Смешанная депрессия: обзор

1. Введение

На протяжении веков велись непрерывные дебаты о смешанных состояниях. Тем не менее, сосуществование элементов, относящихся к противоположным полярностям, в одной и той же клинической картине, вариабельность проявлений и осложнений, а также специфическое фармакологическое лечение по-прежнему делают рассеянный склероз проблемой для клиницистов. Несколько моментов остаются спорными. Во-первых, трудно систематизировать рассеянный склероз в рамках общих нозографических систем, поскольку их можно рассматривать либо как независимые образования, либо распределять по спектру, варьирующемуся от чистой депрессии до чистой мании. Во-вторых, неясно, какие симптомы должны быть включены в клиническую картину и какие шкалы и диагностические критерии следует применять в клинической практике для быстрой идентификации рассеянного склероза. В-третьих, имеется мало доказательств наиболее эффективного фармакологического лечения как в острой фазе, так и в поддерживающем режиме. Примечательно, что самые современные рекомендации испытывают трудности с систематизацией этих образований и предоставлением точных показаний для клиницистов. По этим причинам целью настоящего обзора является всестороннее обобщение фактических данных по рассеянному склерозу с особым акцентом на смешанную депрессию (смешанной депрессией), чтобы обеспечить руководство для клиницистов и стимулировать развитие научных исследований в будущем.

2. Краткий исторический обзор концепции

Концепция маниакально–депрессивного заболевания, включая рассеянный склероз, первоначально была сформулирована в классической медицине, начиная с Гиппократа (около 460-370 гг. до н.э.) и Аретея Каппадокийского (около 30-130 гг. н.э.). Самые ранние свидетельства установленного рассеянного склероза можно найти в древних медицинских руководствах, а также в трактатах 18 века по психопатологии, хотя первые концептуальные и терминологические определения относятся только к 19 веку.

В области психиатрии, один из пионеров изучения рассеянного склероза, Хайнрот — в своей работе, озаглавленной “Расстройства психической жизни или психические расстройства” — использовал немецкий термин “Mischungen” (“смесь”) для выявления психопатологических состояний, которые трудно классифицировать из-за сосуществования контрастирующих аффективных элементов. Вильгельм Гризингер, другой немецкий психиатр, описал состояния психических изменений, характеризующиеся сосуществованием меланхолических и маниакальных элементов и отличающиеся от быстроциклических форм и сезонных аффективных расстройств. Гризингер определил эти психопатологические состояния как “промежуточные формы”, то есть “меланхолию с деструктивными импульсами” и “меланхолию с длительными волевыми возбуждениями”.

Несмотря на вклад предыдущих психиатров в описание клинических картин, соответствующих современной концепции рассеянного склероза, Эмиль Крепелин был первым автором, систематизировавшим смешанное состоянин, включив эти состояния в контекст маниакально–депрессивного заболевани. Действительно, Крепелин и его ученик Вейгандт рассматривали депрессивную и маниакальную фазы как предельную часть уникального расстройства, а именно маниакально–депрессивной болезни, и рассматривали смешанное состояние  как наиболее распространенные формы этого расстройства. Напротив, в 1950-х годах Карл Леонард установил четкое различие между униполярным и биполярным расстройством  Современная нозография фундаментально основана на дихотомии Леонарда . Следовательно, рассеянный склероз изучался лишь незначительно в течение десятилетий.

3. Смешанные состояния в DSM: от революции DSM-III до смешанного эпизода DSM-IV

В первом издании DSM (1952) смешанное состояние занимало маргинальное положение в рамках категории “маниакально-депрессивная реакция, другое”. DSM-II (1968) ввел категорию “смешанное маниакально-депрессивное заболевание”, включив его в число “Других основных аффективных расстройств”, описав его как состояние, при котором “маниакальные и депрессивные симптомы проявляются почти одновременно”.

В 1980 году DSM-III радикально изменил классификацию расстройств настроения, поскольку широкая концепция маниакально–депрессивного безумия Крепелина была разделена на две отдельные категории: биполярное расстройство (БАР) и большое депрессивное расстройство (БДР). Эта классификация была принята после дихотомии Леонарда и не принимала во внимание концепцию Крепелина о маниакально–депрессивном заболевании как континууме. Кроме того, DSM-III ввел диагностическую категорию “Смешанное биполярное расстройство”, определяемую как “текущий (или самый последний) эпизод, включающий полную симптоматическую картину как маниакальных, так и основных депрессивных эпизодов, перемешанных или быстро чередующихся каждые несколько дней”. Это определение было в значительной степени сохранено в DSM-III-R (1987), за исключением критерия продолжительности в две недели для симптомов депрессии. В DSM-IV и DSM-IV-TR рассеянный склероз был включен в диагностическую категорию “смешанный эпизод”. Согласно критериям DSM-IV-TR, было возможно диагностировать смешанный эпизод при одновременном наличии критериев для диагностики либо маниакального, либо тяжелого депрессивного эпизода (за исключением временного критерия) в течение как минимум одной недели. Следовательно, смешанный эпизод может присутствовать только в случае диагноза БАР-I, а не при БДР или БАР-II. Фактически, маниакальные эпизоды патогномоничны для БАР-I, но не для БАР-II, который вместо этого характеризуется чередованием гипоманиакальных и депрессивных эпизодов. Операционное определение смешанного эпизода в DSM-IV-TR оказалось чрезвычайно узким, поскольку оно было нацелено на почти нереалистичное клиническое состояние, не позволяющее выделить наиболее распространенные проявления смешанного состояния,  т.е. подпороговые формы, характеризующиеся появлением нескольких симптомов противоположной полярности во время одного и того же аффективного эпизода.

4. Текущая нозографическая классификация смешанных эпизодов и смешанной депрессии

Точная идентификация депрессивного эпизода со смешанными характеристиками имеет большое значение для последующей диагностики и планирования лечения из-за значительно худшего течения и особой отзывчивости на лечение. DSM-5 представляет собой, с этой точки зрения, значительный шаг вперед с введением спецификатора “со смешанными характеристиками”; впервые это уточнение позволило распознать возможное одновременное наличие экспансивных и депрессивных симптомов во время депрессивного эпизода в рамках БАР (тип I или тип II), или БДР. Действительно, в DSM-5 депрессивный эпизод со смешанными признаками может быть диагностирован, когда “соблюдены все критерии для большого депрессивного эпизода, и по крайней мере три маниакальных / гипоманиакальных симптома присутствуют в течение большинства дней текущего или самого последнего эпизода депрессии”. Следует отметить, что отвлекаемость не входит в число маниакальных / гипоманиакальных симптомов, которые могут появиться во время смешанного эпизода. Растет консенсус в отношении того, что введение спецификатора “смешанных характеристик” может позволить клиницистам описывать расстройства настроения по спектру, варьирующемуся от чистой униполярной депрессии до чистой мании.

В отличие от DSM-5, 11-го издания Международной классификации болезней (МКБ-11),  смешанное состояние классифицируется как отдельная диагностическая категория. Рассеянный склероз определяется как “наличие нескольких выраженных маниакальных и депрессивных симптомов, соответствующих тем, которые наблюдаются при маниакальных эпизодах и депрессивных эпизодах, которые либо возникают одновременно, либо чередуются очень быстро ...” . Уточняется, что, когда депрессивные симптомы преобладают в смешанном эпизоде, наиболее распространенными противоположными симптомами являются раздражительность, отвлекаемость, повышенная вербальная продукция и психомоторное возбуждение. Таким образом, в отличие от DSM-5, выбор сохранения определенной диагностической категории и включение перекрывающихся симптомов может повысить чувствительность диагностики и обеспечить более целенаправленные терапевтические стратегии. Клиницисты также должны знать, что МКБ-11 ввела диагностическую категорию “смешанное депрессивно-тревожное расстройство”, которое может представлять потенциальный мешающий фактор. Эта категория определяется как совместное наличие симптомов депрессии и тревоги, недостаточно выраженных, чтобы оправдать диагноз депрессивного расстройства или тревожного расстройства. Таким образом, эта диагностическая категория не касается смешанного состояния или депрессии со смешанными симптомами.

Некоторые авторы критикуют выбор обеих текущих нозографических моделей, чтобы предложить определение рассеянного склероза, которое включает комбинаторный подход к симптомам обеих полярностей, а не конкретные профили различных подтипов смешанных эпизодов. Действительно, комбинаторный подход не смог бы провести различие между более серьезными клиническими формами депрессий со смешанными симптомами. Необходимо принять во внимание еще одно соображение относительно выбора включения также быстрого чередования двух полярностей в определение такой депрессии. Это затрудняет различие между смешанным эпизодом и сверхбыстрой цикличностью (состояния полярности, изменяющие настроение в течение недель или дней) и, в частности, ультрадианной цикличностью (изменения настроения, происходящие в течение дня).

5. Концепция смешанной депрессии и альтернативные модели официальным нозографическим категориям

Некоторые авторы не согласны с концептуализацией смешанной депрессии предложенной DSM-5. Наиболее важный аспект связан с набором диагностических критериев, предложенных для определения смешанной депрессией, который, по мнению некоторых авторов, был бы слишком узким, чтобы охватить весь спектр симптомов. Одной из критических замечаний является отсутствие раздражительного настроения и психомоторного возбуждения в текущей диагностической категории DSM-5 “депрессивный эпизод со смешанными признаками” . Это важно, поскольку показатели распространенности могут варьироваться в зависимости от используемого определения смешанной депрессией. Например, исследование Miller et al.  показало, что использование более узких критериев (т. е. DSM-5) позволило им выявить от 2,6% до 10,8% смешанных депрессий в выборке пациентов с БАР. И наоборот, у 14,9% можно было диагностировать смешанную депрессию, используя более широкие критерии (т. е. наличие подпороговой гипомании, сочетающейся, по крайней мере, с легкой депрессией).

Исследования Кукопулоса входят в число предложенных альтернативных моделей. В начале 1990-х годов Кукопулос описал группу пациентов с явно классической депрессией, которые не реагировали на лечение антидепрессантами. У этой группы пациентов наблюдались психомоторное возбуждение, бессонница, иногда усиление суицидальных мыслей и психотические симптомы. Основными описанными характеристиками были сильная эмоциональность и выраженное выражение чувств с приступами плача и циклотимическим или гипертимным темпераментом. Кукопулос выдвинул гипотезу, что это проявление может быть вызвано процессом возбуждения, что подтверждается реакцией на лечение противоэпилептическими средствами, нейролептиками, литием и электросудорожной терапией. В 2007 году Кукопулос предложил новые диагностические критерии для классификации смешанной депрессии, включая психомоторное возбуждение, раздражительность и лабильность настроения. Эта классификация была дополнительно подтверждена более крупным клиническим исследованием. В эмпирических исследованиях частота состояний смешанного настроения, подобных определению DSM-5, колеблется от 7 до 12%. Напротив, включение раздражительности и психического или психомоторного возбуждения в качестве центральных признаков смешанной депрессии увеличило частоту состояний смешанного настроения до 47%. По этой причине Кукопулос и Сани предложили возможность переименовать клиническую идентичность этих симптомов в “возбуждающую” вместо “маниакальную”, подчеркнув природу этого компонента, отличную от чисто маниакального симптома. Следует отметить, что недавнее многоцентровое исследование показало перекрывающую дискриминантную способность между традиционными критериями DSM-5 и критериями смешанной депрессии Кукопулоса. Более того, перекрестное многонациональное исследование “Биполярные расстройства: улучшение диагностики, руководства и образования (BRIDGE)-II-MIX” призвало включить такие симптомы, как психомоторное возбуждение, лабильность настроения, гиперсексуальность и агрессивность, в DSM-5, указанный для “смешанных эпизодов”.

Бенацци, другой итальянский автор, который сосредоточил свои исследования на смешанном состояние, рассматривал смешанную депрессию  в рамках многомерного подхода к расстройствам настроения. В отличие от Кукопулоса, определение смешанной депрессии, предложенное Бенацци, относится к минимальному числу гипоманиакальных симптомов (без указания, какой конкретно), присутствующих в депрессивном состоянии. По мнению автора, это определение повысило бы диагностическую чувствительность к смешанным депрессиям как диагнозу. Основанием для постановки диагноза смешанной депрессии является наличие трех симптомов гипомании или оценка >= 8 баллов в Руководстве по опросу по гипомании (HIG) во время депрессивного эпизода.

Совсем недавно Махли и его коллеги предложили модель активности, познания и эмоций (ACE) в качестве возможного подхода к изучению расстройств настроения. Эта модель разделяет различные симптомы в трех измерениях, учитывая, как они могут меняться с течением времени. Эта модель соответствует концепции Крепелина о маниакально–депрессивном заболевании как спектре. Любые симптомы в пределах области могут рассматриваться как первичные или вторичные или описываться шкалой тяжести от непатологической до характеризующей. Эта модель позволяет лучше понять патофизиологию, лежащую в основе расстройства. Кроме того, он позволяет концептуализировать различные субклинические аспекты клинических проявлений, улучшая распознавание и понимание расстройств настроения.

К сожалению, в настоящее время, хотя DSM-5 со смешанным спецификатором может добавить особенность к униполярной смешанной депрессии., есть предположение, что наличие перекрывающихся симптомов возбуждения может более точно описать подгруппу пациентов с БДР с выраженной биполярной предрасположенностью. Эти соображения указывают на необходимость значительного пересмотра спецификатора в отношении депрессии со смешанными признаками в следующем пересмотре DSM-5.

6. Смешанная депрессия в клинической практике: диагностика и течение болезни

Клинические характеристики смешанной депрессией широко варьируются. Как правило, депрессивные симптомы смешанных и несмешанных эпизодов существенно перекрываются по своим клиническим проявлениям и тяжести. Негативная самооценка, повышенная энергичность и стремительные мысли, по-видимому, присутствуют при смешанной депрессии. Высокий уровень тревоги характеризует клиническую картину смешанной депрессии, хотя его диагностическая полезность ограничена, поскольку тревога также преобладает при несмешанных депрессивных состояниях. То же самое относится и к возбуждению, понимаемому как внутреннее напряжение и двигательное беспокойство. Действительно, несколько исследований показали наличие возбуждения даже в случае отсутствия смешанной депрессии. Психотические симптомы также могут возникать в клиническом контексте смешанной депрессией. Фактически, пациенты со смешанными симптомами отличаются от пациентов с чистыми формами более высокими показателями суицидальности, более высокой частотой рецидивов, более высокой частотой сопутствующих заболеваний и более низкими показателями ответа на лечение.

В некоторых работах в литературе сообщается, что пациентами с смешанной депрессией чаще являются женщины, у них чаще встречаются медицинские и психиатрические сопутствующие заболевания и реже периоды эутимического настроения. Педиатрическое население представляет собой плохо изученную категорию, которая, однако, по-видимому, подвержена риску развития смешанных симптомов. Фактически, подростки с смешанной депрессией, по-видимому, имеют более высокий уровень инвалидности, повышенную тяжесть и больше сопутствующих заболеваний, чем подростки с чистым БДР  или БАР. Во время депрессии даже семейный анамнез БАР или завершенное самоубийство могут указывать на возможное развитие смешанных симптомов и маниакальное переключение. Наконец, прием антидепрессантов во время депрессивного эпизода может представлять собой важную причину развития смешанных симптомов (т. е. ятрогенную причину). В этом случае основные рекомендации рекомендуют тщательное снижение дозы или даже приостановку приема антидепрессантов.

Сочетание переживаний отчаяния с повышенной энергией и импульсивностью делает пациентов со смешанной депрессией более подверженными риску суицидального поведения. Высокий уровень тревоги может еще больше увеличить риск самоубийства. Как сообщается в DSM-5, пациенты со смешанными признаками должны находиться под строгим наблюдением, поскольку наличие подпороговых маниакальных симптомов представляет собой фенотипический индикатор биполярного диатеза. Таким образом, наличие гипоманиакальных симптомов может указывать на фактор риска последующего развития БАР..

Независимо от риска возможного перехода к полномасштабному БАР, наличие смешанных признаков в контексте крупного депрессивного эпизода связано с более тяжелым фенотипом заболевания, с большей вероятностью смешанных рецидивов.

7. Психометрические инструменты для оценки смешанной депрессии

Было определено несколько шкал для оценки наличия и тяжести (гипо) маниакальных симптомов в клинической картине психиатрических пациентов, таких как шкала оценки мании Юнга (YMRS;), шкала внутреннего состояния (ISS;), контрольный список гипомании-32 (HCL-32;) и шкала самооценки мании Альтмана (ASRM; . Для оценки наличия и тяжести симптомов депрессии можно использовать другие шкалы, такие как шкала оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS) или шкала оценки депрессии Хэмитона (HAM-D). Комбинация шкал депрессии и мании может быть полезна клиницистам для оценки наличия смешанного состояния, даже если они специально не предназначены для этой цели.

Интересно, что шкала оценки биполярного расстройства (BDRS) является инструментом, специально разработанным для лечения биполярной депрессии. Это полуструктурированное интервью, состоящее из 20 вопросов, каждый из которых оценивается в диапазоне от 0 до 3, что составляет в общей сложности не более 60 баллов.

Действительно, только несколько шкал были специально созданы для выявления (гипо) маниакальных симптомов в контексте смешанной депрессией. Мини-Международное нейропсихиатрическое интервью (MINI) состоит из нескольких модулей, которые позволяют идентифицировать основные психиатрические диагнозы с дихотомическими элементами (да / нет). Недавно в разделе, посвященном депрессивному расстройству, была сформулирована субшкала для смешанной депрессией . Эта шкала оценивается самими пациентами.

Клинически полезная шкала исходов депрессии с вопросами для смешанного подтипа DSM-5 (CUDOS-M). Это шкала самооценки, разработанная Циммерманом и соавт. (2014), которая включает 13 пунктов, основанных на специфических критериях DSM-5 для смешанной депрессией, с удовлетворительной надежностью и валидностью . Каждый пункт шкалы оценивается по 5-балльной порядковой шкале, указывающей на частоту симптомов в течение прошлой недели (0 = совсем не соответствует действительности [0 дней]; 4 = почти всегда соответствует действительности [каждый день]), а общий балл варьируется от 0 до 52.

Структурированное клиническое интервью для DSM (SCID) представляет собой полуструктурированное интервью, разделенное на модули для постановки диагнозов DSM-5 . В последней версии, в разделе, соответствующем депрессивным расстройствам, также исследуется симптоматика смешанной депрессии.

Шкала оценки смешанной депрессии Кукопулоса (KMDRS) была разработана Кукопулосом для оценки симптомов смешанной депрессией на основе предложенных им критериев (т. Е. наличие депрессивного эпизода плюс раздражительность и внутреннее напряжение, эмоциональная лабильность и отсутствие замедления). KMDRS - это шкала для самостоятельного применения, состоящая из 14 пунктов, оценивающих наличие и тяжесть возбуждающих симптомов, типичных для смешанной депрессией. Кроме того, Тавормина и соавт. недавно была разработана шкала оценки смешанных состояний G.T. (GTMSRS), саморегулируемая шкала оценки, состоящая из 11 пунктов, из которых семь также включают подпункты.

Наконец, форма клинического мониторинга (CMF), предложенная Sachs et al. может представлять собой полезный, свободно доступный инструмент в случаях высокого риска, таких как пациенты с депрессивными симптомами и семейным анамнезом БАР..

8. Фармакотерапия

Фармакологическое лечение рассеянного склероза всегда представляло проблему для клиницистов, которые должны сбалансировать необходимость лечения как маниакальных, так и депрессивных симптомов с риском смены настроения. Фактически, использование антидепрессантов для лечения депрессивных симптомов может вызвать переход к мании ; и наоборот, фармакотерапия, основанная на нейролептиках (особенно в случае сильных блокаторов D2-рецепторов), может увеличить риск перехода к депрессии.

Еще одна трудность заключается в том, что имеющиеся литературные данные скудны и ослаблены важными методологическими ограничениями, которые влияют на рандомизированные клинические испытания. Оценка реакции на медикаментозное лечение (гипо) маниакальных пациентов с депрессивными симптомами в основном основана на post-hoc или объединенном анализе рандомизированных клинических исследований, первоначально предназначенных для изучения эффективности лечения при маниакальных эпизодах. Поскольку наличие противоположных симптомов обычно является критерием исключения в исследованиях, проводимых на субъектах, страдающих серьезными депрессивными эпизодами, доказательств наличия смешанной депрессией еще больше не хватает. Следовательно, исторически фармакотерапия рассеянного склероза представляла собой неудовлетворенную потребность в международных рекомендациях по лечению расстройств настроения.

На сегодняшний день только три международных руководства конкретно посвящены лечению рассеянного склероза: рекомендации Канадской сети по лечению настроения и тревоги (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD); рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP), рекомендации, разработанные Шталем и коллегами, были сосредоточены исключительно на смешанной депрессии (2017;. Кроме того, рекомендации по лечению эпизодов со смешанными признаками доступны в обновленных изданиях некоторых международных руководств по БАР: Основанные на фактических данных рекомендации по лечению биполярного расстройства: пересмотренное третье издание рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии; Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP) руководство по лечению биполярного расстройства у взрослых; Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров (RANZCP) клиническая практика рекомендации по лечению расстройств настроения. В рекомендациях используются различные определения смешанного состояния.

Несмотря на их неоднородность, все рекомендации сводятся к тому, чтобы избегать использования антидепрессантов при смешанной депрессией в качестве монотерапии. В случаях, когда необходим антидепрессант, они предлагают комбинировать его со стабилизатором настроения или нейролептиком второго поколения (ААП). Следует отметить, что только рекомендации Шталя прямо включают использование антидепрессантов в сочетании со стабилизаторами настроения или ААП среди рекомендаций третьего уровня (литий, или ламотриджин, или вальпроат, или атипичный нейролептик + бупропион; литий, или ламотриджин, или вальпроат, или атипичный нейролептик + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; литий, или ламотриджин, или вальпроат, или атипичный нейролептик + ингибиторы моноаминоксидазы).

ААП - это психотропные средства, которые в большинстве рассмотренных руководств обычно рассматриваются в качестве средств первой или второй линии при лечении острой депрессии со смешанными признаками. Среди нейролептиков оланзапин, луразидон и зипрасидон, по-видимому, имеют больше доказательств эффективности при лечении смешанной депрессией. Использование стабилизаторов настроения, таких как литий или вальпроат, рекомендуется на этапе поддержания, хотя они также могут быть назначены во время острой фазы. Наконец, полезность лития в предотвращении самоубийств очевидна: данные показывают его эффективность, даже когда он неэффективен в предотвращении аффективных эпизодов

9. Выводы

Целью нашего исследования было обобщить информацию о смешанной депрессией и направить выбор клиницистов. Настоящий обзор показывает, что текущие доказательства все еще неясны по нескольким пунктам. Эта неопределенность может быть связана с отсутствием нейробиологических и эпидемиологических исследований, основанных на признанных диагностических критериях. Лучшее фенотипирование пациентов в клинической практике могло бы решить многие вопросы о диагностической ориентации. В связи с этим создание клинических и исследовательских групп по поводу смешанной депрессией способствовало бы формулированию более чувствительных и специфических критериев для идентификации этого состояния. Следовательно, это может привести к персонализации ухода и лечения. Фактически, использование неподходящих лекарств, таких как антидепрессанты, может ухудшить клиническую картину вместо улучшения симптомов. Следует отметить, что необходимы продольные исследования для оценки того, может ли наличие смешанных признаков у лиц с БДР  служить предупреждением о потенциальной эволюции в БАР. Настоящий обзор показывает, что клиницистам важно помнить, что смешанной депрессией очень распространено в клинической практике и часто связано с худшим исходом и высоким риском самоубийства. Будущие исследования должны быть сосредоточены на этих аспектах, чтобы дать четкие ответы.