Нейрофармакология никотиновой зависимости  

Действие на дофаминергическую передачу

Имеются весомые доказательства того, что никотин участвует в поддержании практики курения табака, и оказывается, что многие постоянные курильщики зависят от никотина. Это доминирующее разрушающее вещество в организме человека. Механизм, с помощью которого она вызывает принуждение, остается неопределенным. Исследования поведения на животных действительно указывают на то, что это вещество, вызывающее принуждение, которое усиливает самоконтроль. Свойство никотина в силу подтверждения и улучшения поведения в основном осуществляется через мезолимбическую дофаминовую систему . Она состоит из клеточных тел нейронов, ограниченных в вентральной тегментальной области (VTA), и аксонов, входящих в NAc и ПФК. Поэтому они называются мезолимбическими и мезокортикальными проекциями соответственно. Мезолимбическая дофаминовая система активируется присутствием никотиновых рецепторов VTA и NAc.

Считается, что эта система отвечает за усиливающие действия, такие как никотиновая зависимость. Таким образом, никотин проявляет несколько сходное действие с другими веществами, вызывающими привыкание, такими как кокаин, амфетамин, алкоголь и опиаты. Предполагается, что вентральная тагментальная область и связанные с ней нейронные выпуклости, ведущие к NAc, связаны с вознаграждением, вызывающим тягу к веществу, вызывающему злоупотребление.

Результаты недавних исследований показали, что дофамин является ключевым химическим веществом в мозге, которое участвует во вмешательстве в необходимость употребления наркотиков, вызывающих злоупотребление. В виду, это стимулирует выброс дофамина в русло удовлетворения. Внеклеточная концентрация дофамина повышается в NAс под действием никотина. Разрушение дофаминовых нейронов в мезолимбических сегментах дало нам доказательство самостоятельного поглощения никотина у крыс. Она также смягчает действие никотина, стимулирующего опорно-двигательный аппарат. Введение никотина или никотиновых агонистов подкожно в VTA может привести к улучшению передвижения. Дофаминовые тельца в VTA в значительной степени демонстрируют эффект никотина. Введение агониста никотина подкожно в дофаминергические сегменты NAc ослабляет выделение дофамина или двигательную функцию, демонстрируя наличие никотиновых рецепторов в дофаминергическом сегменте, что может быть связано с ослаблением аддиктивного свойства никотина. С помощью микродиализа метод после анализа показывает присутствие небольшого количества нейротрансмиттеров в определенных областях ЦНС. С помощью этих результатов ученые выявили, что никотин усиливает выделение дофамина в NACS. Выброс дофамина при употреблении никотина очень похож на другие вызывающие привыкание вещества, такие как героин, кокаин и т.д.

4. Другие биологические теории, связанные с зависимостью от никотина

4.1 Влияние никотина на холинергическую передачу

Многие другие исследователи также представили еще больше идей о действии никотина на мозг. Центральный эффект производства никотина осуществляется через nAChRs. Холинергические рецепторы являются одними из крупнейших рецепторов и содержат многочисленные элементы, идентифицируемые как субъединицы. Никотиновые рецепторы состоят из XII субъединиц, которые участвуют в автономной коммуникации. Никотиновые рецепторы, расположенные в головном мозге, представляют собой разнообразные каналы с закрытыми ионами и в основном состоят из 5 субъединиц. Разнообразная ассоциация рецепторов образует их различные комбинации, которые отличаются условиями сродства и ограничены внутри мозга. Субъединица b недавно была обеспокоена тем, что никотин обладает свойством вызывать привыкание. Максимальная чувствительность к никотину зависит от расположения альфа-4-бета-2 субъединиц. С помощью чрезвычайно сложного биоинженерного инструментария был выведен новый штамм мышей и удалена бета-2-субъединица, которая отвечала за аддиктивное свойство. Этих мышей назвали “нокаутирующими” мышами. Мыши с нокаутом не смогли создать субъединицу b, из-за чего мыши не проявляли свойства самостоятельного введения никотина. (прим удален ген кодирующий субъедиеницу)

Эти результаты показывают, что бета-субъединица должна выполнять решающую функцию в выявлении приятного свойства никотина. Результаты, связанные с этими последствиями, предоставили исследователям важные инновационные иллюстрации относительно действия никотина на мозг. Эти иллюстрации в конечном итоге могут показать путь к улучшенным вариантам лечения никотиновой зависимости.

При повторном употреблении табака образуется большое количество никотина, транспортируемого в ЦНС через стабильную концентрацию в плазме, поддерживаемую в течение периода курения.. Таким образом, начальная интенсивность никотина должна поддерживать количество nAChR в десенсибилизированном состоянии, тогда как длительная концентрация nAChR предоставляется для создания никотиновыми болями, если достигнута подходящая интенсивность. Это наглядно показывает, как потребители регулируют уровень никотина в крови, чтобы добиться стабильной инактивации перед началом употребления. Это также объясняет, почему основная сигарета дня приносит наибольшее удовлетворение, так как умеренное потребление в ночное время позволяет добиться значительного улучшения после инактивации nAChR . Это дополнительно рекомендует у спящего курильщика снижать концентрацию никотина в плазме с восстановлением никотиновых рецепторов до их активного полезного состояния. На заре наблюдается увеличение интенсивности активных рецепторных участков nAChR, что может привести к росту симптомов отмены и тяги. Кроме того, согласно общепринятому исследованию, количество сайтов связывания никотиновых рецепторов повышено в мозге потребителя табака, наблюдаемого после обследования головы животных, которым ежедневно в течение одной недели вводили никотин. Другие типы подтипов nAChR тоже могут быть сенсибилизированы, но только при повышенном применении никотина. Существуют противоречивые утверждения относительно полезной категории nAChR после хронического действия, проявляющейся в повышенной, сниженной и неизмененной интенсивности чувствительности. Постоянное привыкание к никотину быстро приводит к инактивации nAChR, но это также может привести к бесконечному результату. Альфа-4 beta2 nAChR более десенсибилизирован, чем альфа-3 beta2 nAChR. Точная причина и способы повышения чувствительности остаются спорными. Кроме того, возможен изменчивый характер сенсибилизации к nAChR из-за длительного периода уязвимости к ослаблению, что означает дополнительные, длительные изменения в ЦНС

Действие на ГАМКергическую передачу

В настоящее время выявлена взаимосвязь между никотином и ГАМКергической системой. С помощью этого исследования многочисленные электрофизиологические методы подтвердили, что агонисты никотиновой кислоты вызывают выделение ГАМК из частей мозга животного, плюс это зависит от Ca2 + . В последнее время воздействие табака на вентральный тагментальный ГАМКергический интернейрон модулировало мезолимбическую активность дофамина. С помощью методов внеклеточной регистрации в частях мозга крыс никотин увеличил скорость высвобождения дофаминовых и недофаминовых нейронов, и интересно знать, что активация дофаминергических нейронов была более важной. Результаты, связанные с этим, показывают, что никотин увеличивает скорость разряда дофаминергических нейронов VTA, а также ГАМК-эргических нейронов . Можно сделать вывод, что это может быть важным местом действия никотина на ЦНС. Снижение интенсивности реакции в недофаминовых ГАМКергических нейронах приводит к отчетливой инактивации. В конечном итоге это может привести к десенсибилизации дофаминовых нейронов, что способствует дальнейшему контролируемому повышению чувствительности мезолимбических дофаминовых нейронов к никотину. (прим. ГАМК в данном случаи условный агонист дофаминовых нейронов, повышая их чувствительность к воздействию)

Различные исследования также показали, что никотин также усиливает выброс норадреналина в различных сегментах мозга, а также никотин проявляет свое действие главным образом на интенсивность голубого пятна . Также было показано, что в гиппокампе происходит максимальная десенсибилизация норадреналина, вызванного никотином, уже через сорок минут и продолжается не менее полутора часов, а после этого инактивация оказывается доминирующим методом. Это наводит на размышления о том, что это может быть опосредующим "успокаивающим" свойством приема никотина. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы узнать действие никотина на различные рецепторы, а также понять аспекты его зависимости.

Действие на серотонинергическую передачу

Употребление табака и ежедневное воздействие никотина снижает уровень серотонина в гиппокампе. Это может быть главным образом из-за избирательного повышения концентрации рецепторов 5 HT1A в сегменте мозга . (прим. надо полагать, пресенаптическх) После своей работы различные исследователи пришли к выводу, что гиппокамп получает серотонинергическую иннервацию от срединного ядра шва. Ингибирование выделения 5-НТ в этой части гиппокампа вызывает анксиолитическую реакцию на никотин, как только он вводится локально путем микроинъекции в дорсальный гиппокамп. Действие никотина на 5-НТ нелегко разделить на присутствующие в дофаминергических нейронах. Свойство отказа от никотина влиять на выброс дофамина в ЦНС может улучшаться при реакции на требующий стимул и может вызывать функцию тревоги как особенность при употреблении табака, в дополнение к функции никотина по снижению действия за счет его действия на 5-НТ нейроны внутри гиппокампа. В настоящее время имеется очень мало доказательств в поддержку участия системы 5-НТ в позитивном, усиливающем действии никотина. Имеется несколько доказательств участия серотонина в негативном эффекте тяги к никотину, вызванном отказом от него. В последнее время демонстрации на животных моделях показали общую взаимосвязь между никотиновой абстиненцией и синдромом опиатного аскетизма. Проведенные к настоящему времени исследования показали, что никотиновый стимул провоцирует выброс эндогенных опиоидных пептидов в различных сегментах мозга, что приводит к избыточному образованию опиатных рецепторов. Полученный результат может быть похож на зависимость от опиатов. Быстрое исчезновение вызванного никотином эндогенного выброса опиоидов и вдохновение опиатных рецепторов приводят затем к стремительному состоянию, подобному опиатному аскетизму .

Действие на ферменты моноаминоксидазы, расположенные в головном мозге

Текущее исследование показывает, что никотин усиливает никотиновые рецепторы, усиливая выделение дофамина кальций зависимым образом. Новые методы, такие как передовая технология нейровизуализации, сделали возможным действительно наблюдать впечатляющее воздействие употребления табака на мозг сознательных и ведущих себя млекопитающих. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволила ученым выявить, что употребление табака приводит к заметному снижению активности важного фермента МАО (моноаминоксидазы), который отвечает за нарушение выработки дофамина. Снижение двух типов этого фермента MAO-A и B, что приводит к повышению уровня дофамина. Исследования показали, что, хотя никотин вызывает повышение уровня дофамина в мозге, никотин не изменяет интенсивность МАО. Эти руководства о возможности того, что новый компонент сигаретного дыма, дополняющий никотин, может снижать уровень МАО. Таким образом, существует множество возможностей, с помощью которых курение может изменять уровень нейротрансмиттеров для удовлетворения и вознаграждения.

Полученные в последние годы данные о наследственной составляющей употребления сигарет улучшили наше представление о зависимости от никотина. CYP2A6 является ферментом, ответственным за максимальную дезактивацию никотина у людей. CYP2A6 ответственен за модулирование связанных с табаком проканцерогенов, например нитрозаминов. Унаследованное различие в гене CYP2A6 может защитить людей от заразных курильщиков, зависимых от никотина. Новое заключение предполагает, что блокирование дефицита этого гена путем блокирования CYP2A6 снижает метаболизм никотина. Требуются дополнительные исследования, чтобы лучше понять, как наследственное различие в CYP2A6 изменяет угрозу зависимости от никотина и снижает утилизацию никотина.