Антидепрессанты и синаптическая пластичность
Существует очень большое количество доказательств, которые, будучи сведены воедино, свидетельствуют о том, что лечение антидепрессантами вызывает нейропластические изменения в мозге. В этой статье дается простое (и очень сильно упрощенное!) объяснение гипотезы о нейропластичности действия антидепрессантов.
Как действуют антидепрессанты?
Обычные ответы в основном основаны на таких посылках, как “депрессия - это недостаточность нейротрансмиттеров” и “депрессия - это состояние химического дисбаланса в мозге”; действие антидепрессантов заключается в “восполнении нейромедиаторов” или “исправлении химического дисбаланса”. Такие ответы являются неполными и, в свете современных знаний, возможно, даже устаревшими.
Традиционные объяснения механизмов действия антидепрессантов просто описывают непосредственное действие антидепрессантов; ниже приведены некоторые примеры:
1. Антидепрессанты ингибируют обратный захват моноаминов (таких как серотонин, норадреналин и дофамин) в пресинаптическом нейроне; сохранение этих моноаминов в синаптической щели приводит к усилению стимуляции постсинаптических рецепторов и, следовательно, к усилению постсинаптической нейротрансмиссии. Этот эффект, предположительно, корректирует или компенсирует нейрофизиологические нарушения, лежащие в основе депрессии. Примерами препаратов, которые ингибируют обратный захват моноаминов, являются трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) и другие.
2. Антидепрессанты ингибируют распад моноаминов (таких как серотонин, норадреналин и дофамин) в пузырьках хранения пресинаптического нейрона. Сохранение этих моноаминов предположительно повышает эффективность синаптической нейротрансмиссии. Это может исправить или компенсировать нейрофизиологический дефицит, лежащий в основе депрессии. Лекарственными средствами, которые ингибируют распад моноаминов, являются ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).
3. Антидепрессанты усиливают обратный захват серотонина (тианептин), увеличивают высвобождение серотонина и норэпинефрина (миртазапин), воздействуют непосредственно на рецепторы серотонина и мелатонина (агомелатин) или иным образом влияют на синаптическую нейротрансмиссию. За исключением агомелатина, объяснительные механизмы сосредоточены на великом триумвирате: серотонине, норадреналине и дофамине.
Также были предложены механизмы для лечения соматических заболеваний с действием антидепрессантов. Эти методы лечения включают электросудорожную терапию (ЭСТ), повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (rTMS), стимуляцию блуждающего нерва (VNS), транскраниальную стимуляцию постоянным током (tDCS), светотерапию, терапию депривации сна и другие. В центре внимания настоящей статьи фармакологические, а не соматические методы лечения.
Ограничения синаптических объяснений действия антидепрессантов
Фундаментальная проблема с описанными выше синаптическими объяснениями заключается в том, что, хотя они действуют незамедлительно, реакция на антидепрессанты замедлена. Например, ТЦА ингибируют обратный захват моноаминов, как только они всасываются в организм и транспортируются через гематоэнцефалический барьер, то есть в течение нескольких часов после приема. Однако для развития и завершения реакции на антидепрессанты требуются недели или дольше, а следовательно, и для наступления ответа и ремиссии. Следовательно, сказать, что действие ТЦА за счет увеличения присутствия нейротрансмиттеров в синапсе, примерно так же полно, как сказать, что автомобили ездят из-за увеличения количества топлива в баке. Очевидно, что точно так же, как механизмы, связанные с наличием топлива в баке, позволяют автомобилю двигаться, должно быть что-то, что увеличивает синаптическую доступность моноаминов, чтобы полностью объяснить механизмы действия антидепрессантов.
Были предложены расширенные объяснения. Например, предполагается, что большая доступность нейротрансмиттеров в синапсе приводит к компенсаторному снижению регуляции моноаминовых рецепторов. Подавление (стимулирующих) постсинаптических рецепторов снижает активность постсинаптических нейронов. Подавление (ингибирующих) пресинаптических рецепторов повышает активность пресинаптических нейронов. Эти изменения развиваются в течение нескольких дней или недель, предположительно восстанавливают баланс активности нейронов и, предположительно, объясняют задержку начала действия антидепрессантов. Примерами таких расширенных объяснений являются:
- ТЦА подавляют пресинаптические альфа-2 адренорецепторы и постсинаптические бета-адренорецепторы.
- СИОЗС подавляют пресинаптические 5-HT1a серотонинергические рецепторы и постсинаптические 5-HT2 серотонинергические рецепторы.
Такие расширенные объяснения все еще неполны. Все, что они добавляют к исходной модели, используя метафору автомобиля, - это включение акселератора и тормозов. Нам все еще нужно знать, что происходит под капотом, то есть как работает двигатель. Здесь на помощь приходит нейропластичность.
ГИПОТЕЗА О НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ В ДВУХ СЛОВАХ
Гипотеза о нейропластичности действия антидепрессантов предполагает, что клинические особенности депрессии объясняются специфическими дисфункциональными гистологическими изменениями в гиппокампе, префронтальной коре, миндалине и других частях мозга. Другими словами, депрессия - это нарушение проводимости мозга, а не состояние химического дисбаланса. Антидепрессанты действуют, защищая от по крайней мере некоторых из этих нейрогистологических изменений и обращая их вспять.[3] Эти изменения более подробно обсуждаются в последующих разделах.
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ГИПОТЕЗЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ
1. Нейробиологию депрессии можно понять по эффектам стресса
Давно известно, что стресс вызывает и поддерживает состояние депрессии. Изучение того, как лучше справляться со стрессом, оказывает как терапевтическое, так и профилактическое антидепрессивное действие, как видно из исследований по когнитивно-поведенческой терапии (КПТ). Следовательно, что бы стресс ни делал с мозгом, это может объяснить, почему развивается депрессия. Другими словами, нейрохимические, нейроэндокринные, нейрофизиологические и нейрогистологические эффекты стресса на мозг могут быть биологическими посредниками депрессии у людей, которые уязвимы к этому расстройству.
2. Модели стресса и депрессии на животных являются достоверными моделями для понимания нейробиологии стресса, депрессии и действия антидепрессантов у людей
Существует большое количество литературы о влиянии различных форм стресса на биологию и поведение животных и людей. Интересно, что изменения в регуляции эндокринной системы, изменения в обучении и памяти, изменения в гистологии определенных частей мозга, изменения в поведении и другие изменения демонстрируют сильное сходство между животными, находящимися в состоянии стресса, и людьми, находящимися в депрессии. Это, по-видимому, подтверждает использование моделей на животных для объяснения механизмов стресса и действия антидепрессантов у людей. Следовательно, вызванные стрессом изменения в мозге на животных моделях депрессии могут достоверно отражать изменения в мозге у людей с депрессией, а вызванные антидепрессантами изменения на животных моделях могут достоверно отражать механизмы действия антидепрессантов у людей с депрессией.
3. Нейрогистологические изменения, вызванные стрессом, являются основополагающими для депрессии
Среди различных изменений мозга, вызванных стрессом, нейрогистологические изменения могут быть наиболее фундаментальными в качестве объяснительной модели депрессии. Это связано с тем, что изменения в архитектуре нейронов и связности, вероятно, приведут к фундаментальным и стойким нарушениям функционирования пораженных участков нейронов. Таким образом, когнитивные, аффективные и поведенческие нарушения при депрессии могут быть результатом нейрогистологических изменений (выявленных на животных моделях стресса и депрессии), которые развиваются в областях мозга, отвечающих за эти функции.
4. Если антидепрессанты вызывают нейрогистологические изменения, противоположные тем, которые возникают в результате стресса, то такие изменения могут объяснить активность антидепрессантов
На животных моделях стресс снижает нейропластичность в определенных частях мозга и вызывает нейропластичность в других частях мозга; что это за изменения и как они могут ухудшать когнитивные способности, аффект и координацию, обсуждается в последующих разделах. На животных моделях антидепрессанты устраняют многие поведенческие и другие эффекты стресса. Кроме того, на животных моделях антидепрессанты обращают вспять некоторые вызванные стрессом нейрогистологические изменения с течением времени, параллельным ходу действия антидепрессантов у людей. Поэтому разумно предположить, что антидепрессанты обращают депрессию у людей вспять, устраняя нейрогистологические эффекты стресса.
Кортизол как главный злодей статьи
Умеренный стресс обычно связан с успешной адаптацией к окружающей среде. На нейрогистологическом уровне умеренный стресс также связан с благоприятными изменениями нейропластичности, которые описаны далее в этой статье. Следовательно, эти нейрогистологические изменения могут представлять собой биологические корреляты процесса обучения, который отвечает за адаптацию к стрессу.
Глюкокортикоидные рецепторы широко экспрессируются в нейронах гиппокампа и других частях мозга. Следовательно, умеренный стресс может действовать через физиологическую глюкокортикоидную сигнализацию. Безусловно, на физиологических уровнях гормон стресса кортизол стимулирует нейроны гиппокампа и облегчает обучение и память. Однако на патологических уровнях кортизол чрезмерно стимулирует нейроны гиппокампа и вызывает атрофию дендритов и потерю синапсов; хотя эти структурные изменения, как правило, обратимы, в экстремальных ситуациях патологическая чрезмерная стимуляция кортизолом может также привести к апоптозу нейронов. Агонизм глюкокортикоидов в медиальной префронтальной коре также влияет на обучение и память: консолидация памяти облегчается, но рабочая память ухудшается.
Эти нейрогистологические эффекты гиперкортизолемии наблюдаются как на животных моделях, так и у людей. На животных моделях нейрогистологические изменения развиваются в моделях стресса и депрессии, а также после хронического введения кортикостероидов животным, не подвергавшимся стрессу. У людей когнитивные нарушения и уменьшение объема гиппокампа описаны при депрессии (при которой, как известно, возникает гиперкортизолемия), при синдроме Кушинга, а также после хронического приема глюкокортикоидов по медицинским показаниям.
Интересно, что антагонист глюкокортикоидных рецепторов мифепристон был предложен в качестве средства лечения психотической депрессии. Это также может ослабить когнитивные нарушения, связанные с депрессией.
КЛЮЧЕВЫЕ СТРУКТУРЫ МОЗГА, ПОДВЕРЖЕННЫЕ СТРЕССУ
На животных моделях существуют по крайней мере три важные области мозга, в которых стресс вызывает значительные нейрогистологические изменения. Это гиппокамп, префронтальная кора и миндалевидное тело.
На животных моделях вызванные стрессом гистологические изменения в гиппокампе включают следующее:
- Потеря дендритных отростков
- Уменьшение количества и длины дендритов
- Потеря синапсов
- Потеря глии
- Нарушение нейрогенеза
- Возможно, апоптоз (в экстремальных условиях)
В результате происходит уменьшение объема гиппокампа; такое уменьшение наблюдалось посмертно на животных моделях стресса и депрессии , а также в исследованиях магнитно-резонансной томографии (МРТ) у людей с депрессией.
Почему важны эти гистологические изменения? Вот простое объяснение. В человеческом мозге насчитывается около ста миллиардов нейронов. Каждый нейрон синапсирует в среднем примерно с тысячей других нейронов, образуя около ста триллионов синапсов в мозге. Точно так же, как социальная поддержка, социальная значимость и социальная эффективность индивида зависят от его социальных сетей, так и функциональная способность нейрона зависит от его синаптических сетей и связности. Когда дендриты и синапсы теряются, эта связность уменьшается, и пораженные нейроны становятся менее эффективными в цепях, в которых они находятся. Потеря глии (которая также играет важную роль в нейротрансмиссии), снижение нейрогенеза и апоптоза усиливают нарушение.
Гиппокамп имеет проекции на дорсолатеральную префронтальную кору, вентральную тегментальную область и гипоталамус. Следовательно, вызванные стрессом гистологические изменения в гиппокампе могут нарушать не только функционирование гиппокампа, но и функционирование в этих нижестоящих областях.
Гиппокамп является ключевой структурой, участвующей в обучении и запоминании, особенно эксплицитной (сознательно приобретаемой) памяти. Возможно, в результате нарушения работы гиппокампа у животных, находящихся в состоянии стресса, и у людей, находящихся в депрессии, наблюдаются нарушения в обучении и памяти. Поскольку для преодоления трудностей требуются неповрежденные механизмы обучения, нарушение работы гиппокампа также может объяснить нарушенное поведение при преодолении трудностей, наблюдаемое при депрессии.
Дорсолатеральная префронтальная кора координирует свои действия с гиппокампом в регуляции эксплицитной памяти. Она также обслуживает другие важные когнитивные функции, такие как внимание и концентрация. Эти когнитивные функции также нарушаются при депрессии, возможно, как нисходящий эффект нарушения гиппокампа.
Вентральная покрышка проецируется на прилежащее ядро. Мезолимбическая схема регулирует реакцию на новизну и переживание вознаграждения. У животных, подвергшихся стрессу, наблюдается ослабленная реакция на новизну. Параллелью у людей с депрессией может быть ангедония. Таким образом, нарушение функции гиппокампа может объяснить ангедонию как последующий эффект.
Гипоталамус регулирует вегетативную нервную систему и нейроэндокринную систему. Нарушение работы гипоталамуса, возможно, связанное с нижестоящими нарушениями гиппокампа, может объяснить некоторые нарушения нейроэндокринной и автономной нервной системы, которые характеризуют депрессию.
2. Стресс и префронтальная кора
На животных моделях вызванные стрессом гистологические изменения в префронтальной коре включают следующее:
- Потеря дендритных отростков
- Атрофия дендритного дерева
- Потеря синапсов
- Уменьшенное количество и размер глии
Посмертные исследования у людей с депрессией выявляют уменьшение размера нейронов, уменьшение размера и количества глии и уменьшение общей толщины коры.
Префронтальная кора регулирует когнитивные функции, такие как внимание, концентрация, обучение и память. Префронтальная кора также регулирует высшие психические функции, такие как мотивация и суждение. Все эти функции нарушаются при депрессии, возможно, в результате нейрогистологических изменений в префронтальной области, связанных со стрессом и депрессией.
На животных моделях вызванные стрессом гистологические изменения в миндалине разительно отличаются от таковых в гиппокампе и префронтальной коре. Описанные изменения включают следующее:[
Результирующее увеличение объема миндалины было описано как у животных в состоянии стресса, так и у людей в состоянии депрессии. Увеличение носит не только структурный, но и функциональный характер. Однако недавний мета-анализ 13 МРТ-исследований миндалины при униполярной депрессии показал, что увеличение объема миндалины было функцией лечения антидепрессантами. Возможным объяснением этого противоречивого результата является различное определение границ миндалины в разных исследованиях, поскольку миндалина не является четко разграниченной структурой.
Миндалина участвует в социальном и эмоциональном обучении и, особенно, в таких эмоциях, как тревога и страх. У животных, находящихся в состоянии стресса, повышается регуляция обучения страху, то есть они демонстрируют преувеличенную, постоянную и более обобщенную реакцию страха на анксиогенные и вредные стимулы. Параллельно люди в депрессии часто испытывают беспокойство и боязнь и демонстрируют повышенную тревожную реакцию на незначительные провокации.
Интересно, что исследования на животных показывают, что в то время как вызванные стрессом изменения в гиппокампе постепенно проходят после снятия стресса, вызванные стрессом изменения в миндалине не проходят в течение недель или дольше. Фактически, сохранение изменений миндалины может объяснить, почему люди в депрессии чрезмерно остро реагируют на стресс в зависимости от черт характера, почему текущая депрессия порождает будущую депрессию, почему жизненные события оказывают кумулятивный эффект на предрасположенность к депрессии и даже почему физическое и сексуальное насилие над детьми предрасполагает к депрессии во взрослой жизни.
Какие нейрогистологические изменения объясняют симптомы депрессии?
Предыдущее обсуждение объясняет, почему тревога, страх, ангедония, нарушение мотивации, когнитивный дефицит, нейроэндокринные изменения и дисфункция автономной нервной системы могут возникать в контексте нейрогистологических изменений, вызванных стрессом. Это не объясняет, как и почему развивается депрессия как симптом.
Возможно, лучший способ решить эту проблему - учесть, что ни один нейроанатомический локус не объясняет депрессию, не более чем один локус в мозге объясняет счастье или другие сложные эмоции. Другими словами, депрессия, как и шизофрения, может быть совокупностью нарушений в функционировании множества отделов мозга. То есть функциональные изменения в различных частях мозга приводят к нейроэндокринному, нейровегетативному, нейрокогнитивному, нейроповеденческому и другим нарушениям, которые, вместе взятые, формируют депрессивный синдром. В то время как депрессия как специфический симптом является субъективным и не может быть зафиксирована на моделях на животных, о ней можно судить по поведению животных, так же как о тревоге и страхе можно судить по поведению животных; и нейроэндокринный, нейровегетативный, нейрокогнитивный, нейроповеденческий и другие дефициты, связанные с депрессией, могут быть индивидуально изучены на моделях на животных, как и участки мозга, которые вовлечены в генез этих дефицитов.
Почему естественный отбор благоприятствовал аберрантной нейрогистологической реакции на стресс?
Тревога и страх в результате гиперактивности миндалин, по-видимому, программируют организм на то, чтобы в будущем избегать воздействия потенциальных стрессоров. Это могло бы иметь значение для выживания организма и, следовательно, вида и, следовательно, способствовало бы эволюционному отбору. В этом отношении может быть полезным подавление реакции гиппокампа и префронтальной области, поскольку для выживания организму необходимо быстро реагировать, чтобы избежать стресса, а не думать о стрессе, анализировать его и давать обоснованный ответ.
Однако у современных людей, хотя миндалевидная реакция на стресс все еще может иметь значение, аберрантная реакция гиппокампа и префронтальной области может оказаться эволюционным мертвым грузом. Аргументы в пользу эволюционной ценности депрессии для выживания были высказаны в другом месте.
Что делают антидепрессанты: основы нейропластичности.
Клиницисты знакомы с концепцией нейропластичности в той степени, в какой она объясняет, как одна часть мозга может взять на себя некоторые или большинство функций другой, обычно смежной, части, если эта часть повреждена по таким причинам, как травма или ишемия. В настоящее время нейропластичность трактуется в более широком смысле как способность элементов мозга проявлять структурные и функциональные изменения в ответ на внешние или внутренние возмущения.
На нейрональном уровне нейропластичность как следствие хронического лечения антидепрессантами более конкретно относится к каскаду нейрофизиологических, нейрохимических и нейрогистологических изменений, которые приводят к укреплению синапсов, росту и разветвлению дендритов и образованию новых синапсов. Важно отметить, что нейрогенез, глиогенез, усиление поддержки эндотелия сосудов и ингибирование механизмов апоптоза также были описаны, особенно в контексте ЭСТ. В то время как большая часть литературы посвящена развитию этих изменений в гиппокампе, аналогичные изменения были описаны и в префронтальной коре. Однако нейрогенез как ответ на лечение антидепрессантами происходит не вне гиппокампа.
Изменения нейропластичности, классически описываемые в гиппокампе в контексте обучения и памяти, такие же, как при хроническом лечении антидепрессантами; значение этого наблюдения будет обсуждено позже. Ранние и поздние изменения нейропластичности кратко описаны в следующих разделах. Читатели могут отметить, что эти изменения характерны для широкого спектра антидепрессантов и методов лечения, что также будет подчеркнуто в следующем разделе.
1. Нейропластичность – ранние изменения
Нейропластичность инициируется возбуждающим нейротрансмиттером глутаматом. Глутамат связывается с постсинаптическим NMDA-рецептором, который закрывает канал ионов кальция. Поступление кальция в постсинаптический нейрон инициирует ряд изменений; они включают молекулы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, такие как арахидоновая кислота, простаноиды, эндогенные каннабиноиды, фактор активации тромбоцитов и другие. Активация этих липидных сигнальных путей усиливается отражающими контурами с положительной обратной связью, которые включают ретроградную нейротрансмиссию; она регулируется ферментами, такими как ЦОГ-2; и она ослабляется эндогенными химическими веществами, такими как кинуреновая кислота.
Активация NMDA также приводит к активации кальций-кальмодулин-зависимой киназы II (CaMKII), увеличению числа AMPA-рецепторов (подобно NMDA-рецептору, AMPA-рецептор также является ионотропным глутаматергическим рецептором) и активации молчащих синапсов.[
Непосредственным конечным результатом глутаматергического каскада является долгосрочное потенцирование (LTP). LTP - это синаптическое усиление, которое представляет собой возникновение обучения и памяти. Также описана длительная депрессия (LTD); это ослабление синаптических связей, которое, предположительно, представляет собой ослабление воспоминаний или разучивание. Здесь важно понимать, что обучение и память необязательно должны относиться к явной цели; это также может касаться нейроциркуляторных систем, участвующих в здоровых или нездоровых когнитивных процессах, состояниях настроения и поведении. Читателей отсылают к Митчеллу и Бейкеру за обновленной информацией о роли глутамата в депрессии.
2. Нейропластичность - долгосрочные изменения
Нейропластичность - это нечто большее, чем просто перепрограммирование синапсов в форме LTP и LTD. Она включает в себя также изменения в проводимости нейронов. Эти изменения опосредованы индукцией нейротрофических факторов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который действует на рецепторы тирозинкиназы (TrK) для активации внутриклеточных каскадов, включающих цАМФ-зависимую протеинкиназу A (PKA), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), CaMKII и другие. Эти химические вещества активируют факторы транскрипции, такие как белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент (CREB), который, в свою очередь, активирует синтез ферментов и белков, участвующих в структурном проявлении нейропластичности. Примеры важных генов, которые индуцируются, включают BDNF, фактор роста эндотелия сосудов (VGEF) и другие. CREB и BDNF являются одними из наиболее важных факторов, изучаемых в исследованиях нейропластичности.
Конечным результатом этих внутриклеточных сигнальных каскадов является стимуляция нейрогенеза в зубчатой извилине. Как в гиппокампе, так и в префронтальной коре также наблюдается увеличение количества глиальных клеток, увеличение богатства и сложности дендритных разветвлений и увеличение образования новых синаптических связей. Временной ход этих изменений нейропластичности совпадает с временным ходом действия антидепрессантов, что делает разумным вывод о том, что эти вызванные антидепрессантами нейрогистологические эффекты ответственны за начало клинического выздоровления. Интересно, что доказательства структурных изменений мозга, вызванных антидепрессантами, могут быть обнаружены при МРТ-сканировании. Например, недавно Малыхин и соавторы наблюдали увеличение объема гиппокампа у получавших медикаменты пациентов с серьезным депрессивным расстройством по сравнению с пациентами, не получавшими медикаментов.
Почему индукция нейропластичности может предрасполагать к ответу на антидепрессанты? Разумная гипотеза заключается в том, что он обращает вспять гистологические и, следовательно, когнитивные, поведенческие и другие нарушения, вызванные стрессом; эти нарушения были описаны в предыдущих разделах.
В то время как антидепрессанты устраняют структурные и функциональные последствия стресса в гиппокампе и префронтальной коре, они не устраняют изменений, наблюдаемых в миндалине. Таким образом, уязвимость к стрессу сохраняется, обеспечивая биологическое объяснение наблюдаемой потребности в поддерживающей терапии антидепрессантами после успешного лечения депрессии медикаментозно. Важно отметить, что лечение антидепрессантами предотвращает многие нейрогистологические изменения, вызванные стрессом, и это может объяснить, как и почему антидепрессанты защищают от вызванного стрессом рецидива депрессии.
Нейропластичность, вызванная обучением, памятью и антидепрессантами
Существует поразительное сходство в изменениях нейропластичности, вызванных антидепрессантами, и изменениях, лежащих в основе обучения и памяти. Поскольку эти нейрогистологические изменения имеют направление, противоположное изменениям, возникающим в результате стресса и депрессии, разумно предположить, что лечение антидепрессантами является терапевтическим путем индукции механизмов обучения и памяти на нейрохимическом и нейрогистологическом уровнях.
Почему индукция механизмов обучения и памяти должна способствовать выздоровлению от депрессии? Предположительно, нейропластичность может обеспечить средства для формирования более здоровых когнитивных представлений, аффективных реакций и поведенческих проявлений посредством изучения более здоровых когнитивных стратегий и методов преодоления. Такому адаптивному обучению может способствовать психотерапия или оно может просто возникнуть в результате воздействия здоровой и поддерживающей среды.
Нейропластичность как общий механизм действия антидепрессантов
Антидепрессанты - не единственные методы лечения, которые вызывают нейропластичность. Существует солидный объем литературы, который показывает, что ЭСТ вызывает аналогичные изменения нейропластичности; фактически, ЭСТ может быть самым мощным индуктором нейропластичности в мозге. Физические упражнения, которые, как сообщалось, оказывают антидепрессивное действие, также вызывают изменения нейропластичности. Предположительно, в той степени, в какой КПТ требует обучения и адаптации, можно сказать, что нейропластичность также лежит в основе КПТ. Наконец, данные также документируют нейропластичность при применении других методов лечения, обладающих антидепрессивным эффектом, начиная от кветиапина и заканчивая tDCS. Таким образом, нейропластичность, по-видимому, является конечным общим путем или великим объединяющим механизмом действия различных методов лечения антидепрессантами.
Нейрогистологические изменения при стрессе и реакции на антидепрессанты зависят от конкретного места. Например, как уже описано, стресс приводит к противоположным структурным и функциональным изменениям в миндалине по сравнению с гиппокампом и префронтальной корой. Затем, в то время как повышенная экспрессия CREB и BDNF в гиппокампе обращает вспять вызванные стрессом изменения в этой структуре, повышенная экспрессия CREB и BDNF в прилежащем ядре увеличивает приобретенную беспомощность и социальное поражение на животных моделях депрессии.
Будущие методы лечения депрессии могут непосредственно пытаться вызвать нейропластические изменения. Например, внутрижелудочковое введение BDNF оказывает антидепрессивное действие на животных моделях. Индукция каскада цАМФ-CREB ролипрамом обращает вспять депрессию на животных моделях, но, к сожалению, не оказала