tDCS против резистентной депрессии
Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) - это неинвазивный метод стимуляции мозга, который дал многообещающие результаты в лечении основного депрессивного расстройства. Однако его влияние на устойчивую к лечению депрессию еще предстоит определить. Между тем, в качестве нового варианта лечения, приемлемость tDCS для пациентов заслуживает внимания.
В это пилотное исследование были включены 18 пациентов (n женщин = 13) с устойчивой к лечению униполярной (n = 13) или биполярной (n = 5) депрессией. Было проведено двенадцать сеансов tDCS с анодом по F3 и катодом по F4. Каждый сеанс обеспечивал ток 2 мА в течение 30 минут в течение десяти рабочих дней, а также на 4-й и 6-й неделях. Тяжесть депрессии определялась по шкале оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS); когнитивные показатели оценивались с помощью компьютеризированной батареи.
Исходные показатели MADRS (29,6, SD = 9,7) значительно снизились до 22,9 (11,7) (p = 0,03) через 6 недель и 21,5 (10,3) (p = 0,01) через 8 недель. Шесть (33,3%) участников были терапевтически чувствительны к tDCS. Баллы MADRS у ответивших были значительно ниже, чем у не ответивших на 6-ю и 8-ю неделю. Что касается изменения когнитивных функций, на 8-й неделе наблюдалось улучшение точности парных ассоциаций (p = 0,017) и социального познания (p = 0,047). В целом, tDCS была воспринята как безопасная и переносимая. Для большинства пациентов она предпочтительнее фармакотерапии и психотерапии.
TDCS может быть желательным вариантом лечения депрессии, устойчивой к лечению, однако его эффективность может быть отсрочена; выявление предикторов терапевтического ответа может обеспечить более целенаправленное применение. Необходимы более масштабные контролируемые исследования с оптимизированными монтажами и достаточными периодами наблюдения.
Общие сведения
Большое депрессивное расстройство (БДР) является широко распространенным психическим заболеванием, связанным со значительными личностными нарушениями и социальными издержками. Несмотря на достигнутый прогресс в фармакологическом и психотерапевтическом вмешательстве при БДР, все еще до 50% пациентов с плохим ответом на многочисленные испытания антидепрессантов определяются как депрессия, устойчивая к лечению (ТРД). Пациенты с ТРД имеют более низкое качество жизни. На их долю приходится более частое посещение врача и более высокие затраты на здравоохранение.
Эмпирическая фармакотерапия ТРД включает усиление литием или нейролептиками второго поколения, часто с неоптимальной эффективностью и плохой переносимостью. Электросудорожная терапия (ЭСТ) остается эффективным методом лечения ТРД, однако ее применение ограничено из–за риска анестезии и когнитивных побочных эффектов. Действительно, современное лечение ТРД все еще далеко от удовлетворительного; существует настоятельная потребность в новых терапевтических средствах. Недавно неинвазивная стимуляция мозга стала многообещающим кандидатом. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) была одобрена Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США для лечения ТРД; интерес к транскраниальной стимуляции постоянным током (tDCS) растет после ее продемонстрированной эффективности при БДР.
TDCS, неконвульсивный метод стимуляции мозга, включает введение постоянного электрического тока низкой амплитуды (обычно 1-2 мА), протекающего от анода к катоду в коре головного мозга с использованием двух поверхностных скальпельных электродов, который изменяет мембранные потенциалы нейронов и изменяет скорость спонтанной деполяризации. Область анода становится гипополяризованной, а область катода - гиперполяризованной. Одной из хорошо известных гипотез депрессии является гипоактивность левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК), приводящая к психомоторной заторможенности и исполнительной дисфункци. Исследователи предполагают, что анодная стимуляция tDCS над левым ДЛПФК увеличивает его кортикальную активность, что приведет к улучшению депрессии. В последние годы многочисленные рандомизированные исследования подтвердили антидепрессивный эффект tDCS у пациентов с БДР. Ригонатти и соавт. опубликовали, что tDCS оказывали равный, но более быстрый антидепрессивный эффект по сравнению с флуоксетином. Брунони и коллеги продемонстрировали, что эффекты TDCS в сочетании с антидепрессантами могут быть синергичными.
Учитывая обнадеживающие результаты tDCS при БДР, несколько пилотных исследований изучали его эффект у пациентов с ТРД, со смешанными результатами. В рандомизированном контролируемом исследовании с применением 10 сеансов tDCS не было выявлено существенных различий в симптомах депрессии между активными и фиктивными группами через 4 недели. Блюмбергер и его команда заявили, что 15-сеансовая tDCS неэффективна при ТРД. В другом контролируемом исследовании эффективность tDCS на психомоторное и нейропсихологическое функционирование при ТРД ограничена. Напротив, многообещающий результат от Dell'Osso el al. выявлено, что TDCS, вводимые два раза в день в течение 5 дней подряд, помогают уменьшить симптомы депрессии, особенно меланхолические черты. В другом обнадеживающем исследовании, проведенном Ferrucci, применялся идентичный протокол tDCS среди госпитализированных пациентов с тяжелым БДР; улучшение наблюдалось на 5-й день после десяти сеансов tDCS и сохранялось до конца 5 недель.
Было замечено, что эффект стимуляции мозга может быть отсроченным, причем его эффект проявляется после периодов лечения. Тем не менее, существующие исследования часто завершали последующее наблюдение по окончании лечения. В большинстве исследований изучалось влияние tDCS на симптоматику депрессии, в немногих всесторонне оценивались когнитивные показатели, важнейший фактор, определяющий функциональное восстановление. Более того, в качестве нового метода лечения необходимо дополнительно установить приемлемость tDCS. Таким образом, в настоящем исследовании мы изучили на 8-й неделе антидепрессивный и когнитивный эффекты 6-недельного лечения tDCS при ТРД, определили потенциальные предикторы реакции на лечение и подробно описали субъективный опыт приема tDCS.
Методы
В этом пилотном исследовании приняли участие 18 пациентов (n женщин = 13), соответствующих критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам-5 (DSM-5) для униполярной (n = 13) или биполярной (n = 5) депрессии в психиатрическом центре города Тайбэй, городская больница Тайбэя. У пациентов с униполярной депрессией текущий депрессивный эпизод должен был быть устойчивым к лечению, что было определено как отсутствие ответа на 2 адекватных испытания фармакотерапии. Определение устойчивой к лечению биполярной депрессии пока не установлено [32]. Мы следовали определению Сакса резистентной к лечению биполярной депрессии: отсутствие ремиссии, несмотря на два адекватных испытания стандартных антидепрессантов, со стратегиями усиления или без них. Режим приема психотропных препаратов необходимо было установить по крайней мере за 4 недели до зачисления и поддерживать неизменным на протяжении всего исследования. Участники должны были набрать более 20 баллов по шкале оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS). Пациенты с металлическими имплантатами, внутричерепными поражениями, цереброваскулярными или сердечно-сосудистыми заболеваниями и беременностью были исключены. Кроме того, были исключены участники, получившие DSM-5 с диагнозом шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, а также те, кто не реагировал на предыдущую ЭСТ. Это исследование соответствовало Хельсинкской декларации и получило надлежащее одобрение Наблюдательного совета учреждения (TCHIRB-10409114). Письменное информированное согласие было получено от каждого участника до начала исследования. Это исследование было зарегистрировано в Китайском реестре клинических испытаний (ChiCTR-INR-16008179).
Транскраниальная стимуляция постоянным током
Постоянный ток генерировался стимулятором постоянного тока (Starstim tCS, производства Neuroelectrics, Барселона). TDCS вводили с анодом поверх F3 (Международная система 10/20 для электродов ЭЭГ) и катодом поверх F4. Размер проводящих электродов составлял около 35 см 2. Каждый сеанс обеспечивал подачу постоянного тока силой 2 мА в течение 30 минут. Всего было проведено 12 сеансов, пациенты получали ежедневное введение tDCS в течение 10 дней первых 2 недель, а затем однократное введение tDCS на 4-й и 6-й неделях. Однократная бустерная стимуляция на 4-й и 6-й неделях была проведена в связи с нашим предыдущим опытом, согласно которому эффекты tDCS могут уменьшаться после 2-недельного протокола стимуляции. После 12 сеансов введения tDCS пациенты получили последующее наблюдение без вмешательства на 8-й неделе.
Тяжесть депрессии измерялась с помощью шкалы оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS), инструмента из 10 пунктов, учитывающего симптоматику депрессии. MADRS измеряли исходно, на 2-й, 4-й, 6-й и 8-й неделях. Для обеспечения надежности все оценки проводились одним старшим психиатром (G.C.H). Ответ на tDCS определялся снижением баллов MADRS более чем на 50%. Для каждой оценки самостоятельно проводился опросник депрессии Бека (BDI) в качестве дополнительного результата.
Когнитивные показатели оценивались с помощью компьютеризированной батареи COGSTATE, которая включала 11 заданий, исследующих области внимания, рабочую память, вербальную и зрительную память, социальное познание и исполнительную функцию. Эффективность оценивалась либо по уровню точности, количеству ошибок, либо по времени реакции.
Было проведено структурированное интервью, чтобы выяснить: 1) понимание участниками TDCS; 2) побочные эффекты tDCS; 3) предполагаемые преимущества tDCS для настроения и когнитивных способностей и 4) предпочтение tDCS по сравнению с фармакотерапией и психотерапией. Научный сотрудник (L.Y.Y.), не участвовавший в процедуре исследования, провел интервью независимо.
Для изучения изменений MADRS и BDI в течение 8 недель использовался парный t-тест по сравнению с исходными показателями. Что касается когнитивных результатов, использовался парный t-тест для сравнения времени реакции и точности выполнения заданной задачи на исходном этапе и через 8 недель. С целью выявления предикторов ответа на tDCS мы использовали точный критерий Фишера (для категориальных переменных) и непарный t-критерий (для непрерывных переменных) для сравнения демографических и клинических характеристик респондентов с tDCS и тех, кто не отвечал. По сравнению с исходным уровнем различия между респондентами и не реагирующими на изменение MADRS, BDI и когнитивных показателей через 2, 4, 6 и 8 недель были изучены с помощью парных t-тестов. Затем была рассчитана величина эффекта (d Коэна).
Результаты
Мы включили 18 пациентов (n = 13 женщин) с устойчивой к лечению униполярной (n = 13) или биполярной (n = 5) депрессией. Средний возраст составил 44,6 (SD = 14,2) года, с началом депрессии в 29,8 (15,6) года. Двенадцать (66,7%) участников посетили отделение неотложной психиатрической помощи, а 10 (55,6%) пытались покончить жизнь самоубийством, что указывает на более тяжелое течение депрессии. Восемь (44,4%) участников сообщили о семейном анамнезе психических расстройств. Большинство участников получали антидепрессанты и бензодиазепины. Примечательно, что половине из них были назначены нейролептики.
В текущей выборке показатели MADRS на исходном уровне (29,6, SD = 9,7) показали значительное снижение на 6−й неделе (t = - 2,361; p = 0,03) и 8-й неделе (t = 2,874; p = 0,011). Что касается BDI, значительное изменение от исходного уровня наблюдалось только на 2 неделе (t = 2,968; p = 0,009). Шесть (33,3%) участников были терапевтически чувствительны к tDCS. Парные t-тесты выявили более выраженное снижение показателей MADRS у респондентов, чем у тех, кто не отвечал, на 6-й неделе (t = − 3,771, p = 0,002, d = 1,71 по Коэну) и 8−й (t = - 4,97, p <0,001, d = 2,44 по Коэну). Аналогичным образом, парные t-тесты выявили более выраженное снижение показателей BDI у ответивших, чем у не ответивших, на 6-й неделе (t = − 3,526, p = 0,003, d = 1,92 Коэна) и 8−й (t = - 3,531, p = 0,003, d = 1,92 Коэна). Ответ на лечение не был предсказан никакими демографическими или клиническими характеристиками и когнитивными показателями на исходном уровне.
Среди 11 выполненных когнитивных заданий на 8-й неделе наблюдалось улучшение точности выполнения одного задания, касающегося визуального обучения (p = 0,017), и другого, касающегося социального познания (p = 0,047)
Субъективный опыт применения tDCS
В целом, tDCS рассматривалась как ‘электрическое лечение для стимуляции мозга’ с целью ‘перезагрузки вашего эмоционального центра’ и ‘достижения баланса левого и правого полушарий мозга’. Что касается побочных эффектов, участники сообщили о головной боли (n = 3), усталости (2), головокружении (2), повышенной эмоциональной реактивности (2), тошноте (1), бессоннице (1) и боли в области кожи головы, контактирующей с электродами (1). Большинство побочных эффектов были терпимыми, с уменьшением интенсивности после первых 3 сеансов.
Что касается симптомов депрессии, респонденты tDCS повсеместно описывали, что подавленное настроение ‘намного улучшилось’, ‘с уменьшением продолжительности и интенсивности’. Положительный эффект наблюдался в том, что участники "чувствовали себя расслабленными" и ‘снова могли улыбаться’. Их мотивация повысилась, энергия восстановилась, и способность выполнять задачи возобновилась. Интересно, что среди тех, кто не ответил, 6 из 12 участников все еще сообщили о некотором улучшении подавленного настроения; у 2 было меньше беспокойства; у 2 уменьшились мысли о самоубийстве, у 2 восстановилась исполнительная функция и у 1 улучшился аппетит. Ни у одного участника не наблюдалось ухудшения симптомов депрессии. Более того, мы использовали YMRS для измерения маниакальных симптомов у пациентов с биполярным расстройством; ни один из них не превысил 7 баллов.
Что касается предполагаемых когнитивных эффектов, у 5 участников было повышенное внимание. Память улучшилась у 4 пациентов, но ухудшилась у 2. Скорость обработки данных улучшилась у 1, но ухудшилась у 2. Большинство ответов заключались в том, что области когнитивных способностей не изменились после лечения tDCS.
Что касается предпочтения лечения, 11 участников указали TDCS в качестве своего первого выбора, аргументируя это тем, что ‘эффекты TDCS были быстрее и естественнее, чем у лекарств, с меньшим количеством побочных эффектов’. Двое участников выбрали лекарства в качестве своего первого выбора из-за их удобства и немедленного эффекта. Трое участников предпочли психотерапию, потому что она помогла ‘развить навыки совладания’ и ‘справиться с глубинными причинами’. Примечательно, что 5 участников никогда не получали психотерапию.
В целом, tDCS была воспринята как безопасная и переносимая, со значительным воздействием на депрессию и сомнительной пользой для когнитивных способностей. У большинства пациентов она предпочтительнее фармакотерапии и психотерапии.
Выводы
Настоящее исследование продемонстрировало, что TDCS может быть полезна пациентам с депрессией, устойчивой к лечению (ТРД), в улучшении симптомов депрессии и когнитивных функций. Ее эффект может быть отсроченным, с заметными различиями между теми, кто отвечает, и теми, кто не отвечает. TDCS хорошо принята и предпочтительнее других методов лечения.
Полученные здесь результаты необходимо интерпретировать с учетом ряда ограничений, включая относительно небольшой размер выборки, открытый дизайн этикетки, отсутствие контролируемой группы и менее строгое определение ТРД. Вероятно, что частота ответов может увеличиться в открытых исследованиях из-за позитивных ожиданий как от незрячих пациентов, так и от незрячих оценщиков. При проведении нескольких тестов на когнитивные способности два значимых результата могут быть подвержены ошибкам типа I. Кроме того, включение пациентов с биполярным расстройством, вероятно, усилит гетерогенность. Предыдущие исследования, изучавшие эффективность tDCS при ТРД, были повсеместно небольшими (т. е. размер выборки <25), что приводило к противоречивым результатам. Наши положительные результаты согласуются с результатами Dell'Osso и соавт. и Ferrucci et al., оба применяли дополненные tDCS F3-F4 по пятидневному протоколу два раза в день. Напротив, в трех контролируемых исследованиях уменьшение симптомов депрессии было сходным в активных и ложных группах. Результаты другого открытого исследования также не показали пользы tDCS у пациентов с ТРД. Монтаж tDCS в этих негативных исследованиях в основном отличается от установленного позиционирования F3-F4, а период их наблюдения составляет, самое большее, 4 недели. Для сравнения, наше применение tDCS рассчитано на 6 недель, при этом самое длительное наблюдение составляет 8 недель, что, скорее всего, обеспечит его полный эффект.
В связи с дифференциальным антидепрессивным эффектом tDCS возникает необходимость изучения предикторов ответа на лечение. Было показано, что беглость речи перед лечением предсказывает реакцию tDCS на депрессии. В недавнем отчете, объединенном по результатам 3 испытаний tDCS с участием 171 пациента с депрессией, когнитивные нарушения, заторможенность, тревога и соматизация до лечения играли роль в прогнозировании реакции на tDCS. Тем не менее, в нашем исследовании никакие демографические, клинические или когнитивные характеристики на исходном этапе не могли предсказать реакцию на tDCS, потенциально из-за ограниченного размера выборки, более высокой тяжести депрессии и неизмеренных ковариат.
Мы наблюдали улучшение визуального обучения и социального познания в конце 8 недель. Результат соответствует отчету Boggio et al. о том, что у пациентов с депрессией стимуляция tDCS ДЛПФК оказала значительное влияние на повышение точности идентификации фигур с положительным эмоциональным содержанием. Волькенштейн и соавт. и Брунони и соавт. предположили, что tDCS может улучшить когнитивные способности путем изменения эмоционального тормозящего контроля и негативного смещения внимания. Эффекты tDCS могут распространяться на кортико-подкорковые области, которые могут изменять когнитивную дисфункцию и обработку эмоций. Напротив, в нескольких исследованиях не было обнаружено влияния tDCS на когнитивные способности у пациентов с ТРД. В одном недавнем систематическом обзоре не удалось сделать вывод о когнитивных преимуществах tDCS у пациентов с депрессией. Необходимы будущие исследования, чтобы прояснить неоднозначные результаты.
Мы наблюдали отсроченный эффект tDCS в отношении симптомов депрессии. В исследовании на животных катодная стимуляция в сочетании с заданием задачи показала эффект через 3 недели. В другом контролируемом исследовании, изучавшем эффекты tDCS при БДР, эффект антидепрессанта при 3-недельном применении маски на лице был лишь скромным, но количество ответивших в следующей 3-недельной открытой фазе было гораздо более обнадеживающим. Последствия tDCS были связаны с несинаптическими механизмами, включающими нейрогенез. TDCS также может индуцировать долгосрочные изменения кортикальной пластики через метаболические пути, например, увеличивая высвобождение BDNF.