Механизмы действия Ивермектина против SARS-CoV-2: Научно обоснованная клиническая обзорная статья

Учитывая скорость распространения продолжающейся пандемии COVID-19, обнаружение различных новых мутантных штаммов и потенциальное повторное появление новых коронавирусов в будущем, перепрофилирование одобренных препаратов, таких как Ивермектин, может быть достойно внимания. Эта научно обоснованная обзорная статья направлена на обсуждение механизма действия ивермектина против SARS-CoV-2 и обобщение имеющейся литературы за последние годы. Предложена схема ключевых клеточных и биомолекулярных взаимодействий между Ивермектином, клеткой-хозяином и SARS-CoV-2 в патогенезе COVID-19 и профилактике осложнений.

Введение

За последние несколько десятилетий был отмечен относительно недавний всплеск зоонозных заболеваний. Причиной такого “перетекания” болезнетворных агентов от животных к человеку, может быть несколько причин. Они включают в себя экспоненциальный рост населения планеты, заставляющий человека вторгаться в новые экологические среды обитания, в поисках пространства, пищи и ресурсов, а также улучшенные возможности для безудержной торговли дикими животными, вызывающей межвидовые скачки патогенов. 1980-е годы были известны кризисом ВИЧ/СПИДа (HIV/AIDS), который возник у человекообразных обезьян, в то время как пандемия птичьего гриппа в 2004-07 годах произошла от птиц. Свиньи привели к пандемии свиного гриппа в 2009 году, а летучие мыши были первоначальными хозяевами вспышки Эболы, Тяжелого Острого Респираторного Синдрома (ТОРС) (Severe Acute Respiratory Syndrome - SARS), ближневосточного респираторного синдрома (Middle Eastern Respiratory Syndrome - MERS) и, вероятно, Тяжелого Острого Респираторного Синдрома коронавируса 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 - SARS-CoV-2).

COVID-19 уже стал причиной миллионов смертей во всем мире и парализовал не только мировую систему здравоохранения, но и политические, экономические отношения между странами [1] Тот факт, что вирус SARS-CoV-2, как полагают, возник из дикой природы и, возможно, “прыгнул” в человека, не только подчеркивает будущие риски от болезней, переносимых животными, но и дает важный ключ к его разрешению. В таком сценарии, когда этот “скачок” был сделан от животного к человеку, кажется логичным рассмотреть препарат, который эффективно работал против возбудителя болезни и доступен в форме, безопасной для потребления человеком с начала 1980-х годов.

Ивермектин относится к группе авермектинов (АВМ), которая представляет собой группу из 16 членных макроциклических лактоновых соединений, открытых в японском институте Китасато в 1967 году при культивировании актиномицетов с грибом Streptomyces avermitilis [2]. Этот препарат радикально снизил частоту речной слепоты и лимфатического филяриоза и был открыт и разработан Уильямом Кэмпбеллом и Сатоши Омурой (William C. Campbell and Satoshi Ōmura), за что они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2015 году [3, 4]. Ивермектин включен в "ПРАЙМЕРНЫЙ" (Model List of Essential Medicines) список основных лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) [5].

Перепрофилирование, перенаправление лекарств определяется, как выявление новых способов использования существующих лекарств. При таком подходе снижаются риски разработки, затраты, а также связанные с безопасностью неудачи, поскольку эти препараты имеют хорошо зарекомендовавшую себя разработку рецептур, скрининг in vitro и in vivo, а также фармакокинетический и фармакодинамический профили. Более того, первые фазы клинических испытаний многих таких препаратов уже завершены и, можно обойтись без них, чтобы сократить несколько лет разработки. Таким образом, перепрофилирование лекарств может сократить временные рамки всего процесса до 3-12 лет и несет в себе большой потенциал [6].

Хотя несколько препаратов получили разрешение на экстренное применение для лечения COVID-19 с неудовлетворительными поддерживающими данными, Ивермектин, с другой стороны, был отодвинут на второй план независимо от достаточных убедительных данных, подтверждающих его использование. Тем не менее, многие страны приняли ивермектин в качестве одного из вариантов лечения первой линии COVID-19.

Сейчас, когда программы внедрения вакцин идут полным ходом по всему миру, долговечность иммунитета, обеспечиваемого этими вакцинами или их роль в обеспечении защиты от новых мутантных штаммов, всё ещё остается предметом споров. Принятие Ивермектина в качестве “моста безопасности” некоторыми слоями населения, которые всё ещё ждут своей очереди на вакцинацию, можно было бы рассматривать как “логичный” вариант.

В США было зарегистрировано несколько, инициированных врачами, протоколов клинических испытаний, направленных на оценку исходов, таких как снижение показателей смертности, сокращение продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и/или стационаре, а также элиминация вируса с использованием ивермектина. ClinicalTrials.gov [7 ]

Данные в реальном времени также доступны с метаанализом 55 исследований на сегодняшний день.

Согласно данным, имеющимся на 16 мая 2021 года, 100% из 36 ранних исследований лечения и профилактики сообщают о положительных эффектах (96% из всех 55 исследований). Из них, 26 исследований показывают статистически значимые улучшения в изоляции. Метаанализ случайных эффектов с объединенными эффектами, с использованием наиболее серьезного исхода, показал улучшение на 79% и 85% для раннего лечения и профилактики соответственно (RR 0,21 [0,11–0,37] и 0,15 [0,09–0,25]).

Результаты были аналогичны после анализа чувствительности на основе исключения: 81% и 87% (RR 0,19 [0,14–0,26] и 0,13 [0,07–0,25]), а после ограничения 29 рецензируемых исследований: 82% и 88% (RR 0,18 [0,11–0,31] и 0,12 [0,05–0,30]). Статистически значимые улучшения наблюдались в отношении смертности, вентиляции легких, госпитализации, случаев заболевания и вирусного клиренса. 100% из 17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для раннего лечения и профилактики сообщают о положительных эффектах, с оценочным улучшением 73% и 83% соответственно (RR 0,27 [0,18–0,41] и 0,17 [0,05–0,61]) и 93% из всех 28 РКИ. Эти исследования представлены в таблице 1. Вероятность того, что неэффективное лечение дало положительные результаты для 55 исследований на сегодняшний день, оценивается как 1 из 23 триллионов (p = 0,000000000000043). Последовательность положительных результатов в самых разных случаях, была замечательной. Крайне маловероятно, что наблюдаемые результаты могли произойти случайно [8].

Таблица 1 Все 55 исследований ивермектина COVID-19 (по данным на 16 мая 2021 года) разделены в зависимости от стадии лечения (Ранняя или поздняя) и типа исследования

Из: Механизмы действия Ивермектина против SARS-CoV-2: Научно обоснованная клиническая обзорная статья

Однако контролируемое амбулаторное исследование López-Medina и соавторов показало, что при лёгкой форме COVID-19, Ивермектин не показал улучшения [9]. Была отмечена неправильная интерпретация результатов из-за возможных пробелов в отношении качества исследования (дизайн исследования, принятая методология, статистический анализ и, следовательно, заключение).

Ивермектин обладает быстрой пероральной абсорбцией, высокой липосолюбильностью, широко распределяется в организме, метаболизируется в печени (система цитохрома Р450) и выводится почти исключительно с калом [4]. После стандартной пероральной дозы у здоровых людей он достигает пиковых уровней в плазме крови через 3,4-5 ч, а период полувыведения в плазме составляет от 12 до 66 ч [10]. Несмотря на его широкое применение, существует относительно мало исследований фармакокинетики Ивермектина у человека [11]. Ивермектин прочно связывается с белками плазмы крови у здоровых людей (93,2%) [12] Такое “жадное связывание” может быть полезным при введении в странах, где широко распространены недоедание и гипоальбуминемия, что приводит к увеличению доступности “свободной фракции” ивермектина [4 ]. Гипоальбуминемия часто встречается у пациентов с COVID‐19, а она также, по-видимому, связана с тяжестью повреждения лёгких [13]. Поэтому Ивермектин может быть полезен при использовании в таких условиях.

Имеются данные, подтверждающие применение Ивермектина в снижении показателей смертности у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Однако, применение ивермектина перорально, в амбулаторных условиях также требует строгих и чётко определённых рекомендаций, чтобы избежать любой формы передозировки, которая может привести к токсичности.

Исследование Baudou, E и соавторов, описали две человеческие нонсенс-мутации ABCB1, связанные с потерей функции у пациента, у которого была неблагоприятная реакция на ивермектин после введения обычной дозы. Это открытие требует осторожности в отношении медицинских назначений ивермектина и других субстратов ABCB1 [14].

Эта статья направлена на обсуждение механизма действия путем обобщения данных in vitro и in vivo, демонстрирующих роль Ивермектина в COVID-19 в соответствии с имеющейся литературой за последние годы. [Таблица 2] Предложена схема ключевых клеточных и биомолекулярных взаимодействий между Ивермектином, клеткой-хозяином и SARS-CoV-2 в патогенезе и профилактике осложнений COVID-19. [Рис. 1]

Таблица 2 Список исследований, демонстрирующих роль Ивермектина (ИВМ) в атипичной пневмонии-КОВ-2

Из: Механизмы действия Ивермектина против SARS-CoV-2: Доказательная клиническая обзорная статья

Рис. 1: Схема ключевых клеточных и биомолекулярных взаимодействий между Ивермектином, клеткой-хозяином и SARS-CoV-2 в патогенезе и профилактике осложнений COVID-19.

Ивермектин; IVM (красный блок) ингибирует и нарушает связывание белка SARS-CoV-2 S с рецепторами ACE-2 (зеленый). Зеленые пунктирные линии изображают пути активации, а красные пунктирные линии изображают пути ингибирования. Рецепторы TLR-4 непосредственно активируются SARS-CoV-2, а также активацией, опосредованной LPS (наблюдаемой в условиях интенсивной терапии), вызывая активацию пути NF-Kb и киназ MAP3, что приводит к усилению внутриядерной экспрессии генов провоспалительных цитокинов и хемокинов (ответственных за цитокиновый шторм) и выброс NO (ответственный за расширение кровеносных сосудов, утечку жидкости, низкое кровяное давление, ОРДС и сепсис). Активация путей NF-Kb и STAT-3 занимает центральное место в патогенезе и последствиях COVID-19. STAT-3 физически связывается с PAK-1 и увеличивает транскрипцию IL-6. Аннексин А2 на поверхности клетки превращает плазминоген; PLG на плазмин в присутствии t-PA. Плазмин запускает активацию и ядерную транслокацию STAT-3. Повышенная регуляция STAT-3 стимулирует гиалуронансинтазу-2 в клетках легких, вызывая отложение гиалуронана, ведущее к диффузному повреждению альвеол и гипоксии. STAT-3 также непосредственно активирует TGF-бета, инициирующий фиброз легких; типичная характеристика патологии легких SARS-COV-2. Поврежденные клетки типа 2 экспрессируют PAI-1, и уже гипоксическое состояние также вызывает повышенную регуляцию PAI (через гипоксический индуцибельный фактор-1) наряду с прямой стимуляцией STAT-3. Одновременная активация STAT-3 и PAI-1 ингибирует t-PA и активатор плазминогена урокиназного типа, что приводит к образованию тромбов. Кроме того, спайковый белок SARS-CoV-2 связывается с CD147 на красных кровяных тельцах и вызывает слипание. Плазмин запускает активацию и ядерную транслокацию STAT-3. Повышенная регуляция STAT-3 стимулирует гиалуронансинтазу-2 в клетках легких, вызывая отложение гиалуронана, ведущее к диффузному повреждению альвеол и гипоксии. STAT-3 также непосредственно активирует TGF-бета, инициирующий фиброз легких; типичная характеристика патологии легких SARS-COV-2. Естественный противовирусный ответ клетки происходит через регуляторные гены интерферона и опосредованную вирусной РНК активацию TLR-3 и TLR7 / 8-Myd88, активацию транскрипции семейства регуляторов интерферона (IRF).

Чтобы вирус заразил, необходимо подавить этот противовирусный ответ путем блокирования продукции интерферона. Белки, такие как импортин и KPNA, опосредуют ядерный транспорт вирусного белка и последующую передачу сигналов IFN. Белки SARS-CoV-2 (ORF-3a, NSP-1 и ORF-6) напрямую блокируют передачу сигналов IFN, в результате чего окружающие клетки становятся ничего не подозревающими жертвами инфекции. IVM ингибирует как импортин ab (зеленый), так и рецепторы KPNA-1 (коричневый), вызывая естественное высвобождение противовирусного IFN. IVM также ингибирует вирусный RdrP, ответственный за репликацию вируса . IVMИвермектин, АПФ-2 ангиотензин-превращающий фермент 2, ЛПС- липополисахарид, TLR Toll-подобный рецептор, t-PA тканеподобный активатор плазминогена, PLG плазминоген, IMPab Importin альфа-бета, Rdrp РНК-зависимая РНК-полимераза, субъединица кариоферина KPNA-1 Альфа 1, NF-kB ядерный фактор, каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток, Map3Kinases Митоген -активированные киназы, PAK-1 P21 активированная киназа 1, STAT-3 сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3, активатор плазминогена PAI-1 ингибитор-1,Фактор, индуцируемый гипоксией HIF-1

Методы

Всесторонний поиск в базе данных PubMed проводился с 1 января 2008 г. по 30 января 2021 г. с использованием синтаксиса, построенного с использованием базы данных MeSH следующим образом: (стромектол ИЛИ Ивермектин ИЛИ «дигидроавермектин») ИЛИ (22 И 23-дигидроавермектин B) И (противовирусный ИЛИ вирус ИЛИ COVID-19 ИЛИ SARS-CoV-2). Все полученные результаты проверялись вручную на предмет содержания, релевантности и включались, когда считалось целесообразным. Статьи, цитируемые в ссылках, также были просмотрены и включены, когда это было сочтено целесообразным. Статьи были извлечены вручную, чтобы исключить любые дубликаты.

Результаты

Ивермектин как антигельминт

Ивермектин был одобрен как противоглистное средство [ 15 ]. Это селективный положительный аллостерический модулятор в глутамат-управляемых хлоридных каналах, обнаруженных у нематод и насекомых, и действует путем связывания с этими каналами, что приводит к притоку хлорид-ионов, вызывая гиперполяризацию клетки и, следовательно, дисфункцию [ 16 ].

Однако, в более высоких концентрациях, ивермектин может также связываться с рецепторами ГАМК (host GABA receptors) хозяина только тогда, когда гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) «негерметичен» (BBB is “leaky”). Это не относится к здоровым людям с неповрежденным ГЭБ, поскольку лекарство «исключается» помпой p- гликопротеина (MDR-1). Chandler и соавторы считают, что ивермектин не вызывает потенциальных неврологических побочных реакций на лекарства, за исключением случаев передозировки [ 17 ].

Структура вируса SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 - это сарбековирус, структурно подобный SARS-CoV-1. Из четырех структурных белков коронавируса SARS-CoV-2 beta, а именно: белок Spike (S), белок мембраны (M), белок оболочки (E) и белок нуклеокапсида (N), белок S отвечает за выявление мощные нейтрализующие ответы антител. Проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяина опосредуется связыванием субъединицы S1 его S-белка (рецептор-связывающего домена) с рецепторами ангиотензин - превращающего фермента 2 (ACE-2), присутствующими на поверхности клетки-хозяина [ 18 ]. Субъединица S2 связана со слитым белком, который связывается с клеточной мембраной после праймирования трансмембранной протеазой серином 2 (TMPRSS-2) и отвечает за слияние с клеткой-хозяином.Геном SARS-CoV-2 состоит из примерно 29,8 т.п.н. нуклеотидов; он имеет 14 открытых рамок считывания (ORF), кодирующих 27 белков [ 19 ]. 5'-две трети вирусного генома кодирует ген репликазы. Он содержит две ORF: ORF1a и ORF1b. ORF1a / b кодирует два полипротеина путем полимеразного сдвига рамки; затем они посттрансляционно расщепляются на 15 неструктурных белков (nsps): nsp1-10 и nsp12-16. Остальная часть генома кодирует четыре структурных белка [(S-белок, E-белок, M-белок, N-белок], а также восемь дополнительных белков (3a / 3b, p6, 7a / 7b, 8b, 9b и ORF14). [ 19 ]. Репликаза также кодирует папаин-подобную протеазу (PLpro) и протеазу серинового типа или основную протеазу (Mpro) [ 20 ].В принципе, молекула может действовать как противовирусное лекарство, если она «ингибирует некоторую стадию цикла репликации вируса, не будучи слишком токсичной для клеток организма [ 21 ]».

Возможные способы действия противовирусных агентов будут включать следующее:

1. 1. Инактивируют внеклеточные вирусные частицы.
2. 2. Предотвращают вирусное прикрепление и/или проникновение.
3. 3. Предотвращают репликацию вирусного генома.
4. 4. Предотвращают синтез специфических вирусных белков.
5. 5. Предотвращают сборку или высвобождение новых инфекционных вирионов

Роль Ивермектина в борьбе с вирусом SARS-CoV-2

Цели активности Ивермектина можно разделить на следующие четыре группы:

1. A. Прямое действие на SARS-CoV-2 Уровень 1: Действие при входе в клетку SARS-CoV-2 Уровень 2: Действие на суперсемейство Importin (IMP) Уровень 3: Действие в качестве ионофора
2. B. Действие на хост-цели, важные для вирусной репликации Уровень 4: Действие в качестве противовирусного Уровень 5: Действия по вирусной репликации и сборке Уровень 6: Действие на посттрансляционный процессинг вирусных полипротеинов Уровень 7: Действие на рецепторы кариоферина (KPNA/KPNB)
3. C. Действие на мишени хозяина, важные для воспаления Уровень 8: Действие на уровне интерферона (ИНФ) Уровень 9: Действие на Toll - подобные рецепторы (TLRs) Уровень 10: Действие на путь ядерного фактора-kB (NF-kB) Уровень 11: Действие на пути JAK-STAT, последствия PAI-1 и COVID-19 Уровень 12: Действие на активированную Р21 киназу 1 (ПАК-1) Уровень 13: Действие на уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) Уровень 14: Действие на аллостерическую модуляцию рецептора P2X4 Уровень 15: Действие по группе высокой мобильности вставка 1 (HMGB1), Уровень 16: Действие в качестве иммуномодулятора на легочную ткань и обоняние Уровень 17: Действие как противовоспалительное
4. D. Действие на другие цели хоста Уровень 18: Действие на Плазмин и Аннексин А2 Уровень 19: Действие на CD147 на РБК Уровень 20: Воздействие митохондриального АТФ при гипоксии на сердечную функцию

Прямые “противовирусные мишени” могут быть полезны на ранних стадиях, в то время как противовоспалительные мишени могут быть устранены на более поздних стадиях заболевания.

Прямое действие Ивермектина на SARS-CoV-2

Уровень 1: Действие при входе в ячейку SARS-CoV-2

Исследование Lehrer S et al показало, что ивермектин закреплен в области лейцина 91 спайкового белка SARS-CoV-2 и гистидина 378 рецептора ACE-2 клетки-хозяина, блокирующего его вход в клетку-хозяина [22В еще одном исследовании Eweas et al. были проведены скрининг потенциальных перепрофилированных препаратов, таких как Ивермектин, хлорохин, гидроксихлорохин, ремдесивир и фавипиравир, и молекулярный докинг с различными белками-мишенями SARS-CoV-2, включая S-и M-белки, РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), нуклеопротеины, вирусные протеазы и nsp14. Ивермектин показал следующие 5 важных докинговых свойств [23]:

1. 1. Наиболее высокое сродство связывания с прогнозируемым активным участком гликопротеина S (молярный балл -140.584) и белок–лигандных взаимодействий (молдокский балл−139.371).
2. 2. Значительное сродство связывания с прогнозируемым активным сайтом белка RdRp SARS-CoV-2 (MolDock score -149.9900) и белково–лигандных взаимодействий (MolDock score -147.608), образует Н-связи только с двумя аминокислотами: Cys622 и Asp760.
3. 3. Самое высокое сродство связывания (балл MolDock -212.265) с прогнозируемым активным сайтом nsp14.
4. 4. Наибольшая аффинность связывания с активным центром белка TMPRSS2 (балл MolDock -174,971) и белок–лигандными взаимодействиями (балл MolDock -180,548). Кроме того, он образовал пять Н-связей с аминокислотными остатками Cys297, Glu299, Gln438, Gly462 и Gly464, присутствующими на прогнозируемом активном участке белка TMPRSS
5. 5. Свободная энергия связи спайкового белка (открытая) была выше у Ивермектина (-398,536 кДж/моль), чем у ремдесивира (-232,973 кДж/моль).

Анализ данных In-silico, проведенный Choudhury et al., показал, что Ивермектин эффективно использует вирусный спайковый белок, основную протеазу, репликазу и рецепторы TMPRSS2 человека в качестве наиболее возможных мишеней для реализации своей “противовирусной эффективности” путем нарушения связывания. Поскольку Ивермектин использует белковые мишени как вируса, так и человека, это может быть причиной его превосходной эффективности in vitro против SARS-CoV-2 [24].

Разработка вакцин для SARS-CoV-2 сосредоточена вокруг биологии спайкового белка (вирус-мишень), а недавно задокументированные “штаммы избегающие вакцины” стали причиной беспокойства.

В такой ситуации Ивермектин является одновременно и вирусом, и хозяином - мишенью и, следовательно, может выступать в качестве потенциального терапевтического средства против этих новых штаммов, которые могут “избежать” иммунитета, предлагаемого вакциной.

Уровень 2: Действие на суперсемейство Importin (IMP)

Внутри клетки ядерный транспорт белков в ядро и из него зависит от сигнала и опосредуется суперсемейством Импортинов (IMP) белков, существующих в α-и β-формах. Этот IMPa/β1 существует как гетеродимер с сайтом “IBB” (IMP β-связывания), присутствующим над IMP α, который связывается с IMP β1 при “распознавании груза” IMPa. Вирус SARS-CoV-2 при попадании в клетку хозяина имеет тенденцию “загружать” свои белки через гетеродимер белка-хозяина IMP α/β1 (импортин), чтобы проникнуть в ядро через ядерный поровый комплекс. Оказавшись внутри, молекула импортина отделяется, в то время как вирусный белок вируса SARS-CoV-2 захватывает механизм клетки-хозяина и ингибирует естественный клеточный “противовирусный” ответ, блокируя высвобождение интерферона (противовирусного вещества, выделяемого инфицированной клеткой, чтобы предупредить окружающие клетки о продолжающейся вирусной атаке). В результате окружающие клетки становятся “ничего не подозревающими жертвами” вируса, и инфекция продолжается, а вирус ускользает от распознавания иммунными клетками [25]. Ивермектин, в присутствии вирусной инфекции, нацеливается на компонент IMPa гетеродимера IMP α/β1 и связывается с ним, предотвращая взаимодействие с IMP β1, впоследствии блокируя ядерный транспорт вирусных белков. Это позволяет клетке осуществлять свой нормальный противовирусный ответ [26]. В таком случае следует отметить, что активность ивермектина здесь является виро-статической, то есть он нейтрализует вирус, конкурируя за тот же рецептор.

Уровень 3: Действие в качестве ионофора

Ионофоры-это молекулы, которые, как правило, имеют гидрофильный карман, который представляет собой специфический сайт связывания для одного или нескольких ионов (обычно катионов), в то время как его внешняя поверхность гидрофобна, позволяя образованному таким образом комплексу пересекать клеточные мембраны, влияя на гидроэлектролитный баланс [27]. Можно выдвинуть гипотезу, что две молекулы ивермектина, реагируя друг с другом в режиме “голова-хвост”, могут создавать комплекс, пригодный для того, чтобы считаться таковым [28Эти ионофоры позволяют нейтрализовать вирус на ранней стадии инфекции, прежде чем он сможет прилипнуть к клеткам-хозяевам и проникнуть в них, чтобы использовать их биохимические механизмы для производства других вирусных частиц.

Действие на хозяина мишени для вирусной репликации

Уровень 4: Действие в качестве противовирусного

Систематическая обзорная статья Хейдари Ф. обсудили “противовирусные” свойства ивермектина против других вирусов, в том числе РНК-вирусы, такие как вирус Зика (ЗКВ), вирус Денге, вирус желтой лихорадки (YFV), и вирус Западного Нила (ВЗН), вирус Хендра (ГЭМ), Ньюкасл вирус, вирус венесуэльского энцефалита лошадей (VEEV), вируса чикунгунья (CHIKV), вирус леса Семлики (СФВ), и вирус Sindbis (СИНВ), вирус птичьего гриппа, вируса репродуктивно-респираторного синдрома свиней (PRRSV), Вирус иммунодефицита человека Типа 1, а также ДНК-вирусы, такие как герпесвирус лошадей тип 1 (СВН-1) и новым вирусом (ПРВ) [29].

Уровень 5: Действия по репликации и сборке вирусов

Исследование in vitro Caly L et al. показало, что клетки Vero/hSLAM, инфицированные вирусом SARS-CoV-2 при “воздействии” 5 мкм ивермектина, показали 5000-кратное снижение вирусной РНК в течение 48 ч по сравнению с контрольной группой [30]. Это исследование привлекло внимание к неспособности ивермектина достичь терапевтического эффекта КОВИД-19 через рутинную дозировку. Вопреки этому, Arshad et al, используя подход моделирования, предсказали накопление ивермектина в легких более чем в 10 раз выше, чем EC 50 Эта вероятность достижения более высоких концентраций Ивермектина в легочной ткани оставляет открытой дверь для дальнейших исследований, особенно при респираторных инфекциях [31].

Объяснение исследования Caly et al было дано в обзорной статье: Глобальные тенденции в клинических исследованиях ивермектина в COVID-19 Yagisawa et al., соавт. Сатоши Омура, относительно “установки чувствительности для экспериментальных систем in vitro”. По данным авторов, с использованием клеток Vero/hSLAM была достоверно измерена противовирусная активность исследуемого препарата и чувствительность IC50 = 2 мкм, установленный ими, был уместен, так как ни ложных положительных, ни ложных отрицательных результатов не было. Поэтому исследование Caly et al. просто показало, что ивермектин обладает анти-SARS-CoV-2 активностью in vitro—ни больше, ни меньше. Кроме того, тот факт, что существуют эксперименты in vivo инфекции, которые могут быть использованы для подключения экспериментов in vitro к клиническим исследованиям [32].

Другое исследование in-silico, проведенное Swargiary et al. , продемонстрировало наилучшее связывающее взаимодействие -9,7 ккал/моль между Ивермектином и RdRp, что свидетельствует об ингибировании репликации вируса [33]. RdRp, находящийся в nsp12, является центральным элементом комплекса репликации и транскрипции коронавируса и был предложен в качестве перспективной лекарственной мишени, поскольку он является ключевым ферментом в жизненном цикле вируса как для репликации вирусного генома, так и для транскрипции субгеномных мРНК (sgRNAs) [34Ивермектин связывается с вирусным rdrp и разрушает его. Высокоэффективное связывание ивермектина с nsp14 подтверждает его роль в ингибировании репликации и сборки вируса. Хорошо известно, что nsp14 играет важную роль в транскрипции и репликации. Он действует как корректор экзорибонуклеазы и играет роль в укупорке вирусной РНК своей метилтрансферазной активностью [35]. Кроме того, высокоэффективное связывание ивермектина с вирусным N-фосфопротеином и М-белком наводит на мысль о его роли в ингибировании репликации и сборки вируса [23].

Уровень 6: Действие на посттрансляционную обработку вирусных полипротеинов

Попав в клетку-хозяина, вирусная РНК переводится рибосомой-хозяином в большой “полипротеин”. Некоторые ферменты отделяются через аутопротеолиз от этого полипротеина и в дальнейшем помогают другим белкам отделяться и выполнять свою функцию репликации. Один из таких ферментов, 3 химотрипсиноподобные протеазы (3'cl pro/ Mpro), отвечает за работу над этим полипротеином, заставляя другие белки “либрировать” и осуществлять вирусную репликацию. Ивермектин связывается с этим ферментом и разрушает его. Он также эффективно связывается с обоими белками, Mpro, и в меньшей степени с PLpro SARS-CoV-2; поэтому он играет роль в предотвращении посттрансляционной обработки вирусных полипротеинов [23].

Уровень 7: Действие на рецепторы кариоферина (KPNA/KPNB)

Кариоферрин-α1 (KPNA1) необходим для ядерного транспорта сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции 1 (STAT1) [36], а взаимодействие между STAT1 и KPNA1 (STAT1/KPNA1) включает неклассический сигнал ядерной локализации (NLS). Ивермектин ингибирует KPNA/KPNB1 - опосредованный ядерный импорт вирусных белков, позволяя клетке осуществлять свой нормальный противовирусный ответ [30].

Действие на мишени хозяина для воспаления

Уровень 8: Действие на уровень интерферона (ИНФ)

Эти инфицированные вирусом клетки высвобождают интерфероны, которые связываются с ИФН-рецепторами, присутствующими на соседних клетках, предупреждая их о вирусной атаке. Рецепторы IFN-I и IFN-III затем дополнительно активируют членов семейства JAK-STAT. Вирус после проникновения в клетку-хозяина захватывает механизм клетки-хозяина и работает в направлении антагонизма нормального опосредованного интерфероном противовирусного ответа клетки-хозяина. Белки SARS-CoV-2, такие как ORF3a, NSP1 и ORF6, ингибируют сигнализацию IFN-I [37, 38]. В результате клетки, окружающие зараженную вирусом SARS-CoV-2 клетку, “не получают” “критических и защитных сигналов IFN”, вызывая репликацию и распространение этого вируса SARS-CoV-2 без каких-либо препятствий. Это одна из основных причин того, что на данном этапе инфекцию COVID-19 “трудно обнаружить” клинически [39].

Было показано, что Ивермектин способствует экспрессии нескольких генов, связанных с IFN, таких как IFIT1, IFIT2, IF144, ISG20, IRF9 и OASL [40].

Уровень 9: Действие на Toll - подобные рецепторы (TLRs)

При проникновении вируса внутриклеточные рецепторы распознавания образов (PRR), присутствующие на клетках-хозяевах, отвечают за обнаружение вирусной атаки. Вирус активирует один из таких PRR, названный Toll-like receptors (TLRs). Эти рецепторы присутствуют на различных клетках иммунной системы, которые помогают им находить и связываться с патогеном. Активация TLRs вызывает олигомеризацию, дальнейшую активацию нижестоящих регуляторных факторов интерферона (IRFs) и ядерного фактора-kappa B (NF-kB) транскрипционных факторов, индуцирующих продукцию INF [41Ивермектин играет важную роль в блокаде активации NF-kB пути и ингибировании передачи сигналов TLR4 [42 ].

Уровень 10: Действие на Ядерный фактор-kB (NF-kB) путь

Активация ядерного фактора каппа-энхансера легкой цепи активированных В-клеток (NF-kB) индуцирует экспрессию различных провоспалительных генов, в том числе кодирующих цитокины и хемокины [43]. Jiang et al. продемонстрировали, что Ивермектин в его очень низкой дозе, не индуцирующей цитотоксичности, резко меняет резистентность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам как in vitro, так и in vivo путем ингибирования транскрипционного фактора NF-kB [44Кроме того, Zhang et al. предположили, что ивермектин ингибирует липополисахаридную (ЛПС) индуцированную продукцию воспалительных цитокинов путем блокирования NF-kB-пути и улучшения ЛПС-индуцированной выживаемости мышей [42 ]. Поэтому использование ивермектина было бы полезно в условиях интенсивной терапии, где есть повышенные шансы бактериальных инфекций (опосредованных ЛПС).

Уровень 11: Действие на пути JAK-STAT, последовательностях PAI-1 и COVID-19

Существует сильная корреляция между вирусной нагрузкой SARS-CoV-2, тяжестью заболевания и прогрессированием [45]. COVID-19 вызывает не только симптомы гриппа, такие как лихорадка, сухой кашель, но может также привести к широкому распространению тромбоза с микроангиопатии сосудов легких [46], повышение D-димеров [47], причиной лимфопении [48], повышение провоспалительного цитокина и хемокина производства [49], а также привести к значительным повышением уровней СРБ [50]. SARS-CoV-2 имеет структурное сходство с SARS-CoV-1. Несколько белков SARS-CoV-1 антагонизируют противовирусную активность ИФНс и нижестоящих сигнальных путей JAK (Janus kinase)-STAT, которые они активируют. Киназы семейства JAK проявляют широкий спектр функций в онтогенезе, иммунитете, хроническом воспалении, фиброзе и раке [51].

Белки-хозяева, такие как члены сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STATs) и NF-kB, проникают в ядро через ядерные оболочки-встроенные ядерные поры, опосредованные гетеродимером IMPa/β1, и играют определенную роль в патогенезе COVID-19. Frieman et al. продемонстрировали, что акцессорный SARS ORF6 антагонизирует функцию STAT1 путем секвестрации ядерных импортных факторов на шероховатой мембране эндоплазматического ретикулума/Гольджи [52В обзорной статье Matsuyama et al намекается на опосредованное SARS-CoV-2 ингибирование IFN и STAT 1 с последующим переходом к доминирующей сигнальной сети STAT 3, что может привести почти ко всем клиническим признакам COVID-19 [39 ].

Прежде чем продолжить обсуждение, важно понять связь между повышением уровня STAT-3 и последствиями COVID-19, а также роль Ивермектина в ингибировании STAT-3. STAT-3 действует как “центральный узел”, который опосредует пагубный каскад COVID-19. В легких STAT-3 активирует гиалуронансинтазу-2, что приводит к отложению гиалуронана, вызывающему диффузное повреждение альвеол. Поврежденные альвеолярные клетки 2-го типа экспрессируют PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1). Кроме того, гипоксия из-за диффузного повреждения альвеол вызывает повышенную регуляцию PAI-1 через HIF-1a. STAT-3 также непосредственно активирует PAI-1. Одновременная активация PAI-1 и STAT-3 ингибирует т-ПА и активатор плазминогена урокиназного типа, приводя к образованию тромбов в капиллярах. PAI-1 также связывается с рецепторами TLR-4 на макрофагах, дополнительно активируя путь NF-kB.

“Цитокиновый шторм”, типичный для тяжелого COVID-19, включает в себя опосредованную STAT-3 повышенную регуляцию провоспалительных цитокинов, TNFa и IL-6 в макрофагах. Кроме того, STAT-3 индуцирует С-реактивный белок, который повышает уровень PAI-1. STAT-3 непосредственно отвечает за активацию транскрипции гена IL-6, что в дальнейшем приводит к увеличению TGF-β, вызывающему легочный фиброз. Рецепторы PD-L1, присутствующие на эндотелиальных клетках, активируются STAT-3, вызывая Т-клеточную лимфопению. Ивермектин ингибирует STAT-3 посредством прямого ингибирования, предотвращающего последствия COVID-19 [39].

Уровень 12: Действие на активированную Р21 киназу 1 (ПАК-1)

Активированная p21 киназа 1 (PAK1) физически связывается как с JAK1, так и со STAT3, и полученный комплекс PAK1/STAT3 активирует транскрипцию гена IL-6, ответственного за цитокиновый шторм при COVID-19 [53]. Ивермектин подавляет сигнализацию Akt/mTOR и способствует убиквитин-опосредованной деградации PAK-1, что приводит к снижению активности STAT-3 и снижению продукции IL-6 [54].

Уровень 13: Действие на уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6)

Исследование Zhang et al. показало, что Ивермектин подавляет продукцию IL-6 и TNFa-двух основных компонентов вредного цитокинового шторма , индуцируемого SARS-CoV-2, и “резко снижает” соотношение IL-6/IL-10, модулируя исходы инфекции [42, 55].

Уровень 14: Действие на аллостерическую модуляцию рецептора P2X4

Рецепторы Р2Х являются каналами, селективными к катиону, стробируются внеклеточным АТФ [56] и опосредуют несколько функций в здоровье и болезни [57]. Из семи субъединиц Р2Х-рецепторов Р2Х4 наиболее чувствителен к Ивермектину. Положительная аллостерическая модуляция P2X4 Ивермектином усиливает АТФ-опосредованную секрецию CXCL5 (провоспалительного хемокина). CXCL5-это молекула хемоаттрактанта, экспрессирующаяся в воспалительных клетках различных тканей и модулирующая хемотаксис нейтрофилов и поглощение хемокинов [58].

Уровень 15: Действие по группе высокой мобильности вставка 1 (HMGB1)

Ассоциированный с повреждением молекулярный паттерн high mobility group box 1 (HMGB1) высвобождается поврежденными клетками, действующими как агонист рецептора TLR4 и, следовательно, опосредующими воспаление легких, связанное с COVID-19 [59]. Ивермектин ингибирует HMGB1 [60].

Уровень 16: Действие в качестве иммуномодулятора на легочную ткань и обоняние

В исследовании DeMelo et al. было исследовано влияние Ивермектина на инфекцию SARS-CoV-2 с использованием золотого сирийского хомяка в качестве модели COVID-19. Как самцы, так и самки взрослых золотистых сирийских хомяков были интраназально инокулированы 6 × 104 ПФУ АТИПИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ-КОВ-2. В момент заражения животные получали однократную подкожную инъекцию ивермектина (антипаразитарная доза 400 мкг/кг) в клинических условиях и находились под наблюдением в течение четырех дней. Муляжно-инфицированные животные получали только физиологический раствор. Интересно, что ивермектин обладал полозависимым и компартментированным иммуномодулирующим действием, предотвращая клиническое ухудшение и уменьшая обонятельный дефицит у инфицированных животных. Этот эффект зависел от пола: инфицированные мужчины демонстрировали снижение клинической оценки, в то время как у инфицированных женщин наблюдалось полное отсутствие признаков. Что касается обонятельных характеристик, то у 83,3% (10/12) мужчин, получавших физиологический раствор, наблюдалась гипосмия/аносмия, в отличие только от 33,3% (4/12) мужчин, получавших ИВМ (точный критерий Фишера р = 0,036). У женщин, получавших ИВМ (0/6), обонятельного дефицита не наблюдалось, в то время как у 33,3% (2/6) женщин, получавших физиологический раствор, наблюдалась гипосмия/аносмия (точный тест Фишера р = 0.455). Ивермектин резко снижал соотношение ИЛ-6/ИЛ-10 в легочной ткани, что, вероятно, объясняет более благоприятную клиническую картину у леченных животных [55]. Потеря обоняния была зарегистрирована как один из общих симптомов в COVID-19 [61]. Интересно, что большинство пациентов в Индии вернули свое обоняние после короткого аносмического периода во время своего клинического курса. Ивермектин используется в Индии в качестве одного из препаратов первой линии для лечения COVID-19. Можно предположить, что ивермектин может играть роль в уменьшении вызванного SARS-CoV-2 обонятельного дефицита.

Уровень 17: Действие как противовоспалительное

Механизм противовоспалительного действия ивермектина объясняли ингибированием продукции цитокинов липополисахаридными макрофагами, блокадой активации NF-kB и стресс-активированных MAP-киназ JNK и p38, а также ингибированием TLR4-сигнализации [42, 61, 62]. Кроме того, вербовка иммунных клеток, продукция цитокинов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, секреция IgE и IgG1 в сыворотке крови, а также гиперсекреция слизи бокаловидными клетками значительно снижены ивермектином [63].

Действие на другие цели хоста

Уровень 18: Действие на Плазмин и Аннексин А2

Согласно исследованию Kamber Zaidi et al, аннексин А2 может быть связан с патофизиологией COVID-19. Аннексин А2 действует как ко-рецептор для превращения плазминогена в плазмин в присутствии т-ПА. Повышенный уровень плазмина обнаруживается при сопутствующих патологических состояниях и также ответственен за ранние стадии вирусной инфекции. Плазмин приводит к прямой активации STAT-3, индуцирующей пагубные последствия COVID-19. Ивермектин непосредственно ингибирует STAT-3 и может играть определенную роль в ингибировании осложнений COVID-19.

Уровень 19: Действие на CD147 на РБК

Трансмембранный рецептор CD147, присутствующий в эритроците (РБК) наряду с АПФ-2, был признан ключевым сайтом связывания спайкового белка SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 не интернализуется в РБК, но такие вложения могут привести к слипанию [65]. Ивермектин связывается с S-белком вируса, что делает его недоступным для связывания с CD147. Это действие также может быть полезно на поздних стадиях COVID-19, сопровождающихся явлениями свертывания/тромбоза.

Уровень 20: Действие митохондриального АТФ при гипоксии на сердечную функцию

SARS-CoV-2 был хорошо известной причиной острого повреждения миокарда и хронического повреждения сердечно-сосудистой системы при активной инфекции, а также у дальнобойщиков [66]. Nagai et al. показали, что Ивермектин увеличивает выработку митохондриального АТФ, индуцируя экспрессию Cox6a2, и поддерживает митохондриальный АТФ в гипоксических условиях, предотвращая патологическую гипертрофию и улучшая сердечную функцию [67].

Вывод

Учитывая актуальность продолжающейся пандемии COVID-19, одновременное обнаружение различных новых мутантных штаммов и потенциальное повторное появление новых коронавирусов, перепрофилирование одобренных препаратов, таких как Ивермектин, может быть достойно внимания.

Рекомендации

1. 1.Gharebaghi R, Heidary F. COVID-19 and Iran: swimming with hands tied! Swiss Med Wkly. 2020;150:w20242. https://doi.org/10.4414/smw.2020.20242CAS Article PubMed Google Scholar
2. 2.Crump A, Ōmura S. Ivermectin, ‘wonder drug’ from Japan: the human use perspective. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:13–28. https://doi.org/10.2183/pjab.87.13CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar
3. 3.Kircik LH, Del Rosso JQ, Layton AM, Schauber J. Over 25 years of clinical experience with ivermectin: an overview of safety for an increasing number of indications. J Drugs Dermatol. 2016;15:325–32.PubMed Google Scholar
4. 4.Gonzalez Canga A, et al. The pharmacokinetics and interactions of ivermectin in humans–a mini-review. AAPS J. 2008;10:42–6. https://doi.org/10.1208/s12248-007-9000-9CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar
5. 5.Kumar BS, Jeyaraman M, Jain R, Anudeep TC. A Wonder Drug in the Arsenal against COVID—19: Medication Evidence from Ivermectin. J Adv Med Med Res 2020;32:30–37. [CrossRef]Article Google Scholar
6. 6.Novac N. Challenges and opportunities of drug repositioning. Trends Pharm Sci. 2013;34:267–72.CAS Article Google Scholar
7. 7.ClinicalTrials.gov [Internet]. Clinicaltrials.gov. 2021 [cited 2 May 2021]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/home Home - ClinicalTrials.gov.
8. 8.Ivermectin for COVID-19: real-time meta analysis of 52 studies [Internet]. Ivmmeta.com. 2021 [cited 2 May 2021]. Available from: https://ivmmeta.com/.
9. 9.López-Medina E, et al. Effect of Ivermectin on time to resolution of symptoms among adults with mild COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1426–35. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3071CAS Article PubMed Google Scholar
10. 10.Edwards G, Dingsdale A, Helsby N, Orme ML, Breckenridge AM. The relative systemic availability of ivermectin after administration as capsule, tablet, and oral solution. Eur J Clin Pharm. 1988;35:681–4.CAS Article Google Scholar
11. 11.Verrest L, Dorlo TPC. Lack of clinical pharmacokinetic studies to optimize the treatment of neglected tropical diseases: a systematic review. Clin Pharmacokinet. 2017;56:583–606.CAS Article Google Scholar
12. 12.Klotz U, Ogbuokiri JE, Okonkwo PO. Ivermectin binds avidly to plasma proteins. Eur J Clin Pharmacol 1990;39:607–8. https://doi.org/10.1007/BF00316107CAS Article PubMed Google Scholar
13. 13.Wu MA, Fossali T, et al. Hypoalbuminemia in COVID-19: assessing the hypothesis for underlying pulmonary capillary leakage. J Intern Med. 2021 Jan. https://doi.org/10.1111/joim.13208.
14. 14.Baudou E, et al. Serious Ivermectin toxicity and human ABCB1 nonsense mutations. N. Engl J Med. 2020;383:787–9. https://doi.org/10.1056/NEJMc1917344.Article PubMed Google Scholar
15. 15.World Health Organization. Application for Inclusion of Ivermectin on the WHO Model List of Essential Medicines (EML) and Model List of Essential Medicines for Children (EMLc) 2016.
16. 16.Martin RJ, Robertson AP, Choudhary S. Ivermectin: an anthelmintic, an insecticide, and much more. Trends Parasitol. 2021;37:48–64. https://doi.org/10.1016/j.pt.2020.10.005. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33189582; PMCID: PMC7853155CAS Article PubMed Google Scholar
17. 17.Chandler RE. Serious neurological adverse events after ivermectin-do they occur beyond the indication of onchocerciasis? Am J Trop Med Hyg. 2018;98:382–8. https://doi.org/10.4269/ajtmh.17-0042CAS Article PubMed Google Scholar
18. 18.Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell. 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.045.
19. 19.Wu A, Peng Y, Huang B et al. (2020) Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.02.001
20. 20.Mielech AM, Kilianski A, Baez-Santos YM, Mesecar AD, Baker SC. MERS-CoV papain-like protease has deISGylating and deubiquitinating activities. Virology 2014;450–451:64–70.Article Google Scholar
21. 21.BioS 353 [Internet]. Lehigh.edu. 2021 [cited 2 May 2021]. Available from: https://www.lehigh.edu/~jas0/V14.html
22. 22.Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. Vivo 2020;34:3023–6. https://doi.org/10.21873/invivo.12134. PMID: 32871846; PMCID: PMC7652439CAS Article Google Scholar
23. 23.Eweas AF, Alhossary AA, Abdel-Moneim AS. Molecular docking reveals Ivermectin and Remdesivir as potential repurposed drugs against SARS-CoV-2. Front Microbiol 2021;11:592908 https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.592908. Published 2021 Jan 25Article PubMed PubMed Central Google Scholar
24. 24.Choudhury A, Das NC, Patra R, Bhattacharya M, Ghosh P, Patra BC, et al. Exploring the binding efficacy of ivermectin against the key proteins of SARS-CoV-2 pathogenesis: an in silico approach. Future Virol. 2021;10.2217/fvl-2020-0342. https://doi.org/10.2217/fvl-2020-0342.
25. 25.Fulcher A, Jans DA. Regulation of nucleocytoplasmic trafficking of viral proteins; an integral role in pathogenesis?. Biochem. Biophys. 2011;1813:2176–90.CAS Google Scholar
26. 26.Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antivir Res. 2020;177:104760.CAS Article Google Scholar
27. 27.Freedman JC (2012) Chapter 4 - Ionophores in planar lipid bilayers. In: Sperelakis N (ed) Cell Physiology Source Book, 4th edn. Academic Press, pp 61–66 ISBN 9780123877383.
28. 28.Rizzo E. Ivermectin, antiviral properties and COVID-19: a possible new mechanism of action. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharm. 2020;393:1153–6. https://doi.org/10.1007/s00210-020-01902-5CAS Article Google Scholar
29. 29.Heidary F, Gharebaghi R. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. J Antibiot. 2020;73:593–602. https://doi.org/10.1038/s41429-020-0336-zCAS Article Google Scholar
30. 30.Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020:104787. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787.
31. 31.U Arshad, H Pertinez, H Box, et al. Prioritization of Anti-SARS-Cov-2 drug repurposing opportunities based on plasma and target site concentrations derived from their established human pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther (2020), https://doi.org/10.1002/cpt.1909
32. 32.Yagisawa M, Foster PJ, Hanaki H, Ōmura S Global trends in clinical studies of ivermectin in COVID-19. The japanese journal of antibiotics. 44. 74-1
33. 33.Ananta Swargiary. Ivermectin as a promising RNA-dependent RNA polymerase inhibitor and a therapeutic drug against SARS-CoV2: evidence from in silico studies, 09 September 2020, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-73308/v1]
34. 34.V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. 2021;19:155–70. https://doi.org/10.1038/s41579-020-00468-6CAS Article PubMed Google Scholar
35. 35.Ma Y, Wu L, Shaw N, Gao Y, Wang J, Sun Y, et al. Structural basis and functional analysis of the SARS coronavirus nsp14-nsp10 complex. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112:9436–41.CAS Article Google Scholar
36. 36.Sekimoto T, Imamoto N, Nakajima K, Hirano T, Yoneda Y. Extracellular signal-dependent nuclear import of Stat1 is mediated by nuclear pore-targeting complex formation with NPI-1, but not Rch1. EMBO J. 1997;16:7067–77.CAS Article Google Scholar
37. 37.Konno Y, Kimura I, Uriu K, Fukushi M, Irie T, Koyanagi Y et al. SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1016/j. celrep.2020.108185.
38. 38.Yang D, Chu H, Hou Y, Chai Y, Shuai H, Lee AC-Y et al. Attenuated interferon and pro-inflammatory response in SARSCoV-2-infected human dendritic cells is associated with viral antagonism of STAT1 phosphorylation. J Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa356.
39. 39.Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, et al. An aberrant STAT pathway is central to COVID-19. Cell Death Differ. 2020;27:3209–25. https://doi.org/10.1038/s41418-020-00633-7CAS Article PubMed Google Scholar
40. 40.Seth C, Mas C, Conod A, Mueller J, Siems K, Kuciak M, et al. LongLasting WNT-TCF response blocking and epigenetic modifying activities of withanolide f in human cancer cells. PLoS One. 2016;11:e0168170.Article Google Scholar
41. 41.Park A, Iwasaki A, Type I. and type III interferons—induction, signaling, evasion, and application to combat COVID-19. Cell Host Microbe. 2020;27:870–8.CAS Article Google Scholar
42. 42.Zhang X, Song Y, Ci X, et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res. 2008;57:524–9. https://doi.org/10.1007/s00011-008-8007-8. [PMID: 19109745]CAS Article PubMed Google Scholar
43. 43.Liu T, Zhang L, Joo D, Sun S-C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023 https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23. [PMID: 29158945]Article PubMed PubMed Central Google Scholar
44. 44.Jiang L, Wang P, Sun YJ, Wu YJ. Ivermectin reverses the drug resistance in cancer cells through EGFR/ERK/Akt/NF-κB pathway. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:265 https://doi.org/10.1186/s13046-019-1251-7. [PMID: 31215501]CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar
45. 45.Zheng S, Fan J, Yu F, Feng B, Lou B, Zou Q, et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARSCoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study. BMJ 2020;369:m1443.Article Google Scholar
46. 46.Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432.
47. 47.Zheng Z, Peng F, Xu B, Zhao J, Liu H, Peng J et al. Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: a systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.021
48. 48.Diao B, Wang C, Tan Y, Chen X, Liu Y, Ning L, et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020;11:827.CAS Article Google Scholar
49. 49.Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science 2020;369:718–24.CAS Article Google Scholar
50. 50.Chen W, Zheng KI, Liu S, Yan Z, Xu C, Qiao Z, et al. Level is positively associated with the severity of COVID-19. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2020;19:18.CAS Article Google Scholar
51. 51.Bharadwaj U, Kasembeli MM, Robinson P, Tweardy DJ. Targeting janus kinases and signal transducer and activator of transcription 3 to treat inflammation, fibrosis, and cancer: rationale, progress, and caution. Pharm Rev. 2020;72:486–526.CAS Article Google Scholar
52. 52.Frieman M, Yount B, Heise M, Kopecky-Bromberg SA, Palese P. BaricRS. Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF6 antagonizes STAT1 function by sequestering nuclear import factors on the rough endoplasmic reticulum/golgi membrane. J Virol. 2007;81:9812–24.CAS Article Google Scholar
53. 53.Kim J-H, Choi HS, Kim S-L, Lee D-S. The PAK1-Stat3 signaling pathway activates IL-6 gene transcription and human breast cancer stem cell formation. Cancers 2019;11:1527.CAS Article Google Scholar
54. 54.Dou Q, Chen H-N, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermectin induces cytostatic autophagy by blocking the PAK1/Akt axis in breast cancer. Cancer Res. 2016;76:4457–69.CAS Article Google Scholar
55. 55.de Melo GuilhermeDias, et al. Anti-COVID-19 efficacy of ivermectin in the golden hamster. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.11.21.392639. 11.21.392639..
56. 56.Priel A, Silberberg SD. Mechanism of ivermectin facilitation of human P2X4 receptor channels. J Gen Physiol. 2004;123:281–93. https://doi.org/10.1085/jgp.200308986.CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar
57. 57.Stokes L, Layhadi JA, Bibic L, Dhuna K, Fountain SJ. P2X4 receptor function in the nervous system and current breakthroughs in pharmacology. Front Pharm. 2017;8:291 https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00291CAS Article Google Scholar
58. 58.Layhadi JA, Turner J, Crossman D, Fountain SJ. ATP evokes Ca2+ responses and CXCL5 secretion via P2X4 receptor activation in human monocyte-derived macrophages. J Immunol Balt Md 1950 2018;200:1159 https://doi.org/10.4049/jimmunol.1700965CAS Article Google Scholar
59. 59.Andersson U, Ottestad W, Tracey KJ. Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19? Mol Med. 2020;26:42.Article Google Scholar
60. 60.Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. The multitargeted drug ivermectin: from an antiparasitic agent to a repositioned cancer drug. Am J Cancer Res. 2018;8:317–31. Published 2018 Feb 1CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
61. 61.Xydakis MS, Dehgani-Mobaraki P, Holbrook EH, et al. Smell and taste dysfunction in patients with COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020;20:1015–6. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30293-0. Epub 2020 Apr 15. PMID: 32304629; PMCID: PMC7159875CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar
62. 62.Ci X, Li H, Yu Q. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundam Clin Pharm. 2009;23:449–55.CAS Article Google Scholar
63. 63.Yan S, Ci X, Chen N. Anti-Inflammatory effects of ivermectin in mouse model of allergic asthma. Inflamm Res. 2011;60:589–96.CAS Article Google Scholar
64. 64.Kamber Zaidi A, Dawoodi S, Pirro M, Monti M, Dehgani Mobaraki P. Key role of Annexin A2 and Plasmin in COVID-19 pathophysiology, clinical presentation and outcomes – A Review. Italian Journal of Prevention, Diagnostic and Therapeutic Medicine [Online] 2020;3: Available from: https://doi.org/10.30459/2020-24.
65. 65.David E Scheim.Ivermectina for COVID 19 treatment Clinical response at quasi-threshold doses via hypothesized alleviation of CD147 mediated vascular occlusive (June, 2020) SS RN:https://SSRN.com/abstract=3636557.
66. 66.Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, et al. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020;17:259–60. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5CAS Article PubMed Google Scholar
67. 67.Nagai H, Satomi T, Abiru A, Miyamoto K, Nagasawa K, Maruyama M, et al. Antihypertrophic effects of small molecules that maintain mitochondrial ATP levels under hypoxia. EBioMedicine 2017;24:147–58. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.09.022.Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Download references

Acknowledgements

We would like to thank all the academicians, physicians, and scientists dedicating their efforts and time to COVID-19 research. A special thank you to children who bring positivity and hope in these difficult times, especially Ginevra Dehgani.

Author information

Affiliations

1. Member, Association “Naso Sano” Onlus, Umbria Regional Registry of volunteer activities, Corciano, ItalyAsiya Kamber Zaidi
2. Mahatma Gandhi Memorial Medical College, Indore, IndiaAsiya Kamber Zaidi
3. President, Association “Naso Sano” Onlus, Umbria Regional Registry of volunteer activities, Corciano, ItalyPuya Dehgani-Mobaraki

Corresponding author

Correspondence to Asiya Kamber Zaidi.

Скачать ссылки

Признание

Мы хотели бы поблагодарить всех академиков, врачей и ученых, посвятивших свои усилия и время исследованиям COVID-19. Отдельное спасибо детям, которые приносят позитив и надежду в эти трудные времена, особенно Джиневре Дехгани.

Информация об авторе

Членство

1. Член Ассоциации “Насо Сано” Онлус, Региональный реестр волонтерской деятельности Умбрии, Корчано, ИталияАсия Камбер Заиди
2. Мемориальный медицинский колледж имени Махатмы Ганди, Индаур, ИндияАсия Камбер Заиди
3. Президент Ассоциации “Насо Сано” Онлус, Региональный реестр волонтерской деятельности Умбрии, Корчано, ИталияПуя Дехгани-Мобараки

Автор-корреспондент

Переписка с Асией Камбер Заиди.

Этические декларации

Конфликт интересов

Авторы не заявляют о конкурирующем интересе.

Дополнительная информация

Примечание издателя Springer Nature остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональных аффилиациях.

Published: 15 June 2021

• Asiya Kamber Zaidi &
• Puya Dehgani-Mobaraki

The Journal of Antibiotics (2021)Cite this article

Цитировать эту статью

Заиди, А. К., Дехгани-Мобараки, П. Механизмы действия ивермектина против ОРВИ-КОВ-2: Доказательная клиническая обзорная статья. J Antibot (2021). https://doi.org/10.1038/s41429-021-00430-5

• Получено 11 мая 2021 года.
• Пересмотрено 17 мая 2021 года
• Принято 20 мая 2021 года
• Опубликовано 15 июня 2021 года
• DOI https://doi.org/10.1038/s41429-021-00430-5

The Journal of Antibiotics ISSN 1881-1469 (online)

Свободный перевод для телеграм канала COVID-19 NOTE

Любые замечания, изменения или дополнения, можете отправить в Telegram:

@covidnotes