Роль опиоидной системы в депрессии
Эндогенная опиоидная система состоит из различных опиоидных нейропептидов, включая β-эндорфин, динорфины, энкефалины и ноцицептин /орфанин FQ, а также четырех ассоциированных рецепторов, связанных с G-белком. Они включают три классических опиоидных рецептора: μ-опиоидный рецептор [MOR], κ-опиоидный рецептор [KOR] и δ-опиоидный рецептор [DOR], а также неопиоидный рецептор ноцицептина/орфанина FQ [NOP], кодируемый генами Oprm1, Oprd1, Oprk1 и Oprl1 соответственно. β-эндорфин является основным эндогенным лигандом для MOR, однако он также обладает агонистической активностью в DOR и KOR. Динорфины представляют собой эндогенные пептиды, которые в основном действуют на KORs, хотя имеют некоторое сродство к MOR и DOR. Met- и Leu-энкефалины являются эндогенными лигандами для DOR, но также проявляют частичную агонистическую активность при MOR. Наконец, ноцицептин/орфанин FQ (N/OFQ) является эндогенным лигандом для рецептора NOP. Опиоидная система у людей играет центральную роль в обработке боли и регулирует другие разнообразные аспекты физиологии, включая дыхательные, желудочно-кишечные, эндокринные и иммунные функции. Важно отметить, что эта система также регулирует реакции на стресс и модулирует аспекты человеческого настроения, вознаграждения и благополучия. Эндогенные опиоидные пептиды и связанные с ними рецепторы экспрессируются в высоких концентрациях в лимбических и KORтикальных областях мозга, вовлеченных в регуляцию поведенческих функций, включая эмоции, настроение, мотивацию и обработку вознаграждения, которые характерно изменены при MDD. Все больше данных указывает на то, что опиоидная система непосредственно участвует в модуляции этих функций, следовательно, может представлять ценную цель для изучения в исследованиях БДР и разработке лекарств.
3. Доклинические данные указывают на роль опиоидной системы при депрессии
Здесь мы обобщаем данные исследований на животных, включая данные исследований с использованием генетических (нокаут рецепторов) и фармакологических подходов, которые выявили ассоциации опиоидов с процессами и поведением, связанными с депрессией, и продемонстрировали эффекты опиоидергических препаратов на моделях депрессии у грызунов. Важно признать, что это всего лишь "модели"; трудно быть уверенным в состоянии человека, которое имитируется ненормальным поведением в конкретной модели, и трансляционная достоверность многих из этих моделей была поставлена под. Таким образом, хотя работа с животными показала многообещающие результаты в отношении воздействия на опиоидную систему при депрессии, следует помнить о присущих ей ограничениях, чтобы избежать чрезмерного толкования.
Модели мышей с нокаутом опиоидных рецепторов помогли углубить наше понимание процессов вознаграждения и изменений состояния настроения, имеющих отношение к расстройствам настроения и зависимости. Исследования мышей с нокаутом MOR (Oprm1-/-) указывают на важную роль MORs в опосредовании вознаграждающих свойств опиоидных и неопиоидных препаратов, а также в обработке естественных вознаграждений. На моделях с нокаутированными мышами было высказано предположение, что MORs также играют ключевую роль в модуляции социального поведения. В контексте естественной обработки вознаграждения мыши с нокаутом MOR демонстрируют как сниженную активность в ожидании еды, так и сниженную мотивацию к приему пищи). Что касается социального поведения, мыши с нокаутом MOR демонстрируют пониженное поведение привязанности , пониженный интерес к сверстникам, без предпочтения социально полезной среды и пониженное социальное взаимодействие, предполагая, что нейротрансмиссия MOR фундаментально вовлечена в регуляцию социальной гедонистической способности. Поскольку нарушения в области обработки вознаграждения, мотивации и социального функционирования характерно связаны с БДР, из этого следует, что препараты, которые активируют систему MOR, могут обладать свойствами антидепрессанта. Это представление было поддержано в парадигме выученной беспомощности у грызунов (LH) (модель с поведенческими фенотипами, аналогичными депрессивным симптомам, где введение морфина, прототипического агониста MOR, обратило вспять дефицит побега, вызванный предварительной обработкой от шока. Введение морфина грызунам также снижало неподвижность в тесте на подвеску хвоста (TST) и тесте принудительного плавания (FST). Кроме того, эффекты морфина при FST были заблокированы предварительной обработкой антагонистом MOR налоксоном . Хотя FST (и TST) является полезным высокопроизводительным прогностическим скринингом для антидепрессантов, нет доказательств того, что неподвижность при FST приводит к "модели" депрессии на животных, и результаты этих тестов не следует переоценивать. Также было показано, что другие агонисты MOR устраняют дефицит выхода в парадигме ЛГ у крыс (леворфанол, метадон и трамадол) и уменьшают неподвижность в TST у мышей (кодеин; леворфанол; метадон; трамадол) Наконец, бупренорфин (частичный агонист MOR и антагонист KOR) уменьшает неподвижность в FST у крыс и мышей через 24 часа после введения. Важно отметить, что в исследовании Falcon et al. (2015), антагонист KOR норбиналторфимин (nor-BNI) также вызывал сходные эффекты при FST в течение 24 часов, но морфин был неэффективен, что позволяет предположить, что потенциальный антидепрессантный эффект бупренорфина может быть более тесно связан с его антагонизмом к KOR, а не с эффектами агониста MOR.
Исследование на мышах с нокаутом DOR (Oprd1–/–) показало, что мыши с дефицитом DOR проявляют анксиогенное и про-депрессивное поведение, подчеркивая потенциальную роль DOR в регуляции состояний настроения. DORs также, по-видимому, играет роль в обработке вознаг раждения, отличную от MORs. В отличие от мутантов с нокаутом MOR, мыши с нокаутом DOR демонстрируют интактное подкрепление морфином, интактное вознаграждение, индуцированное каннабиноидами, и повышенное самостоятельное введение этанола. В этом исследовании, поскольку потребления этанола было достаточно, чтобы обратить вспять врожденные повышенные тревожноподобные реакции у этого штамма, была выдвинута гипотеза, что повышенное потребление этанола может быть вызвано влиянием DORs на тревожноподобное поведение.Поддерживая потенциальную роль эндогенной системы DOR при депрессии, введение энкефалинов снижало неподвижность в FST и обращало вспять дефицит выхода в парадигме LH у грызунов. Кроме того, ингибитор энкефалиназы RB101 также обращал вспять дефицит выхода в и сниженная неподвижность в FST у грызунов, которые были заблокированы налтриндолом (селективный антагонист DOR). Впоследствии был разработан ряд селективных агонистов DOR, демонстрирующих многообещающие эффекты у грызунов, снижающих неподвижность при FST ослабляющих гиперэмоциональные реакции, обнаруживаемые у крыс, подвергшихся обонятельной бульбэктомии эта модель грызунов демонстрирует поведенческие отклонения, которые могут имитировать тревогу, агрессию и раздражительность, наблюдаемые при депрессии). Однако некоторые из этих агонистов DOR вызывают судороги, что потенциально ограничивает клиническое применение. Совсем недавно были разработаны селективные агонисты DOR, которые демонстрируют активность в моделях скрининга антидепрессантов на грызунах с помощью TST и FST и не вызывают судорог, что может сделать эти соединения-кандидаты на основе антидепрессантов на основе DOR предпочтительными.
Система динорфин-KOR была вовлечена в качестве эндогенной системы противодействия вознаграждению. В отличие от эффектов активации MOR и DOR, было показано, что агонисты KOR вызывают про-депрессивные, ангедонию, дисфорические и аверсивноподобные поведенческие эффекты на моделях грызунов. В то время как мыши с нокаутом KOR демонстрировали неизменное тревожное и депрессивноподобное поведение мыши с нарушением гена, кодирующего динорфин, не демонстрировали увеличения неподвижности после воздействия повторного FST, предполагая, что воздействие хронического стресса может активировать систему KOR для получения депрессивноподобных эффектов. Выводы о том, что активация KOR приводила к поведению, наводящему на мысль об усилении дисфории, ангедонии и депрессии у грызунов, привели к оценке антагонистов KOR в доклинических моделях депрессии. Антагонисты KOR последовательно демонстрировали положительные эффекты у не подверженных стрессу грызунов в модели скрининга на антидепрессанты FST.
Антагонисты KOR были дополнительно оценены на антидепрессивный потенциал в соответствии с парадигмами воздействия хронического стресса, которые имеют большее трансляционное применение, чем эксперименты на животных, не подверженных стрессу. В исследованиях на грызунах с использованием стресса от социального поражения предварительное лечение антагонистами KOR предотвращало поведение, связанное со стрессом, после воздействия социального поражения. Аналогичным образом, антагонист KOR и частичный агонист MOR бупренорфин значительно устраняли дефицит социального взаимодействия, вызванный хроническим стрессом социального поражения, после ежедневного приема в течение 7 дней. В другом исследовании лечение бупренорфином нормализовало снижение предпочтения сахарозы (снижение предпочтения сахарозы широко считается показателем ангедонии у грызунов) после 3 недель непредсказуемого хронического легкого стресса (UCMS). Аналогичным образом было показано, что селективный антагонист KOR (JNJ-67953964) устраняет вызванный стрессом дефицит, вызванный UCMS, в тесте предпочтения сахарозы. Одним из потенциальных преимуществ селективных антагонистов KOR является то, что они могут не вызывать ответственности за злоупотребление, как показали исследования на грызунах, показывающие, что они не вызывают острого вознаграждения или отвращения в парадигме предпочтения условного места. Хотя было показано, что бупренорфин увеличивает предпочтение места у мышей, этот эффект был заблокирован налтрексоном, предполагая, что это связано со свойствами частичного агониста MOR бупренорфина.
Несмотря на распространенное мнение в этой области о том, что агонисты KOR неизменно вызывают депрессивное поведение на животных моделях, в некоторых исследованиях сообщается о противоположных результатах после введения агониста KOR сальвинорина А. Действительно, введение сальвинорина А приводило к снижению неподвижности в FST и TST у грызунов и увеличению процента входов и времени, проведенного с распростертыми объятиями в лабиринте "приподнятый плюс" (тест на предполагаемые анксиолитические соединения) у грызунов. Кроме того, сальвинорин А полностью подавлял предпочтение сахарозы после UCMS (показатель ангедонии). Утверждалось, что сальвинорин А является атипичным агонистом KOR со сложным фармакологическим профилем, влияющим на дофаминергическую, глутаматергическую и каннабиноидную системы, и его следует рассматривать как потенциальное средство для лечения депрессии.
Рецептор NOP экспрессируется в широко распространенных областях центральной нервной системы у грызунов, нечеловеческих приматов и людей, в различных областях: гиппокамп, миндалину, таламус и ядро спинного мозга, которые все связаны с расстройствами настроения. N / OFQ модулирует ряд процессов, включая боль, функции обучения и памяти, а также пути, связанные со стрессом, депрессией и тревогой. Кроме того, появляется все больше доказательств взаимодействия N / OFQ, рецептора NOP и классических опиоидных рецепторов (MOR, DOR и KOR), которые могут модулировать их функцию. Доклинические исследования продемонстрировали, что мыши с нокаутом NOP-рецептора демонстрируют сокращение времени неподвижности в FST, и введение селективных антагонистов NOP-рецептора также уменьшает время неподвижности в этом. Дополнительная работа показала, что хроническое лечение селективным антагонистом рецепторов NOP (UFP-101) у грызунов, подвергшихся воздействию UCMS, восстанавливало потребление сахарозы у животных, подвергшихся стрессу, восстанавливало изменения уровня моноаминов, вызванные стрессом, и устраняло повышение уровня KORтикостерона в сыворотке крови. Эти поведенческие и биохимические эффекты имитировали эффекты эталонного антидепрессанта имипрамина. В совокупности доклинические данные подтверждают гипотезу о том, что блокада передачи сигналов NOP-рецепторов может быть еще одной инновационной стратегией в разработке новых антидепрессантов
4. Исследования экспериментальной медицины подтверждают роль опиоидной системы при депрессии
Хотя доклинические данные выявили ассоциации опиоидов с ключевыми процессами, связанными с депрессией, и положительные эффекты опиоидергических препаратов на моделях депрессии у грызунов, всегда необходимо соблюдать осторожность при обобщении результатов, полученных на моделях грызунов, на людях. Особое значение для изучения опиоидной системы имеет то, что, хотя опиоидные рецепторы имеют сходную схему распределения, у людей относительно больше связывания KOR и относительно меньше DOR по сравнению с грызунами. Кроме того, существуют потенциальные видовые различия в отношении эффектов лигандов KOR и MOR нижестоящие сигнальные пути. Поэтому эксперименты, проводимые на людях, необходимы, чтобы помочь перевести доклинические результаты и лучше понять, как опиоидная система может регулировать эмоции, настроение и социальное поведение, имеющие отношение к потенциальной роли опиоидов при депрессии и ее лечении.
4.1.1. Эмоциональная обработка
Распределение MORs может быть количественно определено in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием MOR-селективного радиоактивного индикатора [11C]‐карфентанила. Исследования ПЭТ показывают, что распределение MORs в мозге человека в значительной степени совпадает с областями мозга и цепямиучаствующими в эмоциональной обработке и регуляции. Исследования ПЭТ, включающие экспериментальные парадигмы, также использовались для изучения эндогенной опиоидной нейротрансмиссии во время эмоциональной обработки, с увеличением и уменьшением показателя потенциала связывания [11C]-карфентанила, снижением и увеличением показателя нейротрансмиссии, опосредованной MOR, соответственно. В одном таком ПЭТ-исследовании с участием четырнадцати здоровых женщин-добровольцев самоиндукция длительного состояния грусти была связана со значительным снижением MOR-опосредованной нейротрансмиссии в передней поясной извилине (rACC), области, участвующей в регуляции настроения, когнитивном контроле и эмоциональной обработке. Кроме того, снижение нейротрансмиссии MOR в rACC значительно KORрелировало с увеличением оценок негативного воздействия во время состояния грусти. Последующее ПЭТ-исследование также выявило снижение нейротрансмиссии MOR, локализованной в rACC, во время длительного состояния грусти у здоровых женщин контрольной группы (n = 14), что MOR коррелировало с показателями негативного аффекта во время состояния грусти. И наоборот, у сопоставимых пациентов с диагнозом БДР; то же состояние грусти было связано с увеличением MOR-опосредованной нейротрансмиссии в левой нижней височной коре, что коррелировало с оценками негативного влияния во время состояния грусти. Пациенты с БДР, которые не реагировали на лечение СИОЗС, продемонстрировали увеличение нейротрансмиссии rACC MOR во время индукции грусти, в то время как лица, ответившие на лечение, продемонстрировали снижение нейротрансмиссии MOR в этой области, аналогично здоровому контролю. Прямые сравнения между пациентами с БДР и контрольной группой в нейтральном состоянии показали значительно более низкий потенциал связывания MOR в таламусе , подтверждая гипотезу о сверхактивации (или, альтернативно, понижающей регуляции) этих рецепторов при БДР. Однако, поскольку в этом исследовании использовалась парадигма смещения радиоактивного индикатора, интерпретация таких базовых различий является сложной задачей. Тем не менее, в подтверждение предварительных выводов Kennedy et al., недавнее крупномасштабное ретроспективное перекрестное исследование (объединенные данные, n = 135) продемонстрировало, что субклинические депрессивные и тревожные симптомы были последовательно связаны с более низкой доступностью MOR в корковых и подкорковых областях, включая миндалину, островок, гиппокамп, вентральное полосатое тело, орбитофронтальную и поясную кору. Взятые вместе, эти исследования подчеркивают потенциальную роль нарушения регуляции доступности MOR в изменении настроения и в патофизиологии депрессии.
Дополнительная ПЭТ-работа изучила участие системы MOR в регулировании социального неприятия и принятия у здоровых и депрессивных субъектов. Важно отметить, что стрессоры, связанные с отвержением, являются прогностическими БДР факторами), дисфункциональная эмоциональная обработка в ответ на отвержение может способствовать депрессии, а снижение удовольствия, которое люди с БДР испытывают от социальных взаимодействий (социальная ангедония), также может увековечивать депрессию. Поскольку социальное отвержение и физическая боль имеют общие нервные пути теория “социальной боли” предполагает, что реакции на социальное отвержение могут регулироваться системой MOR аналогично физической боли. Хсу и коллеги впервые проверили эту гипотезу на здоровых добровольцах (n = 18), изучив доступность MOR у ПЭТ во время задания социальной обратной связи с условиями социального неприятия и принятия. Социальное неприятие привело к значительному снижению [11Связывание C]-карфентанила, интерпретируемое как “активация MOR”, в областях, участвующих в эмоциональной регуляции, включая вентральное полосатое тело, миндалину и таламус; картина, аналогичная той, что наблюдается при физической боли. Кроме того, большая устойчивость признака была связана с активацией MOR в миндалине, периакведуктальной серой и субгенуальной передней поясной извилине (sgACC) во время отторжения, что указывает на защитную или адаптивную роль активации MOR в этих областях. В последующем ПЭТ-исследовании с использованием той же задачи во время отказа пациенты с БДР (n = 17) показали снижение активации MOR в прилежащем ядре, миндалине и средней линии таламуса и более медленное эмоциональное восстановление по сравнению со здоровыми контрольными группами (n = 18).Во время принятия только здоровые контрольные группы демонстрировали увеличение стремления к социальному взаимодействию, и это положительно коррелировало с активацией MOR в прилежащем ядре, первичном участке, опосредующем поведение вознаграждения. У пациентов с БДР повышенное связывание [11C] карфентанила в прилежащем ядре (что указывает на снижение нейротрансмиссии MOR) наблюдалось во время состояния принятия. Эти исследования предполагают, что аномальная функция MOR при БДР может как способствовать дисфункциональной эмоциональной обработке негативных социальных взаимодействий, так и уменьшать полезные аспекты позитивных социальных взаимодействий.
В нескольких исследованиях изучалось влияние генетических вариаций MOR на социальное поведение и симптомы депрессии с акцентом на однонуклеотидный полиморфизм (SNP) A118G в гене MOR (OPRM1), где статус аллеля G был связан с потерей функции рецептора. Результаты показывают, что носители минорного аллеля G демонстрируют более выраженные нейронные реакции на социальное неприятие в областях, вовлеченных в обработку социальной боли (задняя передняя поясная извилина и передний островок), с большей вероятностью проявляют замкнутое поведение в ответ на социальное неприятие, и демонстрируют снижение связывания MOR в областях мозга, вовлеченных в аффективную регуляцию (субгенуальная, ростральная и дорсальная передняя поясная извилина коры головного мозга, ядро прилежащие кости и таламус). Кроме того, в крупном лонгитюдном когортном исследовании при рождении (n = 420) носители аллеля G страдали более тяжелой депрессией и в два раза чаще соответствовали критериям БДР после переживания серьезного жизненного события, вызванного отказом, по сравнению с гомозиготами A / A, которые испытывали аналогичные стрессоры. Хотя эти исследования предполагают, что носители аллеля G могут быть особенно чувствительны к социальному отвержению и уязвимы к депрессивным симптомам, потенциально опосредованным снижением экспрессии / активности MOR, анализы с одним SNP дают высокие показатели ложноположительных результатов и не учитывают полигенную архитектуру психических расстройств, и поэтому их следует интерпретировать осторожно.
Накапливаются данные, демонстрирующие, что эндогенная опиоидная система, активируемая позитивными индивидуальными ожиданиями и поддерживаемая последующим обучением кондиционированию и вознаграждению, может вызывать "внутренне опосредованные" изменения физиологических эффектов (эффект плацебо), приводящие к ощущению обезболивания и улучшению эмоционального состояния. В то время как более ранние фармакологические и нейровизуализационные работы были сосредоточены на освещении роли опиоидной системы в обезболивании плацебо, совсем недавно опиоидная система также была вовлечена в формирование эффектов антидепрессанта плацебо.
В ходе 2-недельного однократного слепого перекрестного РКИ двух идентичных пероральных плацебо (описанных как обладающие активным или неактивным быстродействующим антидепрессантоподобным эффектом) с последующим 10-недельным лечением антидепрессантами открытой формы 35 пациентов с БДР, не получавших лекарств, получали ПЭТ [11С]-карфентанил после каждой 1-недельной неактивной и активной пероральной терапии плацебо. Во время ПЭТ-сканирования, но только после активного состояния плацебо, участникам вводили внутривенно физиологический раствор с инструкциями, что соединение может быть связано с активацией систем мозга, участвующих в улучшении настроения. Более высокое исходное связывание MOR в прилежащем ядре было связано с лучшим ответом во время лечения антидепрессантами с открытой маркировкой, а уменьшение симптомов депрессии после 1 недели активного лечения плацебо (по сравнению с неактивным) было связано с индуцированной плацебо нейротрансмиссией MOR в сети областей, вовлеченных в эмоции, регуляцию стресса и патофизиологию БДР (sgACC, прилежащее ядро, таламус и миндалина). Кроме ого, индуцированное плацебо высвобождение эндогенных опиоидов в этих регионах было связано с лучшим ответом на лечение, предсказывая 43% различий в улучшении симптомов в конце исследования антидепрессантов. В последующей работе использовался эксперимент с острым антидепрессантом-плацебо, включающий внутривенное введение “быстродействующего антидепрессанта” (манипуляция ожиданием) и пробную имитацию МРТ “нейрофидбэк”, предположительно выявившую улучшение настроения (условное подкрепление) у 20 пациентов. Инфузионные сигналы вызывали более высокие ожидания улучшения настроения, и как инфузионный сигнал, так и фиктивная нейрофидбэк вызывали зарегистрированное улучшение настроения. Ожидание и манипулирование усилением эффектов антидепрессантов плацебо привело к увеличению BOLD-ответов в латеральном PFC (vlPFC и dlPFC), а индуцированное плацебо повышение уровней β-эндорфина в плазме было связано с более высокими ожиданиями и оценками настроения. Недавно Пекина и коллеги использовали модифицированную версию этой парадигмы фМРТ у 20 пациентов с БДР, не получавших лекарств, в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, в котором сравнивалась однократная пероральная доза налтрексона 50 мг с соответствующим плацебо непосредственно перед выполнением задания. На поведенческом уровне налтрексон частично устранял влияние ожидания и подкрепления на оценки ожидания и настроения (т. е. эффекты антидепрессанта-плацебо). На нервном уровне налтрексон блокировал реакции, вызванные подкреплением, в правой центральной орбитофронтальной коре (ОФК) области мозга, изобилующей MOR, которая, по-видимому, играет решающую роль в передаче сигналов об ожидаемом результате для руководства поведением. В совокупности эти результаты свидетельствуют о роли мю-опиоидной центральной модуляции ОФК в эффектах антидепрессанта плацебо, основанных на ассоциациях подкрепления и вознаграждения. Предположительные выводы заключаются в том, что антагонисты MOR могут применяться для снижения эффекта плацебо в клинических испытаниях антидепрессантов или что модуляция mu-опиоидной системы может быть целью для увеличения ожидаемого эффекта антидепрессантов и клинического ответа.
Несмотря на данные доклинической работы, связывающие передачу сигналов DOR и KOR с симптомами, подобными депрессии, по сравнению с MOR, системы DOR и KOR остаются относительно недостаточно изученными у людей с расстройствами настроения.
Доступен селективный антагонист DOR [11С] -метил-налтриндол, и с помощью этого ПЭТ-индикатора было исследовано распределение DOR у здоровых людей, Было обнаружено, что связывание [11C]-метилналтриндола является самым высоким в областях неоKORтекса (островковой, теменной, лобной, поясной и затылочной), хвостатом ядре и путамене, с промежуточным связыванием в миндалине. Хотя локализация DOR в некоторых из этих регионов может соответствовать роли в регуляции настроения, это предположение, и еще предстоит провести исследования с применением [11С]-метилналтриндола (или других селективных антагонистов DOR) для изучения распределения / плотности DOR у пациентов с депрессией.
Несколько радиолигандов KOR доступны для использования у людей, хотя большая часть ПЭТ-работ по количественному определению KOR проводилась в контрольной группе здоровых людей. Одно пилотное ПЭТ-исследование с использованием селективного агониста KOR radiotracer [11C]- GR103545, который сравнивал объем распределения (VT) индикатора, который оценивался на региональном уровне как показатель доступности KOR у 13 здоровых добровольцев и 10 участников с текущим БДР. В этом исследовании не было различий в [11C]- GR103545 VT в четырех априорных областях интереса (прилежащее ядро, миндалина, гиппокамп и рафные ядра) также не было каких-либо существенных взаимосвязей между [11С]- GR103545 VT и показатели жизненного стресса или тяжести депрессии. Однако ограничения этого исследования включают небольшой размер выборки, низкое специфическое связывание, медленную кинетику [11C]- GR103545 и низкая надежность [11C] при повторном тестировании- GR103545 VT (Miller et al., 2018). Совсем недавно было обнаружено, что новый селективный агонист KOR [11C]-EKAP демонстрирует более быструю тканевую кинетику, чем [11C]- GR103545 требует меньшего минимального времени сканирования и обеспечивает отличную воспроизводимость региональных VT при повторном тестировании, что делает его лучшим индикатором для визуализации и количественной оценки KOR у люде). Работа с ПЭТ с использованием [11C]-EKAP radiotracer исследовала влияние социального статуса на систему KOR у здоровых участников и обнаружила, что более низкий социальный статус был связан с повышением уровня KOR в областях вознаграждения / отвращения миндалины, передней поясной извилины (ACC), хвостатой, лобной коры, гиппокампа, бледного тела, путамена и вентрального полосатого тела. Поскольку более низкий социальный статус рассматривается как социально-экономический стрессор, авторы предполагают, что система KOR может выступать в качестве медиатора негативных последствий социальных стрессоров у людей, которые могут иметь последствия для депрессии и других психических расстройств. Необходима дальнейшая работа с селективными радиоактивными индикаторами KOR в более крупных клинических выборках населения, чтобы улучшить наше понимание системы KOR при депрессии.
Дополнительные данные о людях подтверждают роль системы рецепторов N / OFQ – NOP при депрессии: в исследованиях сообщалось о повышенных уровнях N / OFQ в плазме крови у пациентов с послеродовой депрессией и повышенных уровнях у пациентов с биполярным депрессивным расстройством, которые положительно коррелировали с уровнем симптомов депрессии . Были разработаны селективные радиолиганды для визуализации NOP-рецепторов мозга с помощью ПЭТ, включая 11C-NOP-1A и 18F-MK-0911. 11C-NOP-1A ПЭТ продемонстрировали региональное распределение в мозге здорового человека с корковыми и подкорковыми структурами, такими как хвостатая кость и таламус, имеющими более высокое поглощение однако еще предстоит провести исследования по применению 11C-NOP-1A для изучения плотности рецепторов NOP у пациентов с депрессией. Тем не менее, индикатор 11C-NOP-1A оказался полезным для оценки зависимости между занятостью рецепторов NOP, дозой и концентрацией антагониста NOP LY2940094 в плазме крови, помогая определить подходящую стратегию дозирования (40 мг / сут) для достижения стабильно высокой занятости рецепторов NOP, подходящей для тестирования клинической эффективности.
Исследования экспериментальной медицины показали, что пациенты с депрессией с большей вероятностью интерпретируют эмоциональные сигналы, такие как выражения лица, как негативные (или менее позитивные) по сравнению со здоровыми людьми, и было высказано предположение, что антидепрессанты могут работать, устраняя негативные предубеждения у пациентов с депрессией до изменения настроения. В 8-недельном исследовании proof-of-concept пациенты с БДР были рандомизированы для получения LY2940094 в дозе 40 мг по сравнению с плацебо. Было обнаружено, что LY2940094 был связан с большей точностью идентификации положительных лиц по сравнению с плацебо на 1-й неделе (7-й день) в задаче распознавания выражения лица (FERT), что согласуется с эффектами, наблюдаемыми при применении известных антидепрессантов. Кроме того, точность распознавания счастливых выражений лица коррелировала с возможным ответом на лечение антагонистом рецептора NOP, но не на лечение плацебо, измеренное по шкале оценки депрессии Гамильтона 7 недель спустя. В целом, это первые данные о людях, свидетельствующие о том, что блокада передачи сигналов NOP-рецепторов может представлять собой многообещающую стратегию лечения БДР