 2-3 недели хронического лечения; Таким образом, его можно лучше оценить с точки зрения профилактической деятельности. С другой стороны, в тесте на форсированное плавание дезипрамин оказывается значительно эффективным, даже если его вводить в течение 24-часового интервала между нагрузкой и тестовой сессией. Таким образом, в связи с короткой продолжительностью синдрома ВУ по сравнению с медленным развитием эффекта имипрамина, мы сосредоточили свое внимание и эксперименты больше на профилактике стрессовых поведенческих последствий, чем на их обращении.

Выдающаяся роль, которую играют дофаминовые рецепторы D1 в предотвращении поведенческих последствий длительного неизбежного стресса, была поставлена под сомнение результатами, полученными с помощью квинпирола. Фактически, 50% крыс, получавших агонист D2 / D3 перед предварительным тестом, показали аналогичные результаты с наивными животными на тестовом сеансе. Тем не менее, важность рецепторов D2 / D3 в устранении поведенческого дефицита предварительно протестированных крыс была ослаблена неспособностью лечения острым сульпиридом изменить скорость побега наивных животных, тогда как предварительная обработка SCH 23390 полностью ингибировала избегание.

В заключение, роль активации дофаминового рецептора D1 у крыс, по-видимому, имеет решающее значение в предотвращении развития и устранении поведенческих последствий повторяющихся неизбежных шоков, а также в опосредовании антидепрессивного эффекта имипрамина В таком контексте дофаминовые рецепторы D2/D3, по-видимому, играют вспомогательную роль.