Флупиртин: фармакология одного NZT.
1.Per aspera ad astra
Знаете, если уж мы решили уделить внимание карисопродолу, то давайте затронем и второго героя индийского эпоса о таблетках.
Катадалон, Кат, Флупиртин, Флуп, ну и конечно же NZT – в честь этих таблеточек называют конференции, про них пишут репорты максимально всратого образца или гениальности слога, а оценки их эффективности лежат где-то между “из-за нее я вынес все что только можно из дома” до “они исправили мою жизнь и указали что я делаю не так”.
И знаете, это даже не художественный прием, это буквально так.
А еще творение Asta Medica (ака Baxter International Inc) действительно уникально не только по своим эффектам, но еще и по механизму.
им и будет посвящена эта статейка, поскольку про трип.репорты вы наверняка читали много раз и без меня.
2.Капелька истории
Вообще флупиртин был разработан задолго до открытия его основной мишени Kv7 (KCNQ) каналов, типичная история для фармакологии, когда злые гении-химики придумывают соединение, а о том через какие механизмы оно действует, мы узнаем постфактум через 40 лет.
Ну так вот, в поисках нового анальгетика в 1960–1970-х годах стратегия испытаний дедушки нашей ASTы значительно отличалась от тех, которые обычно использовались в последние десятилетия XX века. Согласно доминирующим в то время принципам , процедуры скрининга в основном основывалась на исследованиях in vivo уже известных скелетов с заменой нескольких радикалов на что-то интересное. Принцип классный - он подарил нам всё то множество нейролептиков и антидепрессантов той эпохи, этот период даже назвали "золотым веком фармакологии".
Но у него были и минусы, всё-таки профиль конечного вещества обычно имел сходства со своим исходником, и открыть что-то принципиально новое выходило не так уж часто (впрочем и такое случалось не раз).
Целью исследований во Франкфурте же было найти новые анальгетики центрального действия с механизмами действия отличными от опиатов и НПВС, задача действительно амбициозная и на неё ушло несколько десятилетий.
В конечном итоге наши бравые ученные вышли на них - флупиртин и Ретигабин
Ученные быстро поняли, что открыли что-то уникальное, но что конкретно - о, на этот вопрос ушло еще десятилетие.
Соединение вышло на рынок в 1984 без полного понимания что это за чудо и как оно работает, но работы безусловно продолжались.
Быстро исключив связь с опиоидами и простагландинами, ведущие научные сотрудники запустили brainstorm, результатом которого и стала разгадка тайны флупиртина.
За бокалом изысканного французского красного вина в Монте-Карло (прекрасное место для научных дискуссий, а не только для быстрых гонок) ведущие проекта поделились с друг-другом наблюдением, что у пациентов, которые в течение нескольких месяцев лечились флупиртином, было слегка снижено артериальное давление, и это наблюдение привлекло внимание к клонидину, который, как уже было известно, также обладает легким анальгетическим эффектом.
Пропуская десятилетия исследовательского хаоса, именно это наблюдение и исследования нижележащих эффектов от α2 рецепторов и раскрыли нам основную мишень флупиртина - KCNQ (Kv7) каналы.
Правда изначально взгляд пал на GIRK, но то уже детали :)
3.Что это за зверь и как же работает флупиртин.
Kv7 каналы, наверное, не слишком известная вам мишень, всё-таки научпоп сосредоточен вокруг всеми любимых медиаторов типа дофамина, серотонина и т.д. Между тем, активация D2 рецепторов, или других метаботропных, не порождает «общение» нейронов или их «замолкание», нейроны общаются на языке «электричества». Именно передача ионов через мембраны порождает все те физиологические эффекты работы нашего мозга. Условный D2 рецептор в конечном итоге даст сигнал как раз ионным каналам через внутриклеточные передатчики, а уже он – активирует/инактивирует нейрон.
Потенциалзависимые калиевые (K+) каналы Kv7 – фундаментальные ионные каналы в нашем мозгу (тип 2 и 3 в частности). Они довольно широко экспрессируются, а мутации в генах, которые их кодируют, вызывают или эпилепсии, или аритмии, которые часто не совместимы с жизнью.
Нет, серьезно, они играют доминирующую роль в контроле возбудимости нейронов (как минимум, так считают чуваки с кафедры клеточной и интегративной физиологии в Техасе).
Очень сильно упрощая, эти каналы действуют как «тормоз» в отношении гипервозбудимых состояний в центральной и периферической нервной системе. То есть это такой сигнал “стоп”, но работающий тоньше, чем вам известные GABA-A каналы. Активация этих каналов повышает уровень «возбудимости», который нужен для прохода сигнала дальше, и именно взаимодействие с этими рецепторами (флупиртин выступает «открывателем» этих каналов) дает всю ту гамму эффектов, которую вы можете получить от этого препарата.
Так вот.
Анальгезия, диссоциация седация и наоборот "растормаживание" от флупиртина - следствие активации этих каналов.
1) Болевая сигнализация - наш прекрасный тормоз ,открывая K+ канал, приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя, что видимо и уменьшает ноц. сигнал = эффективный обезбол.
2)Диссоциация - открытие этих каналов, в некоторой степени ингибирует NMDA рецепторы, например на википедии флупиртин вообще называют НМДА антагонистом, что конечно не так, но тут он выступает с сигналингом в (-) т.ч не удивительно, что многие юзеры считают что это такой аптечный дис, действительно определенные пересечения есть и это любопытно.
3)растомаживающие эффекты и зависимость
флупиртин вызывает зависимость и положительные гедонистические реакции как минимум у некоторых юзеров (ну иначе зачем же его жрать), напротив наивные ученные думают, что его можно использовать для лечения зависимостей, Нет, я не спорю, они приводят довольно убедительную связь между десенсом рецепторов и снижением флупиртиновых токов, но у самого этого препарата есть потенциал злоупотребления, тут похожая с кетамином история.
Они даже регистрируют снижение c-Fos в nucleus accumbens, но.... знаете, их бы познакомить с Алегом :)
Подробнее можете почитать вот тут
4)депрессия.
Препараты с схожим механизмом действия - потенциальные антидепрессанты. Создана довольно изящная модель и получены неплохие результаты АД эффектов флупиртин-лайк компаундов, они описаны в той же статье.
упрощая, сводится все к модуляции Dэргических и серт нейронов в родовых областях без обратных захватов и прочих рецепторных стимуляций.
ну, вторая фаза такая вторая фаза, будем посмотреть, может что-то через лет 20 и одобрят :).
4.NZT и моча халка.
Почему это соединение считают NZT - понятие не имею, юзерам кажется, будто оно повышает креативность или не дай б-г интеллект, что не прослеживается ни в одной работе, ну правда.
Это именно что форс и мем комьюнити, что я безусловно одобряю, с каждым годом придумывают десятки новых соединений влияющих схоже с флупиртином на наш мозг, а сама легенда кажется от года к году умирает в научных кругах.
Связано это видимо с не очень оптимальным профилем безопасности соединения для печени.
Уж насколько препарат действительно гепатотоксичный - сложно сказать, например в Европе все еще продают агомелатин с мягко говоря с профилем не сильно лучше.
Но факт есть факт - системное использование флупиртина = риск для вашей печени. Я нашел вот такой забавный кейс репорт с 1г флупиртина в попытке суицида.
А что касается механизма - он у препарата действительно классный.