Нарушение регуляции дофаминовой системы при больших депрессивных расстройствах
Дефицит дофамина при БДР
Ангедония - это симптом, описанный при различных нейродегенеративных и психических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона и шизофрения соответственно. Это также характерно для симптомов отмены, описанных у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, и предполагается, что оно играет центральную роль в повышении риска рецидива. При БДР это 1 из 2 характерных симптомов этого расстройства, помимо подавленного настроения, и было показано, что его наличие предсказывает плохой ответ на антидепрессанты. Действительно, предполагается, что ангедония способствует сохранению устойчивости к лечению БДР DSM определяет ангедонию как снижение интереса или удовольствия в ответ на стимулы, которые ранее воспринимались как вознаграждение до развития расстройства . Ангедония является особенно трудным симптомом для лечения, поскольку все больше данных свидетельствует о том, что антидепрессанты второго поколения, такие как СИОЗС, неэффективны при лечении дефицита положительных эмоций, таких как когнитивные нарушения, связанные с мотивацией и вознаграждением при депрессии. Поэтому крайне важно определить возможную нарушенную регуляцию нейронных сетей, лежащих в основе этого симптома. Важно отметить, что ангедония определяется не только как потеря способности испытывать удовольствие, но и охватывает сложный дефицит, связанный с вознаграждением, наблюдаемый при MDD или других нейропсихиатрических расстройствах, таких как нарушение процессов предвосхищения, мотивации и принятия решений, связанных с получением вознаграждения. Ангедония была связана с дисфункциями в системе вознаграждения, и в частности в системе дофамина (DA) . Система DA играет роль в прогнозировании вознаграждения (Schultz, 1998b), мотивационном возбуждении и реакции на условные стимулирующие стимулы. Также предполагается, что DA необходим для приписывания значимости стимула мотивационным стимулам, превращая восприятие симпатии к вознаграждению в желаемый стимул, что согласуется с нарушениями мотивации к поиску приятных переживаний, описанных у лиц с диагнозом депрессии. Хотя исторически депрессия была связана с дисфункциями серотонинсодержащих (5-НТ) и норэпинефринсодержащих цепей, исследования с использованием нейровизуализации, фармакологических и электрофизиологических методов на моделях депрессии у людей и животных подтвердили наличие дисфункций DA. Было показано, что депрессия и ангедония связаны со сниженным стриатальным ответом на вознаграждение Более того, у пациентов с депрессией и ангедонией исследования ПЭТ-визуализации показали значительно более низкое связывание с переносчиком DA (DAT) по сравнению со здоровыми субъектами. Это предполагает снижение регуляции, вторичное по отношению к снижению концентрации DA, как предполагалось в предыдущих исследованиях, показывающих снижение плотности DAT при хроническом истощении DA. Более ранние исследования показали, что у пациентов с БДР аблюдалось повышенное связывание с полосатым D2-рецептором, а также повышенное связывание с D2 / 3-рецептором в центральных и базальных ядрах миндалины у пациентов с посмертной депрессией, совершивших самоубийство, по сравнению с контрольными субъектами, что свидетельствует о снижении оборота DA. Эти результаты соответствуют степени эффекта вознаграждения, вызванного амфетамином, описанного у пациентов с БДР. Действительно, было показано, что тяжесть БДР коррелирует с величиной эйфории после приема амфетамина. Таким образом, вызванное амфетамином высвобождение DA привело бы к усилению передачи сигнала DA через компенсаторные механизмы, такие как повышенная экспрессия постсинаптических DA-рецепторов, а также снижение плотности DAT.
Модели депрессии на животных также продемонстрировали измененную функцию мезолимбической DA-системы. Измененная экспрессия DA-рецептора в лимбических структурах наблюдалась в различных моделях депрессии, таких как модель приобретенной беспомощности и модель хронического легкого стресса (CMS). Эти изменения отражают снижение высвобождения DA в синапс, такое как, например, значительно меньшее количество гомованиловой кислоты, метаболита DA, а также снижение полосатой дофаминергической активности, также описанное у пациентов с депрессией по сравнению с контролем. Это снижение регуляции DA-системы согласуется с исследованиями, показывающими измененное высвобождение дофамина в прилежащем ядре у животных, подвергшихся процедуре CMS . Более того, поражения VTA 6-OHDA у крыс индуцируют депрессивноподобное поведение, измеряемое парадигмой выученной беспомощности . Также сообщалось, что чувствительная к Флиндерсу линия крыс, генетическая животная модель депрессии, демонстрирует снижение “импульсного” возбуждения нейронов VTA. Недавно появилось больше доказательств, свидетельствующих об активности DA-системы, с использованием моделей депрессии на животных В частности, Тай и соавторы показали в 2013 году, что селективное ингибирование DA-нейронов, зарегистрированное в VTA, индуцирует специфическое депрессивноподобное поведение и что CMS индуцирует несколько депрессивноподобных фенотипов, которые отменяются селективной активацией мезолимбической DA-системы.
Таким образом, большинство исследований, подчеркивающих роль системы DA в депрессии, сходятся на понижающей регуляции этой системы. Однако мало что известно о том, какие афферентные цепи могут опосредовать дисфункции в регуляции DA-системы. Действительно, хотя нарушение работы DA-системы может лежать в основе ангедонии при нескольких психических расстройствах, включая БДР, симптом и / или патология, скорее всего, возникают в регионах, участвующих в их афферентном контроле. Поэтому для понимания различных патологических состояний крайне важно охарактеризовать механизмы, с помощью которых эти афференты контролируют популяционную активность DA.
Схема, связанная с вознаграждением
Как ранее описывалось в многочисленных обзорах , мезолимбические DA-нейроны могут отображать несколько состояний активности. Следует отметить, что в этом обзоре мы будем называть нейроны DA, которые соответствуют электрофизиологическим критериям, описанным Грейс и Банни в 1983 году. Дофаминовые нейроны могут либо спонтанно срабатывать, либо не срабатывать; доля нейронов, спонтанно активных, называется популяционной активностью. У животных под наркозом спонтанно активные DA-нейроны могут срабатывать либо медленно, нерегулярно (тоническая активность), либо в виде всплесков потенциалов действия (фазическая активность). Эти всплески обусловлены афферентами из таких областей, как педункулопонтин тегментальное ядро (PPTg), глутаматергическая / холинергическая структура и латеродорзальный тегментум. PPTg, наиболее мощный активатор импульсного запуска нейронов DA, участвует в реакциях на условные стимулы в задачах вознаграждения. У животных, ведущих себя бодрствующе, эти всплески потенциалов действия также присутствуют в ответ на поведенчески значимые стимулы, поскольку DA-нейроны демонстрируют фазный всплеск, когда индивидууму предъявляется непредсказуемое вознаграждение или стимул, ранее связанный с вознаграждением или вызывающий отвращение. событие. У животных, находящихся под наркозом и свободно передвигающихся, половина DA-нейронов не является спонтанно активной из-за постоянного гиперполяризованного, безмолвного состояния в результате активации ГАМКергических входов из вентрального бледного тела (VP) . Активация вентрального субикулума гиппокампа (vSub) индуцирует увеличение числа спонтанно активных DA-нейронов, не влияя на запуск импульсов, по полисинаптическому пути через прилежащее ядро (NAc) и VP. Следовательно, инактивация VP освобождает неактивные DA-нейроны от торможения и позволяет им спонтанно срабатывать. Это обеспечивает стабильный базовый уровень, то есть тоническое состояние, экстрасинаптического DA в целевых структурах, таких как префронтальная кора или NAc. Фазная активация импульсного возбуждения может происходить только в спонтанно возбуждающихся нейронах; следовательно, PPTg обеспечивает “сигнал”, а vSub является усилением этого сигнала. vSub участвует в контроле контекстуальной обработки. Следовательно, изменение активности населения позволяет регулировать систему в зависимости от самого стимула, а также от физического контекста, в котором представлены стимулы. Это особенно важно в нескольких ситуациях, включая ситуации выживания, которые включают реакцию на стресс. Например, в благоприятном контексте, когда организм не возбужден, то есть не находится в состоянии тревоги, vSub поддерживает нейроны DA в состоянии низкой тонизирующей активности. Однако в угрожающей ситуации (т. Еtв сильном контексте) активация vSub приводит к ингибированию VP, тем самым увеличивая активность популяции нейронов DA. Это приведет к тому, что поведенчески значимый стимул вызывает физическую импульсную активацию значительной части DA-нейронов, что приведет к увеличению выброса DA в афферентных структурах. В конечном итоге это заставит организм соответствующим образом реагировать на возбуждающую ситуацию. Было показано, что увеличение активности популяции DA сопровождается высвобождением DA в NAc и увеличением гиперлокомоции, вызванной амфетамином поведенческим следствием повышенной активности нейронов DA Более того, контекстно-зависимый субикулумный контроль активности популяции DA модулируется медиальной префронтальной корой (mPFC), в частности инфралимбическим субрегионом (ilPFC). Действительно, наша группа показала, что инактивация ilPFC увеличивает популяционную активность DA, эффект, который зависит от vSub . mPFC не проецируется непосредственно на vSubи мы показали, что этот эффект был опосредован, по крайней мере частично, воссоединенным ядром таламуса. Действительно, ядро воссоединения посылает плотные проекции, а также стимулирует активность в vSub. Также существуют прямые проекции из mPFC в энториналь-ную кору, что также оказывает мощное возбуждающее влияние на vSub . Эта структура также может быть связующим звеном между mPFC и vSub, которое потенциально может влиять на активность DA.
Афферентная регуляция дофаминовой системы (DA). Система DA регулируется тормозным контуром, включающим путь базолатеральной миндалины (BLA)-вентрального бледного тела (VP), который активируется инфралимбическим субрегионом (ilPFC), а также активирующим контуром. включая ретрансляционный субикулум гиппокампа (vSub)-прилежащее ядро (NAc)-путь VP, который ингибируется ilPFC. Результатом является то, что в исходном состоянии около половины нейронов VTA DA запускаются спонтанно. Только нейроны DA, которые срабатывают спонтанно, могут срабатывать в ответ на быструю фазическую активацию со всплесками потенциалов действия из-за активации афферентов тегментального ядра педункулопонтина (PPTg).
С другой стороны, миндалина, в частности базолатеральная миндалина (BLA), ответственна за снижение возбуждения тонических дофаминовых нейронов, то есть популяционной активностити, в ответ на повторяющиеся стрессоры. Считается, что это снижение происходит по полисинаптическому пути, поскольку BLA не посылает прямой проекции на VTA . VTA получает ГАМКергические проекции от ростромедиального слоя, а также, среди прочего, VP и глутаматергические проекции от латеральной хабенулы . Подмножество нейронов из ростромедиального слоя получает возбуждающие проекции от латеральной хабенулы. BLA посылает плотные прямые проекции в эти структуры которые могут действовать как реле, негативно модулирующее активность популяции DA. Недавно мы показали, что вызванное BLA ослабление активности популяции DA обращается вспять блокадой глутаматных афферентов в VP, что делает VP критическим реле в модуляции активности популяции VTA DA с помощью BLA. Действительно, BLA посылает мощные прямые возбуждающие проекции на VP нейроны BLA - это лимбическая структура, которая придает эмоциональную значимость внешним (контекстуальным) стимул, что имеет важное значение в реакции на стресс. Как было показано ранее с помощью vSub, BLA-зависимое ослабление активности популяции DA находится под контролем ilPFC, поскольку снижение активности популяции DA при активации ilPFC предотвращается устранением влияния BLA. Следует отметить, что VTA неоднороден, наиболее медиальная часть VTA проецируется на оболочку NAc, которая играет важную роль в обучении стимулам, тогда как наиболее латеральная часть VTA, которая проецируется на ядро NAc, участвует в выборе адаптивного реагирования Интересно, что при активации ilPFC преимущественно ингибирует медиальную, связанную с вознаграждением часть VTA
Следовательно, тоническая активность DA (популяция) находится в рамках 2 различных и противоположных контуров, один активирующий контур, включающий vSub гиппокампа (высвобождающий DA-нейроны от VP GABAergic ингибирования) и один тормозящий контур, включающий BLA (активирующий VP GABAergic ингибирование DA-нейронов) (рисунок 1). Таким образом, в ситуации, когда человек должен реагировать на интенсивные значимые стимулы, vSub активирует большую часть DA-нейронов, вызывая сильный выброс DA, зависящий от импульсного запуска, что позволяет адекватно реагировать на стимул. Это подавляется миндалиной, что снижает чувствительность системы DA, связанной с вознаграждением.
Нарушение регуляции схемы, связанной с вознаграждением, при БДР
Исследования функциональной визуализации выявили критическую роль лобно-лимбического контура в модуляции состояний настроения. Дисфункция активности в одной области, в частности, в субгенуальной поясной извилине (Cg25), постоянно наблюдалась у пациентов с депрессией. Например, повышенный метаболизм наблюдается у пациентов с БДР , у пациентов с БДР в ремиссии во время рецидива депрессии или у пациентов с БДР в ответ на раздражители грустного лица Анатомически БДР связан с аномалиями серого вещества и уменьшением объема mPFC, а также с уменьшением размера нейронов и потерей глии. Кроме того, методы лечения БДР, такие как антидепрессанты, электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция и стимуляция блуждающего нерва , вызывают возвращение к нормальным уровням активности PFC, которые коррелируют с улучшением настроения у пациентов с БДР. Стимуляция этой области с помощью глубокой стимуляции мозга также используется для лечения депрессии. Однако хорошо известно, что большая депрессия не является результатом селективной региональной дисфункции, а скорее включает дисфункцию нейронных сетей, которые обычно модулируют настроение и эмоции) Действительно, были описаны нарушения функциональной связи между ПФК и миндалиной, а также ПФК и гиппокампом, среди прочего, что предполагает нарушение взаимной связи между этими структурами.
Cg25 у пациентов гомологичен инфралимбической части mPFC у грызунов и модели депрессии на животных были важными инструментами для изучения этиологии депрессии, нейроциркуляции, участвующей в некоторых симптомах, а также разработки нового, эффективного и новаторского лечения. Большинство моделей депрессии на животных основаны на индукции подобного депрессии фенотипа стрессом, который играет решающую роль в возникновении депрессии . Среди них CMS, о которой впервые сообщили Уилнер и коллеги, является наиболее тщательно проверенной и широко используемой моделью большой депрессии. Эта модель основана на клинических и доклинических исследованиях, предполагающих, что неконтролируемое и длительное воздействие жизненных стрессоров является фактором развития заболевания. Эта модель обладает высокой достоверностью лица, конструкции и прогноза. Таким образом, у грызунов, подвергшихся этой процедуре, развивается сниженная реакция на вознаграждение (т. е . ангедония), основной симптом БДР, а также снижение мотивированного поведения, потеря веса и нарушение сна. Были проведены обширные исследования анатомических и физиологических изменений, наблюдаемых у грызунов, подвергшихся процедуре CMS, которые аналогичны изменениям, наблюдаемым у пациентов с БДР и подробно описаны в обзоре Уилнера в 2017 года.. По сравнению с БДР у пациентов, крысы, подвергшиеся воздействию CMS, демонстрируют повышенную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, снижение дендритного древа пирамидных нейронов гиппокампа и коры головного мозга, а также увеличение длины дендритов и плотности дендритных отростков в нейроны миндалины. CMS у крыс вызывает длительное снижение активности популяции DA в VTA. Это снижение обратимо путем инактивации ilPFC или пути BLA-VP, предполагая, что аномальная гиперактивность в ilPFC приводит к гиперактивации пути BLA-VP, ответственного за снижение регуляции системы DA при депрессии (рисунок 2). Это торможение DA-системы сопровождается увеличением времени неподвижности в тесте принудительного плавания, что связано с “поведенческим отчаянием” или покорностью, а также снижением предпочтения сахарозы, что предполагается как гедонический дефицит, часто описываемый у животных, подвергшихся воздействию CMS. Это снижение регуляции системы DA также было описано в другой хорошо проверенной модели депрессии, модели выученной беспомощности. В этой модели чувствительные к стрессу крысы линии Вистар-Киото подвергаются неконтролируемому, непредсказуемому и неизбежному стрессу (например, шокам). При повторном воздействии одних и тех же электрошоковых воздействий, в то время как животные обеспечены средствами для легкого избегания электрошоковых воздействий, животные теряют способность демонстрировать поведение побега (неспособность убежать) или повышенную задержку для побега. Интересно, что примерно у половины животных, подвергшихся неконтролируемому стрессу, развилась выученная беспомощность (беспомощные животные), то есть сниженная способность учиться избегать последующего стрессора. Другая половина, которая не демонстрирует приобретенную беспомощность (беспомощные животные), возможно, подверглась альтернативной адаптации, которая защитила их от пагубных последствий неизбежного стресса. Эта модель обладает высокой конструктивной и прогностической достоверностью. Действительно, у животных, подвергшихся этой процедуре, наблюдается потеря веса, изменения в режиме сна, модификация активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и снижение плотности позвоночника в гиппокампе и mPFC) У животных также наблюдаются симптомы, параллельные симптомам большой депрессии, которые уменьшаются при лечении антидепрессантами. С использованием этой модели была описана измененная синаптическая пластичность в активирующем контуре системы DA, пути vSub-NAc, у беспомощных крыс, но не у крыс, получавших идентичную терапию, которые не являются беспомощными. В частности, тетаническая стимуляция пути vSub-NAc вызывала долговременную депрессию в нейронах NAc у беспомощных крыс, тогда как долгосрочное потенцирование индуцировать у контрольных и беспомощных крыс. Это предполагает снижение регуляции пути vSub-NAc у беспомощных крыс, что может способствовать снижению активности нейронов DA). ilPFC может играть определенную роль в нарушении пластичности vSub-NAc, как описано при других психических расстройствах; однако это все еще нуждается в детальном изучении.
Афферентное нарушение регуляции дофаминовой системы (DA) при большом депрессивном расстройстве (MDD). На животных моделях депрессии нарушена регуляция DA-системы, что измеряется уменьшением количества DA-нейронов, которые запускаются спонтанно. Это снижение обусловлено гиперактивностью инфралимбической подобласти (ilPFC), стимулирующей активность в тормозном пути базолатеральная миндалина (BLA)-вентральный бледный (VP), одновременно ослабляя возбуждение через ретрансляльный субикулум гиппокампа (vSub)-прилежащее ядро (NAc)-VP.
Хотя снижение активности DA лежит в основе некоторых симптомов, описанных при БДР таких как ангедония, его снижение происходит из-за гипервозбуждения пути ilPFC-BLA-VP и, возможно, из-за нарушения синаптической пластичности в пути vSub-NAc. Следовательно, новые методы лечения, направленные на эти регионы, с большей вероятностью будут эффективными, чем методы лечения, направленные непосредственно на DA-систему.
Антидепрессанты и схема, связанная с вознаграждением при MDD
Как упоминалось ранее, в настоящее время существует консенсус в отношении того, что у большинства пациентов с депрессией, получающих СИОЗС, ремиссии не наступает. Действие этих антидепрессантов на нейроны DA может способствовать их низкой эффективности. Действительно, было показано, что введение СИОЗС, таких как флуоксетин или эсциталопрам, индуцировало снижение частоты срабатывания нейронов DA в VTA, тогда как циталопрам снижал частоту срабатывания и количество спайков в пачке. Предполагается, что этот класс антидепрессантов действует через 5-HT2C рецепторы..Это согласуется с исследованиями с использованием поражений ядра шва, показывающими увеличение активности DA нейронов в VTA . Учитывая критическую роль DA в гедонистических процессах, снижение возбуждения, а также взрывной активности СИОЗС, может способствовать резистентности к антидепрессантам у некоторых пациентов. Поэтому стратегии усиления, включающие добавление второго препарата к существующей терапии антидепрессантами, часто используются для оптимизации лечения, например, добавление атипичного нейролептика к терапии СИОЗС. Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США одобрило несколько атипичных нейролептиков в качестве дополнения к текущему лечению антидепрессантами для пациентов, устойчивых к лечению) Роль нейролептиков в повышении активности антидепрессантов была подтверждена на животных моделях. Так, было показано, что арипипразол, атипичный нейролептик, усиливает эффект циталопрама в тесте на принудительное плавание и эффект флуоксетина в тесте на подвешивание хвоста. Интересно, что комбинация арипипразола с СИОЗС-эсциталопрамом обратила вспять ингибирующее действие антидепрессанта на возбуждение серотонинергических, дофаминергических и норадренергических нейронов. Комбинация флуоксетина с оланзапином, другим атипичным нейролептиком, также вызывает повышение внеклеточных уровней DA, 5-HT и норэпинефрина в префронтальной коре. Один из вопросов мог бы заключаться в том, как антагонист D2 улучшит функцию системы DA в депрессивном состоянии? Недавно мы обнаружили, что повторное лечение антипсихотиком второго поколения кветиапином на модели депрессии CMS на крысах эффективно обратило вспять снижение активности популяции нейронов DA. Мы полагаем, что это связано с тем, что низкие дозы кветиапина активируют “молчащие” DA-нейроны для восстановления популяционной активности, тогда как блокада D2 низкого уровня может быть преодолена с помощью гомеостатической компенсации (например, увеличение D2-рецепторов, повышение активности тирозингидроксилазы и т.д.).
Другая стратегия усиления заключается в использовании прамипексола, агониста рецепторов подсемейст. В модели CMS было показано, что прамипексол увеличивает потребление сахарозы, предполагаемый показатель ангедонии у грызунов, у животных, находящихся в состоянии стресса. Недавно исследования, выходящие за рамки переносчиков моноаминов и MAOIs, выявили новый класс перспективных антидепрессантов, таких как агомелатин. Агомелатин является мощным агонистом рецепторов мелатонина и селективным антагонистом рецепторов 5-HT2C. В модели депрессии CMS было показано, что агомелатин обладает мощной антидепрессивной активностью. Действительно, у животных CMS наблюдалось снижение потребления сахарозы, которое нормализуется при хроническом введении агомелатина. В тесте принудительного плавания, прогностической модели активности антидепрессанта, острое и повторное введение агомелатина вызывало у крыс эффект, подобный антидепрессанту, то есть увеличение скорости плавания без изменения двигательной активности. У пациентов как венлафаксин (ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина), так и агомелатин снижали оценку пациентов с MDD по шкале депрессии Гамильтона, так и по шкале тревоги Гамильтона. Интересно, что по шкале удовольствия Снайта Гамильтона от ангедонии агомелатин индуцировал улучшение показателей ангедонии уже через 1 неделю после начала лечения согласуется с исследованиями на животных, показывающими, что хроническое введение агомелатина увеличивало количество спонтанно активных нейронов DA, а также взрывную активность . Хотя влияние агомелатина на активность нейронов DA в VTA еще предстоит изучить на животных моделях депрессии, в нескольких исследованиях было подчеркнуто его влияние на PFC, HPC и миндалину, которые модулируют активность нейронов VTA DA. Исследование мишеней глутамата также может быть многообещающим, но оно все еще находится на ранней стадии.
У пациентов с депрессией кетамин, неконкурентный антагонист глутаматергических рецепторов N-метил-d-аспартата, оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и длительное (до 1-2 недель) антидепрессивное действие после однократной дозы. В настоящее время хорошо известно, что кетамин быстро увеличивает AMPA-зависимую передачу глутамата, особенно в PFC, либо через повышенный синтез синаптических белков в пирамидных нейронах, приводящий к увеличению возбуждающего синаптического ввода, либо через антагонизм N-метил-d-аспартатного рецептора на кортикальных интернейронах, приводящий к растормаживанию пирамидных нейронов. Клеточные и молекулярные эффекты кетамина были широко изучены в последние годы. На уровне схемы мы показали, что кетамин восстанавливает популяционную активность DA у беспомощных крыс, сопоставимую с контрольными и не беспомощными животными. Мы также показали, что кетамин восстанавливает долгосрочное потенцирование в пути vSub-NAc. Важно отметить, что этот эффект наблюдается на моделях депрессии от выученной беспомощности у грызунов, но не у нормальных крыс, у которых путь vSub-NAc ненормально подавлен. Влияние кетамина на популяционную активность DA также наблюдалось после острой отмены амфетамина. Действительно, снижение активности популяции DA после острой отмены, которое, как предполагается, лежит в основе негативного эмоционального состояния после отмены психостимуляторов, восстанавливается при предварительном приеме кетамина, а также при ингибировании BLA. Известно, что кетамин обладает мощными, быстрыми и пролонгированными антидепрессивными свойствами, но он также вызывает кратковременные диссоциативные побочные эффекты. Однако понимание некоторых свойств кетаминовых антидепрессантов на системном уровне поможет в поиске новых стратегий лечения, которые могли бы вызвать ремиссию с небольшим количеством побочных эффектов у пациентов, устойчивых к лечению.