Прекрасные Новые Миры: Психоделики и их уникальность Ч1.
1.Введение
В современном мире исследование психоделиков переживает настоящее возрождение, вызывая неослабевающий интерес как у ученых, так и у широкой публики. Психоделики открывают двери в новые, неизведанные области сознания, предлагая уникальные и порой трансформирующие переживания. Несмотря на видимую схожесть эффектов, каждый психоделик обладает своей собственной фармакодинамикой и вызывает совершенно различные субъективные ощущения.
Рассмотрим, почему один психоделик может вызвать яркие визуальные галлюцинации и глубокое чувство единства с окружающим миром, тогда как другой провоцирует интенсивные эмоциональные переживания и глубокие инсайты о себе. Погрузимся в тонкости фармакодинамики и разберем, как эти различия влияют на субъективные ощущения и личный опыт. В статье будет представлено авторское понимание эффектов некоторых веществ + анализ трипрепортов на основе библиотеки Erowid, ну и как обычно подробнее обсудим нейрофизиологическую часть вопросов.
В первой части статьи мы сделаем общий обзор психоделиков как классы, а во второй сосредоточимся на разборе конкретных соединений.
2.Историческая справка.
Хотя энтеогены встречались на всем пути развития человечества,
Путь к пониманию психоделиков начинается с выделения мескалина в 1897 году немецким химиком Артуром Хефтером. Этот первый шаг открыл двери для дальнейших исследований, и уже в 1943 году швейцарский химик Альберт Хофманн синтезировал ЛСД, случайно открыв его мощные эффекты на сознание. В 1950-х годах психоделики привлекли внимание врачей и психологов, таких как Хамфри Осмонд и Тимоти Лири, которые исследовали их потенциал в терапии.
Однако с 1960-х годов, несмотря на обещающие результаты, психоделики попали под строгий контроль из-за их популярности в контркультурных движениях. Исследования практически остановились до 1990-х годов, когда началась новая волна научного интереса. В это время начали появляться работы, доказывающие эффективность психоделиков в лечении различных болезней.
Сегодня, в 2024 году, мы находимся в эпохе настоящего возрождения психоделических исследований. Технологии нейровизуализации и генетики позволяют глубже понять, как эти вещества влияют на мозг и сознание. Легализация и регулирование психоделиков в некоторых странах создают возможности для широкого применения в медицине и терапии, открывая новые горизонты в нашем понимании сознания и человеческого опыта.
Сейчас психоделики на грани того, что бы полноценно войти в психиатрию в рамках терапии зависимостей,ПТСР и тревожных расстройств, это уже бы произошло, но легенда рекреационного наркотика не отпускает эти соединения.
Давайте поговорим об механизме действия а потом отдельно рассмотрим наиболее популярные классы и их представителей.
Механизм действия.
Действие психоделиков можно рассматривать на разных уровнях, я попробую описать кратко но комплексно какие эффекты оказывают психоделики на мозг.
1)Мишени и основные пути
Главными мишенями классических психоделиков являются серотониновые рецепторы, особенно подтип 5-HT2A (ну а точнее даже специфические димеры). Когда психоделики связываются с этими рецепторами, они активируют сложные каскады сигнализации внутри нейронов ( дальше будет немного нудно, можете не вникать т.к объяснить внутриклеточную сигнализацию на пальцах по сути невозможно и переходите к следующему подпункту, Алипов не смог это сделать за 1.5 часа, я тоже не смогу).
Схема выше показывает нам как наш психоделик садиться на 5HT2A рецептор в комплексе с MGlur2 рецептором и запускает нижележащий каскад, он предтставлен более подробно на следующей схеме.
Активация 5-HT2A рецепторов
Когда психоделики, такие как ЛСД, псилоцибин или ДМТ, связываются с 5-HT2A рецепторами, они инициируют активацию этих рецепторов. 5-HT2A рецепторы принадлежат к семейству G-белок-связанных рецепторов (GPCR), которые передают сигналы внутри клетки через взаимодействие с внутриклеточными G-белками. В случае 5-HT2A рецепторов основным внутриклеточным посредником является Gq-белок.
Активация Gq-белка
После связывания психоделика с 5-HT2A рецептором, Gq-белок становится активным. Активированный Gq-белок затем стимулирует фермент фосфолипазу C (PLC), которая играет ключевую роль в последующих внутриклеточных событиях.
Роль фосфолипазы C (PLC)
Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2), мембранного фосфолипида, до двух вторичных мессенджеров: инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG).
Инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3)
IP3 диффундирует в цитоплазму и связывается с IP3-рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума (ER). Это связывание вызывает высвобождение ионов кальция (Ca2+) из ER в цитоплазму. Увеличение концентрации кальция в цитоплазме запускает различные кальций-зависимые сигнальные пути (они в конечном итоге и запускают условно "психоделию").
Диацилглицерин (DAG)
DAG остается в мембране и активирует протеинкиназу C (PKC). PKC представляет собой семейство ферментов, которые фосфорилируют множество белков, изменяя их активность и функцию, там около 40 эффектов, но вы точно не хотите видеть и эту схему и это что-то типа гаранта что эта схема "зациклит" себя.
Кальций-зависимые процессы
Повышение уровня кальция в цитоплазме приводит к активации кальций-зависимых ферментов, таких как кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII). CaMKII участвует в фосфорилировании различных белков, включая те, которые регулируют экспрессию генов и синтез белков, важных для нейронной пластичности и долговременной потенциации (LTP), здесь психоделическая часть каскада скорее всего кончается.
Дальше этот цикл уходит в ядерные факторы (которые и обеспечивают нейрогенез и т.д) по цепи PKC и CaMKII->CREB->BDNF но это скорее про потенциальные механизмы лечения всяких болезней и то почему после галлюциногенов нейроны условно лучше растут.
2)Эффекты на нейронные сети
Мозг можно изучать на разных уровнях, выше я расписал молекулярные эффекты психоделиков, но они имеют явное отражение на уровне нейровизуализации.
Психоделики оказывают значительное влияние на нейронные сети и различные зоны мозга, вызывая изменения в восприятии, когнитивных функциях и эмоциональных состояниях. Давайте подробно рассмотрим, как эти эффекты проявляются на нейронном уровне.
Отступление
Сейчас в нейробиологии отошли от локализма каких-то функций в конкретных областях и мозг принято рассматривать в форме нейронных сетей, это тесно связанные участки мозга, которые синхронно проявляют свою активность (что мы и фиксируем с помощью нейровизуализации).
Психоделики так или иначе влияют на все эти сети, но я предлагаю рассмотреть 3 самые яркие и то как они меняются.
Сеть пассивного режима работы мозга (DMN)
Одной из ключевых нейронных сетей, на которую воздействуют психоделики, является сеть пассивного режима работы мозга (Default Mode Network, DMN). DMN включает в себя медиальную префронтальную кору, заднюю поясную кору и области теменной доли. Эта сеть активна в состоянии покоя, когда человек не выполняет конкретные задачи, и связана с самореференцией, автобиографической памятью и размышлениями о себе.
Психоделики, такие как псилоцибин и ЛСД, снижают активность DMN. Исследования, проведенные с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), показали, что под воздействием психоделиков происходит декоординация и уменьшение связи между ключевыми узлами DMN. Это снижение активности DMN возможно связано с состояниями смерти эго, когда границы между "я" и окружающим миром стираются, и возникает чувство единства с миром (хотя некоторые работы и ученные не согласны с этим). Отличие в декоординации этой сети во многом объясняет субъективные эффекты и разницу между разными группами психоделиков (об этом поговорим в 2 части).
Сеть исполнительного контроля (ECN)
Сеть исполнительного контроля (Executive Control Network, ECN) включает в себя дорсолатеральную префронтальную кору и заднюю теменную кору. Эта сеть отвечает за выполнение сложных когнитивных задач, таких как планирование, принятие решений и когнитивный контроль. Она интегрирует нашу вербальную картину мира и PFC (которая определяет значимость для разных стимулов и регулирует то что мы бы могли назвать "контролем сверху" ) Корреляции между подключением к сети исполнительного контроля (ECN) и шкалой осознанного внимания крайне высока,по сути эта сеть активна когда мы сосредоточены над чем-то .
Психоделики могут изменять активность ECN, способствуя изменениям в когнитивных процессах и восприятии.Это снижение активности может приводить к ослаблению когнитивного контроля и повышенной гибкости мышления, что способствует состояниям креативного мышления и инсайтов.
Визуальная сеть
На самом деле их несколько, но для простоты объединим их.
именно изменения в работе этих сетей дарит неповторимый визуальный экспириэнс психоделиков, яркие образы и переливающиеся линии, контрасты и мультипликационные морфы объектов.
активность затылочной коры значительно увеличивается. Это увеличение активности связано с усилением визуальной обработки и генерацией ярких визуальных галлюцинаций.
Под воздействием психоделиков наблюдается очень сильная связь между зрительной сетью и другими областями мозга, что может объяснять феномен синестезии — состояние, при котором стимуляция одной сенсорной модальности приводит к непроизвольным переживаниям в другой модальности (например, звуки воспринимаются как цвета). Усиление интеграции между сенсорными системами приводит к тому, что визуальные и другие сенсорные переживания становятся более интенсивными и переплетаются друг с другом.
Эти 3 ключевых изменения в работе крупномасштабных сетей головного мозга и объясняют большинство эффектов психоделиков. Это безусловно определенное упрощение, но оно позволяет в некоторой степени понять, как именно ЛСД или псилоцибин дарят нам тот неописуемый экспириенс.
Систематика психоделиков.
Внутри классических психоделиков можно выделить три основные подгруппы: триптамины, фенэтиламины и лизергамиды. Каждая из этих подгрупп отличается своей молекулярной структурой и воздействием на мозг. Совсем кратко обрисуем эти 3 группы и наверное будем пока закругляться в разборе психоделиков.
1. Триптамины
Примеры: Псилоцибин (грибы), ДМТ (диметилтриптамин), 5-MeO-DMT.
- Триптамины имеют индольное ядро, которое похоже на структуру серотонина. Эта схожесть позволяет им легко взаимодействовать с серотониновыми рецепторами и обычно они имеют большую селективность к серотониновым рецепторам.
- Растворение эго.
- Измененное восприятие реальности и времени.
- Ощущение связи с окружающим миром и духовные инсайты.
- глубокие переживания и трансцендентные состояния (особенно DMT)
2. Фенэтиламины
Примеры: Мескалин (пейот), 2C-B, 2C-I особняком стоит серия Doxx и Nbome.
- Фенэтиламины имеют основу, состоящую из фенильного кольца, соединенного с аминогруппой через этиловую цепь. Эта структура отличается от триптаминов, что влияет на их взаимодействие с различными рецепторами мозга, они менее селективны и часто затрагивают адрено и доф.рецепторы.
- Зрительные и тактильные галлюцинации.
- Повышенное чувство энергии и стимуляция.
- Эмоциональная открытость и чувство эйфории.
- Большее смещение в сторону визуальных образов и тактильных ощущений нежели мистических.
- Эмпатогенные эффекты.
3. Лизергамиды
Примеры: ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) или LSA.
- Лизергамиды базируются на структуре лизергиновой кислоты, которая является более сложной молекулой, чем структуры триптаминов и фенэтиламинов. Она включает индольное ядро и характерную амидную группу.
- Интенсивные зрительные галлюцинации и иллюзии.
- Глубокие изменения восприятия и когнитивные эффекты.
- Сложные эмоциональные переживания и синестезии.
В следующей части я расскажу об каждом веществе отдельно, об его кинетике и характерных эффектах, опишу действия и особенности, поделюсь личным опытом и выжимкой из трип-репортов.