Дофаминовые игры:40 лет заблуждений.
"Люди привыкли называть его «гормоном счастья и удовольствия». И с этим трудно спорить. Этот нейромедиатор вырабатывается мозгом, когда человек ощущает удовлетворение. Когда человек чувствует что-то приятное, например, вкус любимой еды, запах духов, слышит желанные слова или получает радостные новости, в его мозг выбрасывается дофамин.Чтобы ещё раз испытать удовлетворение, человек стремится повторить действие, которое до этого привело к выбросу дофамина. При недостатке дофамина в организме у человека может повышаться тревожность,возникать ангедония,человек может стать необщительным или скрытным. Может появиться бессонница, а настроение стать переменчивым.
Примерно вот такое описание дофамина вы можете встретить в научно-популярной литературе и это понятно, мы очень хотим упрощать любой материал до максимально допустимого уровня, но когда к примеру физики пытаются объяснять квант.мех на бытовых примерах, очевидно что суть изучаемого вопроса теряется.
Вот что-то такое и происходит с моноаминами в их научпоперской трактовке, почему-то больше всего досталось дофамину и серотонину, ну да ладно.
В общем эта статья это краткая адаптация работ Кента Берриджа "Pleasure systems in the brain", поговорим о том почему:
1.Дофамин вообще никак не связан с удовольствием.
2.Как тогда работают психостимуляторы.
3.Зачем он вообще тогда нужен нам, этот ваш дофамин.
1. Истоки заблуждений.
Дофамин был впервые идентифицирован как нейротрансмиттер в 1958 году шведским фармакологом Арвидом Карлссоном, который за это открытие получил Нобелевскую премию в 2000 году. Карлссон и его коллеги показали, что дофамин играет ключевую роль в двигательной функции, что привело к пониманию его роли в болезни Паркинсона.
В 1960-х годах исследования раскрыли участие дофамина в системах вознаграждения и удовольствия в мозге, связав его с мотивацией и главное удовольствием, с этого периода у нас началось шествие мезолимбического дофамина как основного нейрокоррелята гедонизма.
В целом складывалась довольно ясная картинка, которая к 80х годам была оформлена примерно вот в такую форму Роем Уайзом: "дофаминовые связи в лимбической системе представляют собой синаптическую станцию ... где сенсорные сигналы преобразуются в гедонические сообщения, которые мы воспринимаем как удовольствие, эйфорию или приятные чувства”.
Особенно сильно эта теория подкреплялась опытами с прямой стимуляцией, когда животным (да и людям) имплантировали в "дофаминовые" зоны электроды и давали возможность стимулировать эти зоны самим, животные гигантское количество времени уделяли самостимуляции этих зон, что интерпретировалось ученными как гедонистическое поведение.
Но сейчас эта гипотеза пожалуй терпит свой кризис, так вышецитированный Уайз в середине нулевых написал “Я больше не верю, что количество испытываемого удовольствия пропорционально количеству дофамина, циркулирующего в мозге” а совсем недавно пришел к выводу, что “дофамин не является необходимым коррелятом удовольствия”
2.Критика дофаминовой теории удовольствия
Снижение популярности гипотезы дофаминового удовольствия связано с рядом проблем, возникших за последние два десятилетия.
1.Ангедония
Первая проблема, конкретно относящаяся к вариантам ангедонии, которые предполагали потерю удовольствия из-за нарушения в функционирования дофаминовых систем (снижения уровня дофамина или снижения правильной работы рецепторов, не важно), тут бы не мешало напрячься /bиохакерам которые кричат "У меня недостаток ДоФаМиНа".
Существуют довольно серьезные доказательства того, что потеря дофамина, в конце концов, не обязательно снижает удовольствие. Например, у крыс даже почти полное разрушение нигростриальных и мезолимбических дофаминовых нейронов примерно до 0.3-1% нормального уровня ( в результате обширных поражений нейротоксином 6-гидроксидопамина) оставляет мимические реакции "симпатии" к сладкому полностью нетронутыми. Аналогично человеческим оценкам субъективного удовольствия, пациенты с болезнью Паркинсона, у которых наблюдается значительное снижение уровня дофамина из-за их заболевания, все еще дают нормальные гедонистические оценки симпатии к сенсорному удовольствию от сладкого вкуса.
Действительно ли другие типы клинической "ангедонии" соответствуют своему ярлыку отсутствия удовольствия, например, при депрессии или шизофрении? тщательное изучение показало, что многие пациенты с такими состояниями могут быть "ангедонизированы" не больше, чем пациенты с болезнью Паркинсона, они способны испытывать удовольствие так же как любой другой человек. Тут конечно любой читатель у которого была (как ему кажется) "ангедония" закидает меня тухлыми овощами, но я раскрою этот тейк ближе к концу.
И наоборот, стимуляция дофамином ненадежно вызывает удовольствие. Повышение уровня дофамина в NAc не в состоянии усилить "симпатию" к какому-то стимулу, вы не получите больше субъективного "удовольствия" даже если повысить вам дофамин на 2000% в этой зоне, хотя другой показатель действительно улетит в небеса (но об этом позже).
Это было протестировано в довольно сложном опыте, когда мышкам на уровне генома выкручивали дофамин в небеса, объективные реакции "удовольствия" у них не менялись.
Еще более яркий пример это L-DOPA у людей, cкачки уровня дофамина в мозге не повышают субъективные оценки удовольствия у пользователей этого препарата, из более приземленных, но с чем вы возможно знакомы, я могу вспомнить такие препараты как:Тезофензин, Модафинил, Бупропион, Медифоксамин и прочие. Эти препараты довольно значимо влияют на уровни дофамина, первый так вообще ингибирует 80% транспортеров в человеческом мозге, но почти никто не описывает их действие как "эйфоричное".
Стоит заметить что даже сторонники дофаминовых теорий удовольствия сейчас признают, что тонический уровень дофамина не кодирует чувство чего-то приятного, риторика /bиохакеров в этом контексте просто абсурдна даже для их идеологических друзей.
Самое забавное в этом контексте связано с такими действиями как: азартные игры, шопинг, порнография, Интернет-зависимость, хобби, наркотики вызывающих привыкание, или чрезмерный прием лекарств. Интенсивность скачков дофамина в NAc не коррелирует с моментами когда человек получает "удовольствие" от этих действий, корреляция там иная, Об этом дальше.
3.Стимуляторы
Еще одна загадка заключалась в том, что если дофамин не вызывает сенсорного удовольствия, почему препараты, стимулирующие выработку дофамина, такие как кокаин или метамфетамин, так приятны?
И тут я хочу представить вам вклад россии в мировое понимание конфликта
wanting component of reward и liking component - Alpha-PVP.
А вот так его описывают средние юзеры
При этом люди склонны к очень импульсивному повторному употреблению alpha-
PVP, даже если субъективно никакого удовольствия от неё они уже не испытывают. Так приятны ли стимуляторы? Другие скорее да.
Психологическое объяснение может заключаться в том, что по крайней мере часть эйфории от кокаина или амфетамина возникает из-за "желающего’ компонента вознаграждения. Повышенное воздействие, вызванное стимуляцией дофамином (посредством наркоты), может быть в некоторой степени ошибочно принято за само удовольствие. Лекарственное усиление значимости стимулов может сделать других людей, события или поступки в мире более привлекательными и значительно способствовать взаимодействию с ними, что вполне может нести ауру эйфории, даже если и не является по-настоящему гедонистическим. В первую очередь это выражается в повышение чувства собственного значения.
Нейронное объяснение того, почему cтимуляторы приятны, может заключаться в том, что кокаин и амфетамин также стимулируют вторичный набор эндогенных опиоидов и связанные с ними нейробиологические гедонистические механизмы, помимо прямого повышения выброса дофамина. Эти задействованные вторичные механизмы могут более непосредственно вызывать реакции ‘симпатии’ и субъективное удовольствие, но кстати заметно слабее чем от таких препаратов как MDMA или оксикодон. Например, препараты, стимулирующие выработку дофамина, повышают уровень эндогенных сигналов опиоидов и ГАМК в прилежащем ядре, но как мы видим в примере с альфой, это не 100% связь и некоторые люди будут испытывать удивительный парадокс, когда они испытывают "желание" к препарату который им неприятен.
Так за что же отвечает дофамин ?
3.Дофамин - желание и обучение.
Основная альтернативная гипотеза заключается в том, что дофамин действует как обучающий сигнал посредством вычисления ошибки прогнозирования. При чем он кодирует как негативные,так и положительные стимулы. Довольно давно вышла классная работа в которой замеряли уровни дофамина в мозгах мышек-мутантов.
Обычный павловский эксперимент, где мышек просили решать головоломки.Если они решали головоломку правильно, то вокруг загорались зеленые электроды и мышке давали еду, если она решала её неправильно, то загорались красные электроды и мышку били током. Между загоранием лампочек и выдачей награды/наказания была пауза в 5 секунд.
Сильнее всего уровень дофамина колебался у мышек которые много раз проходили этот эксперимент и видели лампочки (при чем не важно, ошиблись они и получат сейчас удар током, или выполнили задачу правильно и получат награду) дофамин участвовал в кодировке обоих стимулов, при чем очевидно что удар током это не слишком приятное следствие, но именно в эти 5 секунд, между загоранием красной лампочки и ударом током, мышка генерировала дофаминовый пик.
Дофамин модулирует нейронное представление субъективной ценности и создает компонент "жажды", но вероятно очень опосредованно влияет на саму эту ценность по факту достижения (она кстати обычно оказывается заметно ниже чем наше представление о ней). Буддисты даже построили на этом феномене свою философию, которую кратко можно свести к отказу от вот таких вот страстей.
Иногда повышение уровня дофамина приводит к более высокому "желанию" без более высокой "симпатии".
вывод к которому приходит автор оригинальной статьи.
Именно этот факт и объясняет почему cуществуют примеры "желания" без "симпатии", вызванные стимуляцией дофамином, например у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших высокие дозы агонистов дофамина, особенно прямых агонистов D2 / D3 рецепторов (привет любители прамика ) или как в случае с альфой. Для внешнего наблюдателя, и, возможно, даже иногда для испытывающего человека, "желание" может быть оценено как положительная награда, включающая нетерпеливое предвкушение. Такой человек, скорее всего, будет сбит с толку непривычным разделением компонентов вознаграждения и может не осознавать, что происходит. Но диссоциированное ‘желание’ - это всего лишь поддельное удовольствие или фиктивное вознаграждение, в котором отсутствует истинный компонент "симпатии".
Чувство истинного гедонистического удовольствия вероятно кодируются в орбитофронтальной коре, а основными медиаторами выступают опиоидные пептиды и эндоканнабиноиды, наше понимание как это происходит мягко говоря частично, но 100% не сводится к мезолимбическому дофамину.
Про депрессию
Люди же, которые считают, что у них "ангедония" часто просто не обладают достаточным компонентом "желания", но вполне могут чисто физически получать удовольствия, их дисфория как раз связана с тем, что они на нейрональном уровне не могут дать себе такой импульс, дабы сделать действие приводящее к понятному приятному результату. Т.ч ИОЗД или агонисты дофаминовых рецепторов не действуют как препараты лечащие "ангедонию", они повышают тонус системы, которая формирует мотивационный компонент к вознаграждению.