Следовые амины: скрытые дирижёры нашего мозга
1.Введение.
Говоря о моноаминах, мы обсуждаем базис молекулярного устройства мозга. Роль всем вам известных молекул, наверное, одна из центральных (наряду с глутаматом, ГАМК и пептидами). Между тем, такая сложная система, как наш мозг, не могла бы существовать без очень тонкой настройки регуляции серотонина дофамина и норадреналина. Ведь это же очень важный вопрос: какие механизмы лежат в основе такой филигранной регулировки, что 30 тысяч нейронов (как в случае с ядрами шва) задают вектор действия для миллиардов?
В нашем мозге есть молекулы, о которых редко говорят (серьёзно, вы даже не представляете, как трудно найти хоть какие-то изображения по теме), но которые играют важную роль в том, как мы чувствуем и думаем. Эти молекулы, известные как следовые амины, действуют как скрытые дирижёры, управляя сложными процессами, влияющими на наше настроение, мотивацию и поведение.
В этой статье мы поговорим о том, что это за чудеса, как они работают и почему они так важны для понимания нашего мозга.
2. Немного истории.
Она правда довольно забавная и иллюстрирует то как работает наука.
Дело в том, что открытие рецепторов следовых аминов и старт изучения самих аминов разделяет где-то 2 века, серьезно, мы узнали об рецепторе TAAR1 (Trace amine-associated receptor, главный герой нашей эпопеи) в 2001 году, между тем всеми нами любимый амфетамин изобрели в 1887, это был заход в молекулярные механизмы регуляции аминов за 100 лет до открытия этих самых механизмов, в общем феномен парацетамола, но который человечество таки разгадало.
Правда еще раньше человечество открыло PEA.
"Гормон любви" был получен в ходе работы в лаборатории Марсели Ненки в конце 1870-х годов, направленной на лучшее понимание бактериальных процессов гниения и брожения разнообразных белков, такая вот любовь.
Кстати эти изыскания вспомнили аж через 130 лет в рамках изучения оси "кишечная микрофлора-мозг" и вы можете найти лулзовые полу-шуточные линки на работу 19 века например тут
С течением времени параллельно открыли тирамин и октопамин и где-то к 60x годам появилась идея свести всех этих ребят под один термин "следовые амины".
Сам термин , по-видимому, был придуман в начале 1970-х годов Аланом Боултоном и его коллегами для того, чтобы отличить группу эндогенных моноаминов позвоночных от их более распространенных близких структурных родственников, нейротрансмиттеров катехоламинов.
Кликуха "следовые" была дана, чтобы подчеркнуть низкие концентрации в эндогенных тканях (<10 нг/г; 100 нМ) на уровнях, которые по крайней мере в 100 раз ниже, чем у соответствующих нейротрансмиттеров.
И тут на лицо явный антропоцентризм, если бы вы разговаривали с расой разумных муравьев, они бы не поняли таких изысков вашей классификации, у насекомых октопамин это вообще-то адрено-дофамино-like трансмиттер, концентрация которого очень даже велика.
А вот у этого чуда Platynereis dumerilii полноценными нейротрансмиттером выступает еще и тирамин, как впрочем и у многих других беспозвоночных, ну да ладно.
как я и говорил к 60-70x эти молекулы объединили в общую группу не очень понимая зачем они вообще нужны,+- рассматривались как промежуточные метаболиты для клиренса, в то время правда об дофамине было +- аналогичное представление, в общем золотой век фармакологии перекрывался с темными веками молекулярной биологии.
Картина изменилась в 2001 году, когда две группы ученных мужей параллельно открыли его, TAAR1.
Ребята занимались самой скучной задачей в мире, а именно пытались открыть новые серотониновые рецепторы. Бубнеж о которых никогда бы не вышел за пределы 2,5 работ (попробуйте вспомнить роль 5-HT-1F или 5-HT-1E рецепторов), но они открыли молекулярную мишень амфетамина!
За последние 20 лет мы выяснили ещё кучу-кучу разных интересных штуковин, связанных с этой системой, открыли множество схожих рецепторов (последний обозначенный TAAR носит число ближе к 200-300 внутри 28 семейств. Благо у нас их всего 6, и это приколы рыб и прочих жабопентинов по искажению белков в лавкрафтианском русле). Я не шучу, например, у модельной рыбки данио рерио их 112.
Заканчивая вводную часть просто отмечу что TAAR1 и следовые амины это банально модно, посмотрите на число публикаций по теме, такое чувство что наука в 20 веке просто игнорировала гигантский кусок регуляции клеток и уже -ЦНС, благо наверстываем.
3.Роль в организме.
Как я и говорил, у человека имеется 6 TAAR-like рецепторов и чуть меньше десятка эндогенных лигандов к ним (причём только к первому типу, по большей части). В дополнение к TAAR1 у человека экспрессируются пять функциональных изоформ TAAR, в которых присутствуют отдельные варианты TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9.
Об TAAR2-9 упомянем в конце, дело в том, что они больше связаны с такими скучными вещами, как метаболизм, обоняние и т.д. Нас, конечно, в первую очередь интересует TAAR1, рецептор, который играет ключевую роль в системах вознаграждения и регуляции уровней моноаминов.
Функцию TAAR1 и её лигандов можно описать одной ёмкой фразой — модуляция моноаминовых систем.
Грубое сравнение, но если ваши дофамины и серотонины — это системы модуляции ионных каналов (помянем HT-3), своеобразная надстройка (есть животные, которые живут и без всей этой кучи метаботропных аминовых рецепторов, например гребневики), на очень примитивном каркасе, который лет 40 назад описывали как баланс возбуждения и торможения, то система TAAR1 — это надстройка на надстройке, вспоминается мем.
Это именно еще одна да сколько блять можно петля обратной связи, собственно это проще всего показать на примере модельного ФЭА и дофаминовой трансмиссии, мы кстати говорили об этом в моей старенькой статье про амфетамин и то как он работает, картинка должна быть узнаваемой.
P.S - Дальше будет унылая молекулярная биология, если вам это не интересно или оч сложно, скипайте до пункта 4
главные герои этого театрального представления.
1)TAAR1- клеточный рецептор лигандами для которого выступают следовые амины.
2)PEA/TYR-лиганды для вышеуказанного рецептора.
3)OCT2- переносчик органических катионов, недооцененный герой, междумембранный белок который таскает следовые амины (тирамин между пресинаптическим нейроном и щелью), об этих ребятах вы наверное еще услышите в ближайшие десятилетия,но статья не о них.
4)VMAT2, везикулярный транспортер моноаминов 2, см ст. про амфетамины
5)D2 рецепторы - вы их знаете.
6)MAO/COMT/AADC - ферменты которые регулируют кол-во аминов.
На примере гетерокомплекса D2/TAAR1 как раз видна вот эта самая "модуляция", на самом деле конечно разные следовые амины и разные гетеродимеры оказывают разные эффекты в разных клетках и про это прям пишут отдельные работы, ну, в общих чертах.
На схеме очень четко видно как следовые амины глушат ферменты синтеза моноаминов, тем самым "ингибируют дофамин"
на основе вот этого частного механизма их предлагают использовать как антипсихотики, октопамин, триптамины схожем образом могут действовать в других моноаминовых системах усиливая роль пресинаптических ауторецепторов. Параллельно например действуя на выпрямляющие K+ каналы о чем я писал в статье про амфетамины.
Напротив можно встретить и положительную TAAR1 модуляцию, как например в гетерокомплексе с D3 рецепторами,увы картинок я не нашел, taar1/D3 видимо влияет на переносчики дофамина и действует в первую очередь как косвенный ингибитор транспортеров, что положительно влияет на концентрацию дофамина в синапсе.
- тут они выступают:
В качестве модуляторов физико-химического состояния фосфолипидного бислоя нейронов (об этом любят писать в старых работах), поскольку все следовые амины в некоторой степени липофильны, и это от части сближает их например с каннабидиолом. - Путем прямого взаимодействия с постсинаптическими g рецепторами.
возвращаясь к нашему модельному дофамину, на постсинапсе таар1 противодействует нормальным нижележащим эффектам Д2R, нашел вот такую схемку
Самое занимательное, они вероятно выступают связующими молекулами всех 3 моноаминов, мы и так знаем, что серотонин может влиять на дофамин и напротив через вставочные нейроны и т.д, тут же это прямые молекулярные мостики, когда уровни следовых аминов выступают системой перекрестного сигналинга между казалось бы разными рецепторами через их гетеродимеры.
Ладно, мне кажется началась молекулярная душниловка, если вам это правда интересно, прочтите вот эту работу, тут же всё-таки относительно научпоп-контент.
В общем слово модуляция правда очень точно описывает их роль в организме, они могут как усиливать трансмиссию, так и ослаблять её, модифицируют нижележащие каскады и делают их более селективными (можно увидеть на первой схеме выше с предпочтением между Gi и B arest) и предлагаю пока остановиться на этом.
4 Про таблетки.
всю эту радость конечно же можно использовать в фармакологии, ТААР1 агонисты обладают антипсихотическим и антидепрессивными эффектами, например в разработке находится вот такой занятный агент
очевидный плюс таких агентов в том, что они вероятно не будут вызывать почти никакого влияния на эту вашу причину тряски т.к таар1 рецептор имеет иную карту экспрессии чем родные д2 рецепторы.
антагонисты или обратные агонисты напротив возможно можно будет использовать как относительно мягкие психостимуляторы, они точно вызывают увеличение активации нейронов в VTA, их правда известно всего 2 штуки
в общем лиганды рецептора следовых аминов могут сыграть в этом десятилетии интересную роль
5. а что с другими TAAR1?
подсемейства TAAR2–TAAR9 у млекопитающих по большей части отвечают за обоняние, TAAR играют роль в обнаружении социально значимых запахов из различных экологических источников, в частности, исходящих от мочи или микробного метаболизма разлагающейся плоти, что приводит к индукции врожденных поведенческих реакций.
Когда мышка ахуевает от запаха кадаверина (вещество с запахом трупа), это как раз ТААР история, очень быстренько пробежимся по ним т.к тут всё-таки есть что сказать.
Рецептор, ассоциированный со следовым амином 3
есть у человека, наиболее знаковый агонист это изоамиламин
Нормальные мыши от него ахуевают (реакция отвращения),у человека атавизм и ненужнота.
Рецептор, ассоциированный со следовым амином 5
лиганд - триметиламин, с запахом сгнившей селедки.
Видимо это единственный ТААР рецептор кроме первого который экспрессируется в ЦНС и играет там схожую роль c упором в серотониновой системе, этому вопросу посвящено несколько работ c кноком TAAR5, антагонисты мы увы и ах еще не нашли достаточно сильные, а вот кнок этих рецепторов вызывает схожие с СИОЗС поведенческие реакции, в общем ждем успехов химиков на этом поприще
5. Рецепторы, ассоциированные с следовыми аминами 2,6, 8 и 9
Было показано, что неизвестные компоненты плотоядной и могут активировать крысиные TAAR7f, TAAR8c и TAAR9, Видимо важны для того чтоб мышки поняли что рядом хищник, у человека тоже есть и участвуют в некоторых метаболических эффектах по контролю глюкозы
6.Заключение
Следовые амины и связанные с ними рецепторы TAAR представляют собой до конца не изученный пласт молекулярной биологии, который существенно влияет на функционирование нашего мозга и поведения. Это действительно во многом дирижёры для моноаминов, они играют критическую роль в регуляции моноаминовых систем и очень обидно что более чем 80 лет их игнорили.
