Связь никотина с СДВГ

ВЛИЯНИЕ НИКОТИНА НА СДВГ

СДВГ может быть одним из наиболее распространенных детских расстройств. Ключевыми симптомами СДВГ являются невнимательность, гиперактивность и импульсивность. По оценкам, СДВГ поражает примерно 6,5–8,4% детей и от 1,9% до 6% взрослых. Существует множество факторов риска и изменений в функциях мозга, связанных с СДВГ. Например, анализ ФМРТ предполагает, что СДВГ может быть связан со снижением связности между дорсальной передней поясной корой и задней поясной корой и прекунеусом; области мозга, связанные с более высокими когнитивными функциями, включая рабочую память. В дополнение к изменениям в областях мозга, участвующих в познании, СДВГ может также включать изменения в системах нейротрансмиттеров, связанных с познанием и вниманием, таких как ацетилхолин. Кроме того, когнитивные нарушения, связанные с СДВГ, сходны с изменениями в когнитивных способностях, наблюдаемыми у курильщиков, связанными с отменой никотина, такими как дефицит устойчивого внимания, торможение реакции и рабочей памяти.

Сходство между симптомами СДВГ и синдромом отмены никотина, а также потенциальное вовлечение холинергической системы в развитие СДВГ может свидетельствовать о том, что люди с СДВГ могут быть группой риска при курении; это подтверждается данными.42 процента мужчин с СДВГ были курильщиками, а 38 процентов женщин с СДВГ были курильщицами; это сопоставимо с 28,1% и 23,5% курильщиков среди мужчин и женщин без СДВГ. Кроме того, то же исследование показало, что процент отказавшихся от курения был существенно ниже у лиц с СДВГ по сравнению с остальной частью населения, не страдающего психическими заболеваниями, 29% против 48,5% соответственно. Эти результаты были воспроизведены другими учеными, например, обнаружили, что пожизненная табачная зависимость составляла 40% у лиц с СДВГ по сравнению с 19%. Однако остается важным вопрос, является ли курение результатом СДВГ или же СДВГ является результатом курения.

Взаимосвязь между воздействием никотина и СДВГ у людей

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что между СДВГ и курением существует сложная взаимосвязь: СДВГ способствует курению, но курение также способствует развитию дефицита внимания. Например, СДВГ предсказывал будущее курение и переход в ассоциированную никотиновую зависимость, а подростки с СДВГ с большей вероятностью экспериментировали с сигаретами и становились курильщиками. Следовательно, курение может быть попыткой самолечения при симптомах СДВГ. Острый прием никотина через пластырь улучшал внимание у взрослых и молодых людей с СДВГ. Кроме того, никотин улучшал подавление поведения у очень импульсивных людей. Однако люди с СДВГ также могут быть более восприимчивы к негативным последствиям курения. В исследовании близнецов большее увеличение дефицита внимания с течением лет наблюдалось у курильщиков по сравнению с никогда не курившими группами близнецов. Это исследование предполагает, что курение может усугубить проблемы с вниманием. Кроме того, в исследовании, в котором специально обследовались лица с СДВГ, симптомы невнимательности в детстве, но не гиперактивность, были связаны с более выраженными симптомами отмены никотина во взрослом возраст. Эта взаимосвязь между СДВГ и более выраженными симптомами отмены никотина подтверждается другими исследованиями. Курильщики женского пола, но не мужского пола с СДВГ, имели более выраженные симптомы отмены, а в других исследованиях курильщики с СДВГ демонстрировали выраженные симптомы отмены и готовность усерднее работать ради затяжек сигарет. Кроме того, другое исследование показало, что курильщики мужского и женского пола с СДВГ имели более высокий уровень никотиновой зависимости, чем курильщики без СДВГ Появление усиленных симптомов СДВГ в периоды воздержания было связано с повышенным риском рецидива, что демонстрирует, что усиление симптомов отмены влияет на успешные попытки бросить курить и, следовательно, на здоровье.

Для улучшения лечения как СДВГ, так и никотиновой зависимости необходимо понимание того, какие факторы лежат в основе повышенного риска никотиновой зависимости у лиц с СДВГ. Хотя, несомненно, многие факторы способствуют этой взаимосвязи, все больше данных свидетельствует о том, что различия в процессах внимания и симптомах СДВГ могут быть связаны с генетическими вариантами в генах, кодирующих субъединицы никотиновых рецепторов. обнаружили значительную взаимосвязь между однонуклеотидными полиморфизмами CHRNB3 и СДВГ, где вариант АА и симптом невнимательности СДВГ были связаны с большим увеличением уровня курения сигарет в подростковом возрасте. В исследовании также сообщалось о различиях в курении сигарет, связанных с вариантами CHRNA6. Другое исследование показало, что два аллеля (rs578776 и rs3743078) в CHRNA3 были связаны с повышенным риском курения, но только среди лиц с СДВГ. Более того, другие исследователи показали, что трансгенные мыши, у которых сверхэкспрессируется α3/ α5/β4 nAChR, демонстрировали менее импульсивное поведение, чем контрольные мыши дикого типа. Также Коэн и др. обнаружили, что мутантные мыши с гиперчувствительными субъединицами α6 nAChR проявляли спонтанную гиперактивность в своих домашних клетках. Кроме того, изменения в других генах, связанных с холинергической функцией, также могут способствовать развитию СДВГ, поскольку исследование, в котором изучались полиморфизмы в гене, кодирующем высокоаффинный транспортер холина (CHT; SLC5A7), выявило двух-трехкратное увеличение аллеля Val89, который связан со сниженной функцией транспорта холина, у лиц с СДВГ. Эти исследования показывают, что различия в функции nAChR могут способствовать повышенной уязвимости к никотиновой зависимости у лиц с СДВГ и что генетика играет определенную роль в этой уязвимости.

Рассмотренные на данный момент исследования демонстрируют четкую взаимосвязь между курением и СДВГ и предполагают, что лечение никотиновой зависимости у лиц с СДВГ может быть более сложным. Однако несколько исследований предполагают, что лечение симптомов СДВГ может уменьшить курение. Метилфенидат является стимулятором, обычно используемым для лечения СДВГ, и у подростков также было показано, что метилфенидат уменьшает курение. Кроме того, другое исследование показало, что доставка метилфенидата с контролируемым осмотическим высвобождением в течение 11 недель взрослым курильщикам с тяжелым СДВГ способствовала воздержанию от курения у этих людей частично за счет улучшения симптомов СДВГ (Nunes et all. Напротив, у лиц с более низкими показателями СДВГ наблюдались более низкие показатели воздержания по сравнению с группой, получавшей плацебо. Однако исследование, проведенное Вансикелем, Ступсом, Глейзером, Пулом и Рашем, сообщило, что острый прием метилфенидата привел к увеличению курения у взрослых пациентов с СДВГ. Возможно, что эффективность метилфенидата в снижении курения у лиц с СДВГ может зависеть от продолжительности лечения и тяжести симптомов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить поведенческие и нервные механизмы, которые лежат в основе наблюдаемой связи между стимулирующими препаратами и курением у лиц с СДВГ.

Влияние никотина на животных моделях СДВГ

Исследования на крысах и мышах привели к прогрессу в понимании нейронных субстратов внимания, эффектов никотина на внимание и когнитивный контроль, а также к разработке моделей СДВГ, которые позволяют дополнительно изучить влияние никотина на СДВГ. Холинергическая деафферентация, вызванная введением холинотоксина 192-IgG сапорина в базальную область переднего мозга, приводила к сильным нарушениям внимания у крыс. Более того, исследования с использованием микродиализа и электрохимических записей для измерения выделения ACh у животных, выполняющих задачи на внимание, показывают связанное с производительностью увеличение кортикальной холинергической передачи В другом исследовании с использованием трансгенных мышей с гетерозиготной делецией гена CHT сообщалось о дефиците внимания в задаче обнаружения сигналов и сниженной способности поддерживать высвобождение ацетилхолина (Парих, Питерс, Блейкли и Сартер). В совокупности эти результаты подтверждают гипотезу о том, что холинергическая функция необходима для нормальных процессов внимания и что модуляция холинергической сигнализации изменяет внимание. Как обсуждалось ранее, полиморфизм в гене CHT был обнаружен у лиц, проявляющих симптомы СДВГ. Следовательно, нарушения внимания, наблюдаемые у лиц с СДВГ, могут возникать как следствие нарушения холинергической сигнализации.

Многочисленные исследования показали, что никотин изменяет поведенческие процессы, которые влияют на когнитивный контроль и внимание у грызунов. У крыс, выполняющих задачу по изменению набора восприятия внимания, острое введение никотина крысам усилило смещение набора измерений, что требует переключения между двумя перцептивными измерениями сложного стимула. В том же исследовании также сообщалось, что смещению внутри пространственных установок, которое влечет за собой переключение в пределах одного измерения, также способствовал острый никотин. Однако в недавнем исследовании, проведенном в нашей лаборатории, хроническое лечение никотином в течение 4 недель не повлияло на смену стратегии в задаче когнитивной гибкости на основе операнда у мышей. Скорее, это нарушало обратное обучение, и эти когнитивные нарушения были связаны с повышенной настойчивостью в ответ на ранее вознагражденный стимул, указывающий на дефицит торможения реакции. Аналогичным образом, исследование, в котором изучался ингибирующий контроль, показало, что у самцов мышей C57BL / 6J острый прием никотина усиливал ингибирующий контроль и снижал импульсивность, но при хроническом лечении никотином развивалась толерантность к этим эффектам . В совокупности эти исследования показывают, что первоначально никотин может оказывать положительное влияние на когнитивный контроль / внимание и торможение реакции, но при длительном употреблении положительные эффекты исчезают, и когнитивные функции при СДВГ могут ухудшаться.

Последовательная задача на время реакции из 5 вариантов (5CSRTT), разработанная для оценки процессов зрительного внимания у грызунов, чувствительна к воздействию никотина. Эта парадигма требует, чтобы животные обнаруживали кратковременные вспышки света, представленные в псевдослучайном порядке в одном из нескольких (пяти или девяти) пространственных местоположений в течение большого количества испытаний. Визуальные сигналы обнаруживаются путем нажатия на соответствующее отверстие в течение определенного промежутка времени. Правильный выбор вознаграждается пищевой таблеткой. Если животные не реагируют, не в том месте или в неподходящее время, короткий период темноты (тайм-аут) рассматривается как наказание, и награда не присуждается. Для оценки функций контроля внимания регистрируется ряд поведенческих показателей, включая правильные ответы, преждевременные ответы, персеверативные ответы, упущения и задержки с ответом. У самцов крыс-листеров с капюшоном, которым вводили никотин перед каждым сеансом 5CSRTT, первоначально наблюдалось увеличение пропусков, но этот эффект рассеивался между 1 и 2 неделями, и впоследствии наблюдалось увеличение правильных ответов и упреждающего ответа и уменьшение пропусков. Половина крыс получала ежедневные инъекции никотина, но это не меняло эффекта. Поскольку период полураспада никотина составляет 45 мин у крыс по сравнению с 2 ч у людей, трудно определить, отражает ли этот протокол введения никотина острое, субхроническое или хроническое введение. Однако, учитывая, что никотин первоначально усиливал переключение установок внимания и торможение реакции, но эти когнитивные эффекты исчезали при длительном приеме в вышеупомянутых исследованиях, влияние никотина на показатели внимания, наблюдаемое при выполнении задания 5CSRTT, может отражать только острые эффекты.

В аналогичном исследовании никотин, введенный перед тестированием в 5CSRTT, улучшал точность при одновременном сокращении пропусков и времени реакции у самцов крыс-листеров с капюшоном. Кроме того, никотин был способен устранить дефицит внимания, вызванный добавлением слуховых отвлекающих сигналов. Другое исследование, однако, предполагает, что воздействие никотина на 5CSRTT может быть опосредовано дополнительными факторами. Мирза и Брайт обнаружили, что никотин, введенный до тестирования, дозозависимо увеличивал правильные ответы у самцов крыс Sprague–Dawley, но не оказывал эффекта у самцов крыс Lister hooded. Поскольку аналогичные дозы никотина использовались в исследованиях Mirza and Bright и Hahn et al., в которых использовались крысы с капюшоном Lister, неопознанные факторы окружающей среды, должно быть, способствовали различию в воздействии никотина на 5CSRTT у крыс с капюшоном Lister.

Как и в исследованиях на людях, никотиновая абстиненция нарушает внимание у моделей на грызунах. Крысы с капюшоном Lister, выведенные из хронического лечения никотином, имели дефицит 5CSRTT, который был связан с увеличением пропусков. Кроме того, антагонист α4β2 nAChR дигидро-β-эритроидин (DHß) вызывал аналогичный дефицит отмены у крыс, получавших хронический никотин, но антагонист α7 nAChR метилликаконитин (MLA) не вызывал дефицита. Аналогично исследоваШоаиба и Бизарро (2005), Семенова, Столерман и Маркоу (2007) обнаружили, что отмена никотина увеличивала пропуски и снижала правильную реакцию у крыс линии Вистар. Это исследование также показало, что острый никотин увеличивал количество правильных ответов и уменьшал количество пропусков, в то время как хронический никотин увеличивал преждевременный ответ, но также увеличивал количество правильных ответов.

Как было обнаружено в исследовании Шоаиба и Бизарро, многочисленные исследования показывают, что холинергическая сигнализация через α4β2 nAChRs критически вовлечена в воздействие никотина на внимание. Например, никотин и агонист α4β2 nAChR SIB 1765F увеличивали правильный ответ и уменьшали латентность ответа на 5CSRTT у самцов крыс с капюшоном Lister, но также увеличивали преждевременный ответ. Агонист α7 nAChR AR-R 17779 не оказывал эффекта, хотя была протестирована только одна доза. В оперантном задании на устойчивое внимание ни никотин, ни агонист α4β2 nAChR, S38232, не были эффективными, но когда была добавлена дистракторная реплика, S38232 повышенное внимание. Интересно, что если никотин сочетался с антагонистом α7 nAChR MLA, наблюдалось усиление внимания в условиях отвлечения; это говорит о том, что агонизм α4β2 nAChR оказывает влияние на внимание, но антагонизм α7 nAChR улучшает внимание. Аналогичный эффект наблюдался у мышей C57BL/6N; никотин и агонист α4β2 nAChR, ABT-418, усиливали внимание, оцениваемое в тестах непрерывной работоспособности с 5 вариантами выбора, тогда как агонист α7 nAChR, PNU 282987, не оказывал эффекта ().

Серия экспериментов дополнительно продемонстрировала роль α4β2 nAChR во внимании. Вызванный дизоцилпином дефицит в задаче обнаружения сигнала у самок крыс Sprague-Dawley был уменьшен с помощью агониста α4β2 nAChR, AZD3480; донепезила, ингибитора ацетилхолинэстеразы; и сазетидина–A, который обладает высоким сродством к α4β2 nAChR и после кратковременной активации вызывает длительную десенсибилизацию рецепторов. Кроме того, в качестве модели СДВГ использовали крыс со спонтанной гипертензией, и было показано, что у этих крыс более низкие уровни связывания α4β2 nAChR в мозге, но нет изменений в связывании α7 nAChR.

Хотя неопровержимые доказательства указывают на то, что α4β2 nAChR вовлечены во внимание, другие субъединицы nAChR также могут быть вовлечены. В исследовании с мышами α5 KO α5 KO уменьшал никотиновые токи в пирамидных нейронах VI слоя в префронтальной коре и повышал точность в 5-CSRTT, когда параметры задачи были усложнены. Это говорит о том, что α4α5β2 nAChR также могут играть ключевую роль в процессах внимания. Наконец, в то время как фармакологические исследования показывают, что α7 nAChR не участвуют критически во внимании, исследования с отключением генов предполагают, что полное отсутствие α7 nAChR может изменять внимание. Young et al. обнаружили, что у мышей с α7 KO уменьшились правильные ответы, но увеличились упреждающие ответы. Таким образом, даже несмотря на то, что агонисты α7 не влияли на внимание, полное отсутствие α7 nAChRs может изменять внимание, возможно, посредством изменений во время развития или других компенсаторных изменений, которые влияют на внимание во взрослом возрасте. Очевидно, что этот вопрос требует дальнейшего изучения.

2.3 Воздействие никотина на развитие и его влияние на СДВГ

Хотя генетические факторы, такие как различия в экспрессии и функции nAChR, могут способствовать развитию СДВГ, факторы окружающей среды, такие как воздействие в процессе развития, также являются критическими факторами развития СДВГ. Лица, пренатально подвергавшиеся воздействию компонентов сигаретного дыма, имеют более высокие показатели СДВГ, но трудно определить, напрямую ли это связано с никотином или этой взаимосвязи способствуют другие факторы. Например, люди с СДВГ могут курить в попытке самолечения и, таким образом, матери, которые курят во время беременности, могут курить в попытке самолечения СДВГ или субклинических симптомов СДВГ. Следовательно, у потомства этих матерей может проявляться СДВГ из-за унаследованного фактора риска. Исследования на лабораторных животных могут решить эти проблемы.

Пренатальное воздействие никотина также может изменять функцию nAChR. У взрослых мышей, пренатально подвергавшихся воздействию никотина, увеличивалось дендритное разветвление пирамидальных нейронов медиального префронтального слоя VI, но также снижалась передача сигналов nAChR, о чем свидетельствует снижение ответов nAChR на 1 мм ацетилхолина. Эти эффекты были опосредованы субъединицами α5 nAChR, поскольку они были обратными у мышей α5 KO. В другом исследовании пренатальное воздействие никотина увеличивало α4β2 nAChR в лобной коре, гиппокампе, хвостатом мозге и стволе головного мозга и увеличивало как α4β2, так и α7 nAChR в затылочной коре макак-резусов . Изменения в холинергической сигнализации в лобной коре и гиппокампе могут влиять на симптомы СДВГ, такие как невнимательность и импульсивность.

Влияние пренатального употребления никотина на развитие СДВГ вызывает серьезную озабоченность, но воздействие пренатального воздействия может оказать еще большее влияние на психическое здоровье и медицинское обслуживание, чем первоначально ожидалось. Пренатальное воздействие никотина может вызывать эпигенетические изменения, которые приводят к передаче симптомов СДВГ по наследству от поколения к поколению. Самки мышей C57BL/6J получали никотин с питьевой водой, начиная за 3 недели до спаривания, и продолжали на протяжении всей беременности. Двигательная активность была значительно повышена у мышей-самцов и самок поколений F2 и F3, даже несмотря на то, что мыши не подвергались воздействию никотина; однако наследование происходило только по материнской линии. Эти результаты свидетельствуют о том, что пренатальное воздействие никотина приводит к трансгенерационному наследованию симптома гиперактивности СДВГ по материнской линии. Необходима дальнейшая работа, но эти результаты могут потенциально оказать существенное влияние на государственную политику и практику здравоохранения, связанные с воздействием никотина.

Эффекты воздействия никотина на развитие могут не ограничиваться пренатальным воздействием, поскольку воздействие никотина у подростков, но не у взрослых, вызывало длительный дефицит зрительно-пространственного разделения и устойчивого внимания, влияя на точность и преждевременные реакции у крыс. Кроме того, были снижены уровни белка mGluR2 и его функция на пресинаптических префронтальных кортикальных терминалях глутаматных синапсов. Однако они обнаружили, что локальное введение агониста mGluR группы II в медиальную префронтальную кору обратило дефицит внимания вспять. В совокупности эти исследования предполагают, что дородовое и подростковое воздействие никотина способствует развитию СДВГ, и, таким образом, ограничение воздействия никотина во время развития имеет решающее значение.

Аналогичным образом, значительные данные исследований на людях указывают на то, что воздействие никотина и / или курения в процессе развития может увеличить вероятность развития СДВГ. В исследовании, в котором участвовали мальчики в возрасте 6-17 лет, коэффициент вероятности развития СДВГ у курящих матерей во время беременности составил 2,7. Исследование также показало, что соотношение шансов на СДВГ при наличии СДВГ у матери составляло 2,2 и 1,8 при наличии СДВГ у отца, что позволяет предположить, что СДВГ у матери и курение имеют схожий генетический вклад в развитие СДВГ у потомства. В последующем исследовании, в котором участвовали как мужчины, так и женщины (хотя и с большим перекосом в сторону мужчин) со средним возрастом 13 лет, коэффициенты вероятности СДВГ были еще выше: 4,4 для СДВГ, когда матери курили во время беременности, и 5,4 для СДВГ, когда у матерей был СДВГ, но были ниже, когда у отца был СДВГ: 1,2 . Аналогичным образом, в исследовании, проведенном среди подростков мужского и женского пола со средним возрастом 14 лет, учителя, матери и отцы сообщили о значительно более высоких показателях симптомов СДВГ у детей, чьи матери курили во время беременности. Наконец, в исследовании детей в возрасте 6-12 лет с диагнозом СДВГ у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию сигаретного дыма матери, были более серьезные симптомы СДВГ и нейрокогнитивный дефицит по сравнению с детьми, не подвергавшимися воздействию. Эти исследования убедительно свидетельствуют о том, что воздействие компонентов сигаретного дыма в процессе развития может усугубить симптомы СДВГ и даже способствовать развитию СДВГ. Важные нерешенные вопросы включают лежащие в основе нейробиологические субстраты и достаточность никотина для повышения восприимчивости к СДВГ. Последний вопрос приобретает все большее значение, поскольку беременным женщинам может назначаться никотинозаместительная терапия и появление электронных сигарет в качестве системы доставки без никотина. Лабораторные модели на животных предоставляют средства для решения этих проблем.

Подводя итог, можно сказать, что взаимосвязь между никотином и СДВГ сложна. Люди с СДВГ могут курить в попытке самолечения, но со временем положительный эффект может рассеяться и может развиться ухудшение симптомов. Кроме того, курение и воздействие никотина могут способствовать развитию СДВГ; нигде это не может быть более критичным, чем при воздействии никотина в процессе развития. Как внутриутробное, так и подростковое воздействие никотина было связано с повышенной выраженностью симптомов СДВГ. Кроме того, пренатальное воздействие никотина может вызвать эпигенетические изменения, которые усиливают симптомы СДВГ у будущих поколений, которые не подвергаются воздействию никотина. Взаимосвязь между СДВГ и никотином / курением может включать множество механизмов, включая передачу сигналов через α4β2 nAChR и другие подтипы nAChR. Необходима дальнейшая работа для полного понимания взаимосвязи между СДВГ и никотином и лежащими в его основе факторами с целью