Многогранное целенаправленное последовательное раннее амбулаторное лекарственное лечение инфекции SARS-CоV-2 высокого риска (COVID-19)
Пандемия SARS-CoV-2 (COVID-19) не ослабевает во всем мире, при этом каждая страна и регион, развивают различные эпидемиологические модели, с точки зрения частоты госпитализации и смерти.
Перевод на русский язык сделан для ТЕЛЕГРАМ КАНАЛА COVID-19 NOTE
Автор перевода и телеграм канал не дают никаких рекомендаций по применению любых протоколов лечения и не несёт ответственности за возможное применение любых указанных лекарственных препаратов или БАД-ов.
Вирус SARS-CoV-2, распространяющийся по всему миру, привел к росту заболеваемости COVID-19, госпитализации и смерти.
Сложная и многогранная патофизиология опасной для жизни болезни COVID-19, включая вирусное опосредованное повреждение органов, цитокиновую бурю и тромбоз, требует ранних вмешательств для устранения всех компонентов разрушительной болезни.
В странах, где преобладает терапевтический нигилизм, пациенты страдают от обострения симптомов и без раннего лечения могут поддаться отсроченной стационарной помощи и смерти. Быстрое раннее начало последовательной терапии несколькими препаратами (SMDT) является широко и, в настоящее время, доступным решением, чтобы остановить волну госпитализаций и смерти.
Комплексный терапевтический подход включает:
1) адъювантные нутрицевтики,
2) комбинированную внутриклеточную антиинфекционную терапию,
3) ингаляционные / пероральные кортикостероиды,
4) антиагреганты / антикоагулянты,
5) поддерживающую помощь, включая дополнительный кислород, мониторинг и телемедицину.
Рандомизированные испытания индивидуальной, новой пероральной терапии не предоставили врачам инструментов для борьбы с пандемией на практике.
До сих пор ни один терапевтический вариант не был полностью эффективным, а поэтому в настоящее время требуется комбинация. В качестве критической стратегии следует использовать срочный немедленный поворот от одного препарата к схемам SMDT для борьбы с большим количеством острых пациентов с COVID-19 с целью уменьшения интенсивности и продолжительности симптомов и предотвращения госпитализации и смерти.
Существует четыре основных направления эффективных ответных мер на пандемию:
1) контроль за инфекцией,
2) раннее лечение,
3) госпитализация и
4) вакцинация для оказания помощи стадному иммунитету (рис.1).
Кроме того, когда это возможно, профилактика может рассматриваться в качестве дополнительного столпа, поскольку она работает над сокращением распространения, а также заболеваемости острыми заболеваниями.
Во многих странах были введены в действие все четыре основных направления, включая второй столп раннего лечения на дому с распределенными наборами лекарств от непатентованных лекарственных средств и добавок, как показано в таблице 1.
В США, Канаде, Соединенном Королевстве, Западноевропейском союзе, Австралии и некоторых южноамериканских странах было три основные области, в которых основное внимание уделяется реагированию на пандемию:
1) сдерживание распространения инфекции (маски, социальное дистанцирование и т.д.,
2) поздняя госпитализация и отсроченное лечение
(ремдесивир, выздоравливающая плазма, противовирусные антитела) и
3) разработка вакцины
(Bhimraj et al., 2020; Руководящие принципы лечения COVID-19, 2020 год).
Таким образом, недостающим столпом ответных мер на пандемию является раннее лечение на дому (как видно из рис.1).
Таблица 1. Перечень ранних домашних наборов для лечения, предоставленных для острой болезни COVID-19 различными странами.
Многогранное целенаправленное последовательное лечение несколькими препаратами ранней амбулаторной инфекции SARS-CoV-2 высокого риска.
Peter A. McCullough, Paul E. Alexander, Robin Armstrong, Cristian Arvinte, Alan F. Bain, Richard P. Bartlett, Robert L. Berkowitz, Andrew C. Berry, Thomas J. Borody, Joseph H. Brewer, Adam M. Brufsky, Teryn Clarke, Roland Derwand, Alieta Eck, John Eck, Richard A. Eisner, George C. Fareed, Angelina Farella, Silvia N. S. Fonseca, Charles E. Geyer, Jr., Russell S. Gonnering, Karladine E. Graves, Kenneth B. V. Gross, Sabine Hazan, Kristin S. Held, H. Thomas Hight, Stella Immanuel, Michael M. Jacobs, Joseph A. Ladapo, Lionel H. Lee, John Littell, Ivette Lozano, Harpal S. Mangat, Ben Marble, John E. McKinnon, Lee D. Merritt, Jane M. Orient, Ramin Oskoui, Donald C. Pompan, Brian C. Procter, Chad Prodromos, Juliana Cepelowicz Rajter, Jean-Jacques Rajter, C. Venkata S. Ram, Salete S. Rios, Harvey A. Risch, Michael J. A. Robb, Molly Rutherford, Martin Scholz, Marilyn M. Singleton, James A. Tumlin, Brian M. Tyson, Richard G. Urso, Kelly Victory, Elizabeth Lee Vliet, Craig M. Wax, Alexandre G. Wolkoff, Vicki Wooll, Vladimir Zelenko
Нынешний трехсторонний подход упустил преобладающую возможность уменьшить госпитализацию и смерть, учитывая практику направления пациентов к самоизоляции дома.
Ранняя последовательная многокомпонентная терапия (SMDT) является единственным доступным в настоящее время методом, с помощью которого госпитализации и, возможно, смерть могут быть уменьшены в краткосрочной перспективе (McCullough et al.2020
а). Большинству пациентов с COVID-19 с прогрессирующими симптомами, которые доставляются в больницу службами неотложной медицинской помощи, не требуется интубация или кислород под давлением, в полевых условиях (Yang et al.2020). После госпитализации, если требуется кислород, уровень смертности возрастает до ~ 12% (Palazzuoli et al.2020). Приблизительно одна четверть требует механической вентиляции, улучшенной поддержки кровообращения или почечной заместительной терапии и, в этой группе смертность превышает 25% (S. Gupta et al.2020а,
б). Наши наблюдения показывают, что можно избежать большинства госпитализаций с помощью первой стратегии лечения на дому с соответствующим мониторингом телемедицины и доступом к кислороду и терапии. Пациенты будут иметь наилучшие шансы на терапевтическую пользу, когда наступает период до значительного прогрессирования заболевания (Argenziano et al.2020; Маккалоу и соавт.2020b; Rhodes et al.2017).
Большинство серьезных вирусных инфекций требуют раннего лечения несколькими агентами, а этот подход не применялся в испытаниях COVID-19, спонсируемых правительствами или промышленностью.
Поскольку синдром COVID-19 характеризуется ранней экспоненциальной вирусной пролиферацией, опосредованным цитокинами повреждением и дисфункцией органов и эндотелиальным повреждением с проксимальной агрегацией тромбоцитов с тромбозом (рис. 2) нереально предположить, что один препарат или антитело могут всесторонне справиться со всеми этими проявлениями. В настоящее время нет сообщений о убедительных рандомизированных исследованиях оральной амбулаторной терапии для COVID-19, а в краткосрочной перспективе их не ожидается. Большинство испытаний пероральной терапии, о которых сообщалось до настоящего времени, были небольшими, недостаточно мощными, не "слепыми", опирались на предвзятые конечные точки, назначенные врачом или, в некоторых случаях были временно остановлены в административном порядке, без научного обоснования или проблем безопасности.
Поскольку COVID-19 является высоко инфекционным, многие амбулаторные клиники США не заботятся о пациентах с COVID-19, а исследования показывают, что в период до госпитализации, было мало или вообще не было попыток обеспечить амбулаторную терапию для пациентов (Price-Haywood et al.2020). Поскольку наиболее заметным ранним закрытием критически необходимого исследования, было исследование гидроксихлорохина (HCQ) и азитромицина в национальных институтах здравоохранения США у амбулаторных пациентов с COVID-19 через 30 дней, в которых приняли участие только 20 из 2000 пациентов с бюджетом (National Institutes of Health, 2020a)., б). С тех пор не было никаких существенных федеральных усилий по амбулаторным испытаниям и, следовательно, никаких будущих результатов не ожидается в сроки, влияющие на политику общественного здравоохранения (World Health Organization, 2020). На момент написания этой статьи не было запланированных испытаний схем SMDT, предназначенных для управления ранней вирусной репликацией, цитокиновой бурей и тромбозом у амбулаторных пациентов с COVID-19 (рис. 3). Следовательно, существует острая необходимость в инновационном раннем SMDT в COVID-19, для достижения цели снижения интенсивности и выраженности симптомов, и снижения риска госпитализации или смерти. Этот амбулаторный амбулаторный толчок может оказать существенное влияние на снижение нагрузки на системы здравоохранения.
При отсутствии доказательств или приверженности клиническим испытаниям ранней терапии, другая научная информация о патофизиологии, обработанном естествознании и клиническом суждении вместе должна направлять современное амбулаторное управление COVID-19 (McCullough et al.2020b). Наблюдательные исследования, сообщающие о результатах в группах пациентов, управляемых в соответствии с эмпирически полученными схемами раннего вмешательства, в настоящее время обеспечивают приемлемый уровень доказательств безопасности и эффективности этих широко доступных, недорогих и безопасных альтернатив нынешнему стандарту невмешательства (Khan et al.2020). На основе патофизиологии и данных наблюдений, каждый врач и пациент, использующий совместное принятие решений, устанавливают курс на управление COVID-19: бдительное ожидание в рамках самокарантинного или эмпирического лечения с целью уменьшения интенсивности и продолжительности симптомов и снижения риска госпитализации и смерти (Gopalakrishnan et al.2020). К счастью, большинство здоровых людей с COVID-19, в возрасте до 50 лет, имеют самоограниченное заболевание, а при отсутствии серьезных симптомов не рекомендуется никакого специального лечения. Тем не менее, им следует рекомендовать, что развитие симптомов нижних дыхательных путей требует оценки состояния оксигенации и рассмотрения изображений грудной клетки, которые могут стимулировать вмешательства с документированием гипоксии или легочных инфильтратов.
Однако, лица старше 50 лет и / или лица, с одним или несколькими сопутствующими заболеваниями, имеют повышенный риск госпитализации и смерти более чем на 1%, которые значительно возрастают до 40% при повышенном возрасте, и большем количестве медицинских заболеваний (ожирение, сахарный диабет, болезнь сердца, легочные расстройства, почечная недостаточность и злокачественные новообразования) и так, гарантировать раннее амбулаторное лечение в соответствии с лучшим медицинским заключением, взвешивая преимущества и риски пероральной терапии.
SARS-CoV-2, как и при многих вирусных инфекциях, может поддаваться нескольким лекарствам на ранних стадиях своего курса, но менее реагирует на те же методы лечения, когда прием задерживается и назначается в больнице (Vaduganathan et al.2020). Инновационные схемы SMDT для COVID-19 используют принципы, полученные от госпитализированных пациентов, а также данные от амбулаторных пациентов.
Для амбулаторного пациента с признанными признаками и симптомами COVID-19 в первый день (рис. 2), часто с назальной обратной транскрипцией в реальном времени или пероральным тестированием антигена еще не выполнено, применяются следующие три терапевтических принципа (Центры по контролю и профилактике заболеваний, 2020) : 1) комбинированная антиинфекционная терапия для ослабления репликации вируса, 2) кортикостероиды для модуляции цитокиновой бури, и 4) антиагрегант / антитромботическая терапия для предотвращения и лечения микро- или явного сосудистого тромбоза. Для пациентов с кардинальными признаками синдрома (лихорадка, вирусное недомогание, заложенность носа, потеря вкуса и обоняния, сухой кашель и т. Д.) С ожидающим или предполагаемым ложноотрицательным тестом терапия такая же, как и у подтвержденного COVID-19.
1. Снижение распространения вируса и загрязнения
Основной целью самокарантина является контроль за инфекцией (Nussbaumer-Streit et al.2020). Несмотря на то, что большое внимание уделялось ношению масок и социальному дистанцированию, в условиях конгрегации, многие источники информации предполагают, что основное место вирусной передачи происходит в домашних условиях (респираторный, контактный, оральный фекальный) (Xu et al.2020; Джефферсон и соавт.2020). Маски для всех незатронутых контактов в доме, а также для частого использования дезинфицирующего средства для рук и мытья рук, являются обязательными в условиях, когда один или несколько членов семьи заболевают. Рекомендуется стерилизовать поверхности, такие как столешницы, дверные ручки, телефоны и другие устройства. По возможности, другие близкие контакты могут выйти из дома и искать убежище без SARS-CoV-2. Результаты многочисленных исследований показывают, что политика контроля распространения SARS-CoV-2 эффективна лишь частично, и расширено дома, поскольку наиболее частый сайт передачи вируса является разумным (Hsiang et al.2020; Сяо и соавт.2020).
Одним из больших преимуществ домашнего лечения COVID-19, является способность отдельного или семейного устройства поддерживать изоляцию и полное отслеживание контактов. Если терапия предлагается на дому с доставкой лекарств, то поездки в центры неотложной помощи, клиники и больницы могут быть сокращены или устранены. Эти ограничения распространяются на водителей, других пациентов, персонал и работников здравоохранения.
Напротив, терапевтический нигилизм со стороны врачей первичной медико-санитарной помощи и систем здравоохранения, вызывает беспокойство и панику среди пациентов с острой COVID-19, которые чувствуют себя брошенными, что повышает вероятность нарушения карантина и обращения за помощью в центры неотложной помощи, отделения неотложной помощи и больницы...
SARS-CoV-2 существует вне человеческого тела, в биоаэрозоле частиц и капель в воздухе. Поскольку выдыхаемый воздух у инфицированного человека считается «загруженным» инокулятом твердых частиц, каждое выдох и вдох, теоретически повторно фокусируют носоглотку и трахеобронхиальное дерево (Chen, 2020). Мы предлагаем, чтобы свежий циркулирующий воздух мог уменьшить повторную вакцинацию, потенциально уменьшить тяжесть заболевания и, возможно, ограничить распространение в домашних хозяйствах во время карантина (Melikov et al.2020). Это требует открытых окон, вентиляторов для аэрации или длительных периодов времени на свежем воздухе, вдали от других, не имеющих прикрытия лица, чтобы рассеять и не вдыхать вирусный биоаэрозоль. Это принципы, используемые в больнице с вентиляцией с отрицательным давлением, развернутой в изолированных помещениях для уменьшения заражения биоаэрозолем.
2. Адъюнктивные нутрицевтики
Был большой интерес к изучению использования микроэлементов и добавок для профилактики и лечения COVID-19, в сочетании с антиинфекционными средствами, как это было впервые предложено Зеленко и его коллегами (Derwand et al.2020). В целом, эти агенты не являются лечебными, но помогают в схемах лечения, чтобы увеличить терапевтический ответ.
Целью дополнения является пополнение у людей с недостатками, связанными со смертностью COVID-19, помощь в снижении репликации вируса и повреждения тканей. Дефицит цинка распространен среди взрослых (Sharma et al.2020).
Один цинк является мощным ингибитором вирусной репликации. Цинк в сочетании с гидроксихлорохином (HCQ) потенциально синергетичен в снижении репликации вируса, поскольку HCQ представляет собой ионофор цинка, облегчающий внутриклеточное проникновение и ингибирование внутриклеточной репликации вируса (Derwand and Scholz, 2020). Эта легкодоступная нетоксичная терапия может быть развернута при первых признаках COVID-19 (Rahman and Idid, 2020). Сульфат цинка 220 мг (50 мг элементарного цинка) можно принимать перорально в день (Pormohammad et al.2020).
Дефицит витамина D связан с повышенной смертностью COVID-19 и, обычно, связан с увеличением возраста, ожирением, диабетом, более темными тонами кожи и отсутствием физической формы (Meltzer et al.2020; Перейра и соавт., 2020) С хорошим обоснованием одно небольшое рандомизированное исследование добавок витамина D3 показало снижение смертности у пациентов с COVID-19 (Entrenas et al.2020; Чжан и соавт.2020а). Рекомендуемая доза составляет 5000 МЕ витамина D3 в день.
Витамин С использовался при различных вирусных инфекциях и мог быть полезен в сочетании с другими добавками при COVID-19 (Carr and Rowe, 2020). Множество рандомизированных исследований витамина С, вводимых внутривенно или перорально, планируются или проводятся во время написания этой статьи (Beigmohammadi et al.2020; Лю и соавт., 2020) Разумной дозой будет витамин С 3000 мг po qd.
Кверцетин представляет собой полифенол, который обладает теоретическим механизмом действия, который может снизить активность входа SARS-CoV-2 через рецептор ACE2, ингибировать вирусные протеазы посредством переноса цинка и ослаблять воспалительные реакции, опосредованные интерлейкином-6 (Бастаминеджад и Бахтияри). 2020; Cione et al.2019; Dabbagh-Bazarbachi et al.2014; Derosa et al.2020). Механизмы действия благоприятно влияют на репликацию вируса и иммунный ответ, поэтому вполне возможно, что этот агент, взятый в сочетании с другими обсуждаемыми, может сыграть вспомогательную роль в снижении ранней вирусной амплификации и повреждения тканей (Colunga Biancatelli et al.2020). Рекомендуемая доза кверцетина составляет 500 мг Х два раза в день.
3. Антиинфекционная терапия с внутриклеточной активностью
Быстрое снижение скорости, количества и продолжительности репликации вируса, является целью противовирусной терапии, направленной на начало первого дня симптоматического заболевания. Убедительным обоснованием быстрой терапии является минимизация степени прямого вирусного повреждения респираторного эпителия, сосудистого эндотелия и органов (Izzedine et al.2020). Маладаптивные реакции хозяина, зависящие от репликации SARS-CoV-2, могут быть ослаблены ранним началом комбинированных антиинфекционных средств, включая активацию воспалительных клеток, цитокинов, эндотелиальное повреждение и тромбоз (Singhania et al.2020).
Так как инфекция SARS-CoV-2 связана с тяжелым заболеванием и повышенной смертностью у пациентов старше 50 лет, а пациентов с одной или несколькими сопутствующими заболеваниями, врачи должны использовать как минимум два коммерчески доступных, антиинфекционные агента, где это считается клинически показанным, медицинский рецепт «не по прямому назначению» (Шоджаэй и Салари, 2020). И наоборот, решение об отказе от пероральной терапии на ранних стадиях, потенциально смертельного заболевания должно приниматься в процессе совместного принятия решений с пациентом, учитывая полное понимание того, что естественная необработанная история COVID-19 у взрослых с высоким риском, включает риск госпитализации, внутрибольничные осложнения и смерть. Врач и пациент должны понимать, что единственным методом, с помощью которого можно избежать госпитализации, будет эмпирическое использование SMDT, которое имеет разумные шансы на успех с приемлемой безопасностью. Недавнее расширенное разрешение на использование внутривенного введения бамланивимаба, является еще одним вариантом, доступным для ограниченного числа пациентов, но его запасы будут недостаточными для лечения всех, кто соответствует широким критериям терапии, поэтому наличие пероральных альтернатив остается необходимым.
4. Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine - сокращённо HCQ)
Гидроксихлорохин (HCQ) - это противомалярийный / противовоспалительный препарат, который препятствует эндосомному переносу вирионов в клетках человека. HCQ также является ионофором цинка, который внутриклеточно передает цинк для блокирования РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2, которая является основным ферментом репликации вируса (te Velthuis et al.2010). Постоянно обновляемый синтез исследований HCQ, подтверждает следующее (COVID-19 Лечение, 2020):
1) 63% исследований HCQ, проведенных в конце больничного курса, продемонстрировали пользу,
2) 100% ранних исследований лечения продемонстрировали пользу с совокупным снижением относительного риска на 64% при прогрессировании заболевания, госпитализации и смерти (Розенберг и соавт.2020; Аршад и соавт.2020; Mikami et al.2020; Продромос и Румшлаг, 2020).
Небольшие рандомизированные исследования, на сегодняшний день, неубедительны по следующим причинам:
1) отсутствие контроля плацебо, 2) неслепое, 3) измененные первичные конечные точки, 4) предвзятый врач назначил конечные точки (например, потребность в кислороде), 5) заметно усечённые размеры выборки и административное прекращение испытаний, 6) предварительное лечение другими противовирусными препаратами.
Гидроксихлорохин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1955 году, с тех пор, его используют сотни миллионов людей во всем мире, во многих странах он продается без рецепта и имеет хорошо охарактеризованный профиль безопасности (Fram et al.2020; Schrezenmeier and Dörner, 2020). Бессимптомное удлинение интервала QT хорошо распознается, хотя встречается нечасто (<1%) с HCQ (Prodromos et al.2020).
Людям с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы HCQ не следует использовать (Aguilar, 2020).
В условиях острой тяжелой болезни COVID-19 симптоматические аритмии могут развиться при отсутствии HCQ и связаны с цитокиновой бурей и критическим заболеванием (Elsaid et al.2020). Советы по безопасности и мониторингу данных не заявили о проблемах безопасности в клинических испытаниях HCQ, опубликованных на сегодняшний день. Редкие пациенты с личным или семейным анамнезом, при длительном синдроме QT, пациенты с дополнительным продлением QT, противопоказанные препараты (например, к дофетилиду, соталолу) следует относиться с осторожностью и планировать мониторинг QTc в амбулаторных условиях. Типичный режим HCQ составляет 200 мг два раза в день в течение 5-30 дней в зависимости от продолжающихся симптомов.
5. Ивермектин ( Ivermectin, сокращённо - IVM)
Ивермектин (IVM) - это антипаразитарный агент широкого спектра действия, который, как было показано, обладает антивирусной активностью в отношении ряда вирусов, в том числе недавно, SARS-CoV-2 (Heidary and Gharebaghi, 2020). Этот препарат хорошо переносится, имеет высокий терапевтический индекс и проверенный профиль безопасности с более чем 3,7 миллиардами обработок, и использовался отдельно или в сочетании с доксициклином или азитромицином в ранних клинических исследованиях пациентов с COVID-19 (Rahman et al.2020). Существует ряд рандомизированных и проспективных исследований и, все они показали эффективность клинических результатов на момент составления настоящего отчета (Хан и др.2020; Нуньес и соавт.2020; Алам и соавт.2020; Gorial et al.2020; Чоудхури и соавт.2020).
Следовательно, это разумно у пациентов, где HCQ не может быть использован, а favipiravir недоступен, это IVM (200-600 мкг / кг [6-36 мг] однократная пероральная доза вводится ежедневно или через день для 2-3 приемов) может быть основой SMDT, предназначенной для уменьшения вирусной репликации на ранних стадиях COVID-19. Однако в настоящее время сохраняется неопределенность в отношении оптимального дозирования и графика (Schmith et al.2020). В исследовании ICON использование IVM в больнице было связано с снижением относительного риска смертности COVID-19 на 48% (Rajter et al.2020). В настоящее время существует 36 рандомизированных клинических испытаний одного ивермектина или в комбинации для амбулаторных и госпитализированных пациентов, перечисленных на Clinicaltrials.gov.
6. Фавипиравир (Favipiravir)
Фавипиравир является пероральным селективным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы и одобрен для амбулаторного использования в COVID-19 во многих странах (Coomes and Haghbayan, 2020). Фавипиравир безопасен и сокращает вирусное выделение носа до менее чем 7 дней в большинстве исследований (Pilkington et al.2020; Иващенко и соавт.2020).
Введение дозы может составлять 1600-1800 мг в день 1, после 600-800 мг в течение 14 дней в зависимости от размеров дозы, доступных в 30 разных странах (Li et al.2020). На момент написания этой статьи, проводились крупные амбулаторные клинические испытания, но не ожидается, что они сообщат вовремя, чтобы помочь в кризисе в США.
7. Антибиотики с внутриклеточной антиинфекционной активностью
Азитромицин (AZM) является широко используемым макролидным антибиотиком, который обладает противовирусными свойствами, главным образом, обусловленными снижением эндосомного переноса вирионов, а также установленными противовоспалительными эффектами (Pani et al.2020). Французские отчеты показали, что AZM в сочетании с HCQ был связан со снижением продолжительности вирусного выделения, меньшим количеством госпитализаций и снижением смертности по сравнению с необработанными (Lagier et al.2020; Million et al.2020).
В большом наблюдательном стационарном исследовании (n = 2451) те, кто получил только AZM, имели скорректированный коэффициент опасности смертности 1,05, 95% ДИ 0,68-1,62, P = 0,83 (Colunga Biancatelli et al.2020). Комбинация HCQ и AZM считается стандартом медицинской помощи за пределами США для COVID-19 у более чем 300 000 пожилых людей с множественными сопутствующими заболеваниями (Risch, 2020).
AZM, также, как HCQ, может продлить QTc у <1% пациентов, но продемонстрировал безопасность при совместном применении с HCQ (Huang et al.2020). Разумный режим - 250 мг по ставке в течение 5-30 дней для постоянных симптомов или признаков бактериальной суперинфекции.
Доксициклин является еще одним распространенным антибиотиком с множественными внутриклеточными эффектами, которые могут снижать репликацию вируса, повреждение клеток и экспрессию воспалительных факторов (Malek et al.2020; Содхи и Этминан, 2020). Было показано, что он обладает активностью in vitro против COVID-19 в клинически используемых концентрациях, действуя на стадиях после заражения SARS-CoV-2 в клетках Vero E6 (Gendrot et al.2020). Также было показано, что он концентрируется в легких на уровнях, в два раза превышающих уровень плазмы. В сочетании с ивермектином на ранних стадиях инфекции он повышает эффективность почти до полной ликвидации COVID-19 менее чем за 10 дней. Этот препарат не влияет на сердечную проводимость и имеет основное предостережение желудочно-кишечного расстройства и эзофагита. Преимущество AZM и доксициклина заключается в том, что он обеспечивает антибактериальное покрытие для наложенной бактериальной и атипичной инфекции в верхних дыхательных путях (Ailani et al.1999). Доксициклин можно дозировать 200 мг по, а затем 100 мг по два раза в день в течение 5-30 дней для постоянных симптомов или признаков бактериальной суперинфекции.
8. Терапия антителами
Недавно, бамланивимаб, моноклональное антитело, направленное против пикового белка SARS-CoV-2, был одобрен для раннего амбулаторного лечения COVID-19. В рандомизированном исследовании BLAZE-1, объединенная вторичная конечная точка госпитализаций COVID-19 произошла 4/136 и 7/69 групп бамланивимаба и плацебо соответственно (Chen, 2020). Хотя эти результаты не считаются убедительными или надежными, учитывая чрезвычайный контекст, бамланивимаб разрешен для пациентов с COVID-19 в возрасте 12 лет и старше весом не менее 40 кг, которые подвергаются высокому риску прогрессирования до тяжелого COVID-19 или госпитализации. Разрешенная дозировка бамланивимаба представляет собой однократную инфузию 700 мг, вводимую как можно скорее, после положительного вирусного теста на SARS-CoV-2 и в течение 10 дней после появления симптомов. Настой должен происходить в течение часа с другим часом мониторинга системных реакций (ожидается <5%).
Гуманизированная смесь антител к казиривимабу и имдевимабу, также получила экстренное одобрение в Соединенных Штатах и, для такой же популяции, как бамланивимаб. Эта пара антител связывается в разных областях белка шипа SARS-CoV-2. Этой комбинации антител вводят 1200 мг казиривимаба и 1200 мг имдевимаба вместе в виде одной инфузии IV в течение не менее 60 минут с еще одним часом мониторинга реакций (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.2020). В программе фазы II вторичная конечная точка госпитализации произошла в группах 8/434 и 10/231 казиривимаба / имдевимаба и плацебо соответственно. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью и не могут быть охарактеризованы как убедительные или надежные, однако, как и во всех методах лечения, обсуждаемых в этой статье, казиривимаб / имдевимаб может быть интегрирован в инновационный режим последовательного приема нескольких препаратов для инфекции SARS-CoV-2.
Если SARS-CoV-2 диагностируется путем быстрого тестирования в учреждении, которое выполняет инфузию антител, таком как отделение неотложной помощи, центр неотложной помощи или клиника, разумно начать COVID-19 с инфузией антител. И наоборот, если он может быть безопасно организован путем домашнего вливания при сохранении карантина, врачи могут назначить эту терапию, чтобы усилить эффекты более длительных курсов перорального лечения. В настоящее время непривлекательно просить пациента нарушить карантин и риск распространения инфекции среди водителей и медицинского персонала, чтобы получить амбулаторную инфузию.
9. Кортикостероиды
Проявления COVID-19, которые вызывают госпитализацию и могут привести к отказу системы нескольких органов, связаны с цитокиновой бурей. Характерный профиль остро больного пациента с COVID-19, включает лейкоцитоз с относительной нейтропенией. Среди пациентов с COVID-19 уровни IL-6 и IL-10 в сыворотке повышены у критически больных (Han et al.2020).
При COVID-19, некоторые из первых респираторных заболеваний - кашель и затрудненное дыхание. Эти особенности связаны с воспалением и активацией цитокинов. Раннее использование пероральных кортикостероидов, является рациональным вмешательством для пациентов с COVID-19 с этими признаками, как при других воспалительных заболеваниях легких (Kolilekas et al.2020; Сингх и соавт.2020). Ингаляционный будесонид 1 мг / 2 мл с помощью небулайзера или 200 мкг / ингалятор, каждые четыре часа, можно использовать, однако, нет опубликованных сообщений об эффективности в COVID-19.
Исследование RECOVERY рандомизировало 6425 госпитализированных пациентов с COVID-19 в соотношении 2 : 1 к открытой метке, дексаметазон 6 мг по / IV в сутки на срок до 10 дней и обнаружило снижение смертности дексаметазоном, HR = 0,65, 95% ДИ 0,51-0,82, P <0,001 (Hor.2020) . Соответственно, метаанализ с участием 1703 критически больных пациентов с COVID-19, обнаружил снижение относительного риска смерти на 36% (Sterne et al.2020). Проблемы безопасности при длительной репликации вируса стероидами не были подтверждены (Masiá et al.2020).
Клиническим продолжением этих результатов является введение стероидов у пациентов с COVID-19 дома на пятый день или после него с умеренными или большими легочными симптомами (Szente Fonseca et al.2020).
Дексаметазон 6 мг po qd или преднизон 1 мг / кг можно вводить перорально в день в течение пяти дней с последующим конусом или без него.
10. Колхицин
Колхицин является нестероидным антимитотическим препаратом, используемым при подагре и перикардите, который блокирует метафазу воспалительных клеток, путем связывания с концами микротрубочек, предотвращая их внутриклеточную сборку. Рандомизированное открытое исследование GRECCO-19 у 105 госпитализированных пациентов с COVID-19 (леченных HCQ и AZM в 98 и 93% соответственно) показало, что колхицин был связан со снижением уровней D-димера и улучшением клинических результатов (Deftereos et al.2020). Клиническая первичная конечная точка (2-точечное изменение в порядковой шкале Всемирной организации здравоохранения) произошла у 14,0% в контрольной группе (7 из 50 пациентов) и у 1,8% в группе колхицина (1 из 55 пациентов) (отношение шансов, 0,11; 95% ДИ, 0,01-0,96; P = 0,02). Поскольку краткосрочный профиль безопасности хорошо понятен, разумно рассмотреть этот агент вместе с кортикостероидами, в попытке уменьшить эффекты цитокиновой бури и миоперикардита. Можно рассмотреть схему дозирования 0,6 мг по два раза в день, затем 0,6 мг по 30 дней.
11. Антиагреганты и антитромботики
Многочисленные исследования описывают увеличение частоты патологического макро- и микротромбоза (Bösmüller et al.2020; McFadyen et al.2020). Пациенты с COVID-19 описали тяжесть в грудной клетки, связанную с десатурацией, что предполагает возможность тромбоза легочной артерии (Bhandari et al.2020).
В нескольких отчетах описывались повышенные уровни D-димера у остро больных пациентов с COVID-19, которые постоянно ассоциировались с повышенным риском тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (Chan et al.2020; Артифони и соавт.2020; Mestre-Gómez et al.2020). В исследованиях вскрытия, описан легочный микротромбоз и открытая эмболия с глубоким венозным тромбом, обнаруженным в более чем половине смертельных случаев COVID-19 (Ackermann et al.2020; Burlacu et al.2020).
Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что уникальное эндотелиальное повреждение и тромбоз играют роль в обесценивании кислорода, что является основной причиной госпитализации и поддерживающей терапии (Zhang et al.2020b). Поскольку тромбоксан А2 заметно регулируется инфекцией SARS-CoV-2, раннее введение аспирина 325 мг в день рекомендуется для начальных антиагрегантных и противовоспалительных эффектов (Chow et al.2020; Glatthaar-Saalmüller et al.2017; Turshudzhyan, 2020; А. Гупта и соавт.2020а).
Амбулаторных пациентов также можно лечить подкожным низкомолекулярным гепарином или пероральными новыми антикоагулянтными препаратами (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан, дабигатран) в схемах дозирования, аналогичных тем, которые используются при амбулаторной тромбопрофилактике. В ретроспективном исследовании 2773 пациентов с COVID-19 28% получали антикоагулянтную терапию в течение 2 дней после приема, и, несмотря на использование в более тяжелых случаях, введение антикоагулянта было связано со снижением смертности, HR = 0,86 в день терапии, 95% CI: 0,82-0,89; P <0,001. Современное использование антикоагулянтов в больницах осталось в ~ 30% случаев (Vahidy et al.2020). Превентивное использование низкомолекулярного гепарина или новых антикоагулянтов было связано с> 50% снижением смертности COVID-19 (Billett et al.2020). Антикоагулянты также снижают смертность у пациентов, госпитализированных с COVID-19, с тромботическими осложнениями, повышенными уровнями D-димера и более высокими показателями коморбидности (Tang et al.2020). Наконец, многие остро больные амбулаторные пациенты, также имеют общие показания или риск для кардиоэмболической / внутривенной тромбоэмболической профилактики, применимые к COVID-19 (Moores et al.2020; Ruocco et al.2020). В настоящее время проводятся амбулаторные рандомизированные исследования аспирина и новых пероральных антикоагулянтов. Однако, данные сообщения о катастрофическом инсульте и системной тромбоэмболии, и значительном снижении смертности как для профилактического, так и для терапевтического применения, введение аспирина 325 мг po qd для всех пациентов с высоким риском COVID-19 и системной антикоагуляции целесообразно у пациентов с историей сердца, легких, почек, или злокачественное заболевание (Ямакава и соавт.2020).
12. Доставка кислорода и мониторинг
Телемедицина является поддающимся лечению средством для первоначальной оценки и управления COVID-19, позволяющим пациенту оставаться в карантине дома. Клинические впечатления пациента можно получить с помощью аудио и видео каналов. Основная дополнительная информация включает измерение показателей жизнедеятельности и температуры в семье. Важным компонентом безопасного амбулаторного лечения является поддержание насыщения артериальным кислородом на воздухе помещения или предписанного домашнего кислорода (кислородных концентраторов), под непосредственным наблюдением ежедневной телемедицины, с повышением до госпитализации для вспомогательной вентиляции при необходимости. Самораспыление может быть разрешено для опытных, с медицинской точки зрения, пациентов с хорошим домашним мониторингом (Westafer et al.2020) .
Мероприятия, обсуждаемые в этом обзоре, могут быть распространены на пожилых людей в лечебных отделениях COVID-19, в домах престарелых и других небольничных учреждениях. В дополнение к пероральным препаратам эти центры могут доставлять внутривенные жидкие и парентеральные препараты (т.е. бамланивимаб, казиривимаб / имдевимаб), кислород и вспомогательную вентиляцию, под давлением, с целью снижения риска переноса в больницу.
13. Резюме
Вспышка SARS-CoV-2 - это пандемия раз в сто лет, которая не была решена путем быстрого создания инфраструктуры, способной поддержать проведение крупных рандомизированных исследований на амбулаторных пациентах, в условиях сообщества. Ранняя гриппоподобная стадия репликации вируса, предоставляет терапевтическое окно огромной возможности, для потенциального снижения риска более серьезных последствий у пациентов с высоким риском.
Драгоценное время тратится на подход «жди и смотри», при котором нет антивирусного лечения, поскольку состояние ухудшается, что может привести к ненужной госпитализации, заболеваемости и смерти.
После заражения единственным средством предотвращения госпитализации у пациента с высоким риском, является применение лечения до появления симптомов, которые ведут к вызову медработника или посещения отделения неотложной помощи. Учитывая текущую неудачу государственной поддержки рандомизированных клинических испытаний, оценивающих широко доступные, методы недорогой терапии и, отсутствие инструктивных руководств по амбулаторному лечению (США., Канада, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ., Западный ЕС, Австралия, некоторые страны Южной Америки), врачи должны действовать в соответствии с клиническим суждением и совместно принимать решения с полностью информированными пациентами. Ранний SMDT развивался эмпирически на основе патофизиологии и рандомизированных данных, обработанной естественной истории COVID-19, демонстрируя безопасность и эффективность. У недавно диагностированных пациентов с симптомами высокого риска с COVID-19, SMDT имеет разумную вероятность терапевтического усиления с приемлемым профилем пользы для риска. До тех пор, пока пандемия не закроется стадным иммунитетом на уровне населения, который может быть дополнен вакцинацией, ранний амбулаторный SMDT должен быть стандартной практикой у пациентов с высоким риском и острой симптоматической болезнью COVID-19, начиная с первых признаков (симптомов) заболевания.
Сноска: Чтобы понять, какие лекарства используются при раннем лечении COVID-19 на сайтах правительственных учреждений этих стран, таких как Бразилия, Перу, Испания, Тайвань и США, был проведен поиск. Мы также искали исследователей, опубликованных в PUBMED Китаем, Францией, Индией, Кореей и африканскими странами. Дополнительная информация была также получена из надежных источников Интернета, таких как Аргентина, Бангладеш, Колумбия, Мексика и африканские страны.
Авторские вклады
PAM написал первый проект и создал цифры, все авторы предоставили критические изменения и комментарии, PEA сделала окончательную корректуру и завершение текста. SR создал первый черновик таблицы.
Благодарности
Мы в долгу перед Джереми Снейвли (Jeremy Snavely), который помогал в подготовке рукописи.
Финансирование
Не связано.
Конфликт интересов
Там нечего раскрывать. Автор имел доступ к данным и написал рукопись.
Ссылки:
AAPS. (2020) A Guide to Home-Based COVID Treatment. American Association of Pharmaceutical Scientists. Available at: https://aapsonline.org/covidpatientguide/.
Ackermann, M., Verleden, S. E., Kuehnel, M., Haverich, A., Welte, T., Laenger, F., Vanstapel, A., Werlein, C., Stark, H., Tzankov, A., Li, W. W., Li, V. W., Mentzer, S. J. and Jonigk, D. (2020) Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. New England Journal of Medicine 383, 120-128.
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Información acerca del uso de hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID-19. Available at https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/laaemps/2020-laaemps/informacion-acerca-del-uso-de-hidroxicloroquina-para-el-tratamiento-de-covid-19/ (Acessed: 11 November, 2020).
Aguilar, J. (2020) Hemolytic Anemia in a Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase-Deficient Patient Receiving Hydroxychloroquine for COVID-19: A Case Report. The Permanente Journal 24, 20.158.
Ailani, R. K., Agastya, G., Ailani, R. K., Mukunda, B. N. and Shekar, R. (1999) Doxycycline is a cost-effective therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Archives of internal medicine159, 266-270.
Alam, M. T., Murshed, R., Bhiuyan, E., Saber, S., Alam, R. F. & Choudhury Robin, R. (2020). A Case Series of 100 COVID-19 Positive Patients Treated with Combination of Ivermectin and Doxycycline. Journal of Bangladesh College of Physicians and Surgeons, 38.
Argenziano, M. G., Bruce, S. L., Slater, C. L., Tiao, J. R., Baldwin, M. R., Barr, R. G., Chang, B. P., Chau, K. H., Choi, J. J., Gavin, N., Goyal, P., Mills, A. M., Patel, A. A., Romney, M. S., Safford, M. M., Schluger, N. W., Sengupta, S., Sobieszczyk, M. E., Zucker, J. E., Asadourian, P. A., Bell, F. M., Boyd, R., Cohen, M. F., Colquhoun, M. I., Colville, L. A., de Jonge, J. H., Dershowitz, L. B., Dey, S. A., Eiseman, K. A., Girvin, Z. P., Goni, D. T., Harb, A. A., Herzik, N., Householder, S., Karaaslan, L. E., Lee, H., Lieberman, E., Ling, A., Lu, R., Shou, A. Y., Sisti, A. C., Snow, Z. E., Sperring, C. P., Xiong, Y., Zhou, H. W., Natarajan, K., Hripcsak, G. and Chen, R. (2020) Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. British Medical Journal 369, m1996.
Arshad, S., Kilgore, P., Chaudhry, Z. S., Jacobsen, G., Wang, D. D., Huitsing, K., Brar, I., Alangaden, G. J., Ramesh, M. S., McKinnon, J. E., O’Neill, W. and Zervos, M. (2020) Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. International Journal of Infectious Diseases97, 396-403.
Artifoni, M., Danic, G., Gautier, G., Gicquel, P., Boutoille, D., Raffi, F., Néel, A. and Lecomte, R. (2020) Systematic assessment of venous thromboembolism in COVID-19 patients receiving thromboprophylaxis: incidence and role of D-dimer as predictive factors. Journal of Thrombosis and Thrombolysis50, 211-216.
Bastaminejad, S. and Bakhtiyari, S. (2020) Quercetin and its relative therapeutic potential against COVID-19: A retrospective review and prospective overview. Current Molecular Medicine 20. Epub ahead of print.
Beigmohammadi, M. T., Bitarafan, S., Hoseindokht, A., Abdollahi, A., Amoozadeh, L., Mahmoodi Ali Abadi, M. and Foroumandi, M. (2020) Impact of vitamins A, B, C, D, and E supplementation on improvement and mortality rate in ICU patients with coronavirus-19: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials21, 614.
Belayneh, A. (2020) Off-Label Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine for COVID-19 Treatment in Africa Against WHO Recommendation. Research and Reports in Tropical Medicine 11, 61-72.
Bhandari, S., Rankawat, G., Bagarhatta, M., Singh, A., Singh, A., Gupta, V., Sharma, S. and Sharma, R. (2020) Clinico-Radiological Evaluation and Correlation of CT Chest Images with Progress of Disease in COVID-19 Patients. The Journal of the Association of Physicians of India68, 34-42.
Bhimraj, A., Morgan, R. L., Shumaker, A. H., Lavergne, V., Baden, L., Cheng, V. C. C., Edwards, K. M., Gandhi, R., Gallagher, J., Muller, W. J., O’Horo, J. C., Shoham, S., M. Murad, H., Mustafa, R. A., Sultan, S. and Falck-Ytter, Y. (2020) Infectious diseases society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Available at: https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/.
Billett, H. H., Reyes-Gil, M., Szymanski, J., Ikemura, K., Stahl, L. R., Lo, Y., Rahman, S., Gonzalez-Lugo, J. D., Kushnir, M., Barouqa, M., Golestaneh, L. and Bellin, E. (2020) Anticoagulation in COVID-19: Effect of Enoxaparin, Heparin, and Apixaban on Mortality. Thromb Haemost. Epub ahead of print.
Brian, W. (2020) Covid-19: Algeria and Morocco continue using chloroquine despite concerns. al-bab.com. Available at: https://al-bab.com/blog/2020/05/covid-19-algeria-and-morocco-continue-using-chloroquine-despite-concerns (Accessed: 11 November, 2020).
Bösmüller, H., Traxler, S., Bitzer, M., Häberle, H., Raiser, W., Nann, D., Frauenfeld, L., Vogelsberg, A., Klingel, K. and Fend, F. (2020) The evolution of pulmonary pathology in fatal COVID-19 disease: an autopsy study with clinical correlation. Virchows Archiv477, 349-357.
Burlacu, A., Genovesi, S., Popa, I. V. and Crisan-Dabija, R. (2020) Unpuzzling COVID-19 Prothrombotic State: Are Preexisting Thrombophilic Risk Profiles Responsible for Heterogenous Thrombotic Events? Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis26, 1076029620952884.
Carr, A. C. and Rowe, S. (2020) The Emerging Role of Vitamin C in the Prevention and Treatment of COVID-19. Nutrients12.
Chan, K. H., Slim, J. and Shaaban, H. S. (2020) Pulmonary Embolism and Increased Levels of D-Dimer in Patients with Coronavirus Disease. Emerging Infectious Diseases26, 2522-2533.
Chen, L. D. (2020) Effects of ambient temperature and humidity on droplet lifetime - A perspective of exhalation sneeze droplets with COVID-19 virus transmission. International Journal of Hygiene and Environmental Health229, 113568.
Chen, P., Nirula, A., Heller, B., Gottlieb, R. L., Boscia, J., Morris, J., Huhn, G., Cardona, J., Mocherla, B., Stosor, V., Shawa, I., Adams, A. C., Van Naarden, J., Custer, K. L., Shen, L., Durante, M., Oakley, G., Schade, A. E., Sabo, J., Patel, D. R., Klekotka, P. and Skovronsky, D. M. (2020) SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. The New England Journal of Medicine NEJMoa2029849. Epub ahead of print.
Chow, J. H., Khanna, A. K., Kethireddy, S., Yamane, D., Levine, A., Jackson, A. M., McCurdy, M. T., Tabatabai, A., Kumar, G., Park, P., Benjenk, I., Menaker, J., Ahmed, N., Glidewell, E., Presutto, E., Cain, S., Haridasa, N., Field, W., Fowler, J. G., Trinh, D., Johnson, K. N., Kaur, A., Lee, A., Sebastian, K., Ulrich, A., Peña, S., Carpenter, R., Sudhakar, S., Uppal, P., Fedeles, B. T., Sachs, A., Dahbour, L., Teeter, W., Tanaka, K., Galvagno, S. M., Herr, D. L., Scalea, T. M. and Mazzeffi, M. A. (2020) Aspirin Use is Associated with Decreased Mechanical Ventilation, ICU Admission, and In-Hospital Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19. Anesthesia & Analgesia. Online ahead of print.
Chowdhury, A., Shahbaz, M., Karim, M.R., Islam, J., Guo, D. and He, S. (2020). A Randomized Trial of Ivermectin-Doxycycline and Hydroxychloroquine-Azithromycin therapy on COVID19 patients. Research Square, published online. doi: 10.21203/rs.3.rs-38896/v1.
Cione, E., La Torre, C., Cannataro, R., Caroleo, M. C., Plastina, P. and Gallelli, L. (2019) Quercetin, Epigallocatechin Gallate, Curcumin, and Resveratrol: From Dietary Sources to Human MicroRNA Modulation. Molecules25.
Emiliano Rodríguez Mega. Colombia Latin America’s embrace of an unproven COVID treatment is hindering drug trials. October 2020. Available from: https://www.nature.com/articles/d41586-020-02958-2 (Acessed: 11 Novemeber, 2020).
Colunga Biancatelli, R. M. L., Berrill, M., Catravas, J. D. and Marik, P. E. (2020) Quercetin and Vitamin C: An Experimental, Synergistic Therapy for the Prevention and Treatment of SARS-CoV-2 Related Disease (COVID-19). Frontiers in Immunology11, 1451.
Coronavirus a Tarde. Ministério da saúde avalia distribuir kit Covid de graça Sptember 2020. Available at: https://coronavirus.atarde.com.br/ministerio-da-saude-avalia-distribuir-kit-covid-de-graca/ (Cited: 11 November, 2020).
Coomes, E. A. and Haghbayan, H. (2020) Favipiravir, an antiviral for COVID-19? Journal of Antimicrobial Chemotherapy75, 2013-2014.
COVID-19 Treatment. 2020. Available at: https://c19study.com/.
COVID-19 Treatment Guidelines. 2020. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Accessed: 25 November, 2020).
Dabbagh-Bazarbachi, H., Clergeaud, G., Quesada, I. M., Ortiz, M., O’Sullivan, C. K. and Fernández-Larrea, J. B. (2014) Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. Journal of Agricultural and Food Chemistry62, 8085-8093.
Deftereos, S. G., Giannopoulos, G., Vrachatis, D. A., Siasos, G. D., Giotaki, S. G., Gargalianos, P., Metallidis, S., Sianos, G., Baltagiannis, S., Panagopoulos, P., Dolianitis, K., Randou, E., Syrigos, K., Kotanidou, A., Koulouris, N. G., Milionis, H., Sipsas, N., Gogos, C., Tsoukalas, G., Olympios, C. D., Tsagalou, E., Migdalis, I., Gerakari, S., Angelidis, C., Alexopoulos, D., Davlouros, P., Hahalis, G., Kanonidis, I., Katritsis, D., Kolettis, T., Manolis, A. S., Michalis, L., Naka, K. K., Pyrgakis, V. N., Toutouzas, K. P., Triposkiadis, F., Tsioufis, K., Vavouranakis, E., Martinèz-Dolz, L., Reimers, B., Stefanini, G. G., Cleman, M., Goudevenos, J., Tsiodras, S., Tousoulis, D., Iliodromitis, E., Mehran, R., Dangas, G. and Stefanadis, C. (2020) Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open3, e2013136.
Derosa, G., Maffioli, P., D’Angelo, A. and Di Pierro, F. (2020) A role for quercetin in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Phytotherapy Research 10.1002/ptr.6887. Online ahead of print.
Derwand, R. and Scholz, M. (2020) Does zinc supplementation enhance the clinical efficacy of chloroquine/hydroxychloroquine to win today’s battle against COVID-19? Medical Hypotheses142, 109815.
Derwand, R., Scholz, M. and Zelenko, V. (2020) COVID-19 outpatients: early risk-stratified treatment with zinc plus low-dose hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective case series study. International Journal of Antimicrobial Agents56, 106214.
Diario oficial del bicentenario. Modifican el Documento Técnico: Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de personas afectadas por COVID-19 en el Perú . Available from https://busquedas.elperuano.pe/normaslegales/modifican-el-documento-tecnico-prevencion-diagnostico-y-tr-resolucion-ministerial-n-270-2020-minsa-1866159-4/ (Acessed November 11, 2020).
Elsaid, O., McCullough, P. A., Tecson, K. M., Williams, R. S. and Yoon, A. (2020) Ventricular Fibrillation Storm in Coronavirus 2019. American Journal of Cardiology135, 177-180.
Entrenas Castillo, M., Entrenas Costa, L. M., Vaquero Barrios, J. M., Alcalá Díaz, J. F., López Miranda, J., Bouillon, R. and Quesada Gomez, J. M. (2020) “Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology203, 105751.
Fan, L., Jiang, S., Yang, X., Wang, Z. and Yang, C. (2020) COVID-19 Drug Treatment in China. Current Pharmacology Reports, 1-9.
Felix, T. (2020) Nigeria goes on with hydroxychloroquine clinical trials. Anadolu Agency. Available at: https://www.aa.com.tr/en/africa/nigeria-goes-on-withhydroxychloroquine-clinical-trials/1854814 (Accessed: 19 August, 2020).
Fram, G., Wang, D. D., Malette, K., Villablanca, P., Kang, G., So, K., Basir, M. B., Khan, A., McKinnon, J. E., Zervos, M. and O’Neill, W. W. (2020) Cardiac Complications Attributed to Hydroxychloroquine: A systematic review of the Literature Pre-COVID-19. Current Cardiology Reviews.
Gendrot, M., Andreani, J., Jardot, P., Hutter, S., Delandre, O., Boxberger, M., Mosnier, J., Le Bideau, M., Duflot, I., Fonta, I., Rolland, C., Bogreau, H., La Scola, B. and Pradines, B. (2020) In Vitro Antiviral Activity of Doxycycline against SARS-CoV-2. Molecules25.
Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/ccovidview/05152020/covid-like-illness.html (Accessed: 03 July, 2020).
Gérard, A., Romani, S., Fresse, A., Viard, D., Parassol, N., Granvuillemin, A., Chouchana, L., Rocher, F. and Drici, M. D. (2020) “Off-label” use of hydroxychloroquine, azithromycin, lopinavir-ritonavir and chloroquine in COVID-19: A survey of cardiac adverse drug reactions by the French Network of Pharmacovigilance Centers. Thérapie75, 371-379.
Glatthaar-Saalmüller, B., Mair, K. H. and Saalmüller, A. (2017) Antiviral activity of aspirin against RNA viruses of the respiratory tract-an in vitro study. Influenza and Other Respiratory Viruses11, 85-92.
Gopalakrishnan, A., Mossaid, A., Lo, K. B., Vasudevan, V., McCullough, P. A. and Rangaswami, J. (2020) Fulminant Acute Kidney Injury in a Young Patient with Novel Coronavirus 2019. CardioRenal Medicine10, 217-222.
Gorial, F., Mashhadani, S., Sayaly, H.M., Dakhil, B.D., AlMashhadani, M., Aljabory, A.M., Avvas, H.M., Ghanim, M. and Rasheed, J. (2020) Effectiveness of Ivermectin as add-on Therapy in COVID-19 Management (Pilot Trial). MedRxiv, printed online.
Gupta, A., Kalantar-Zadeh, K. and Reddy, S. T. (2020a) Ramatroban as a Novel Immunotherapy for COVID-19. Journal of Molecular and Genetic Medicine14.
Gupta, S., Coca, S. G., Chan, L., Melamed, M. L., Brenner, S. K., Hayek, S. S., Sutherland, A., Puri, S., Srivastava, A., Leonberg-Yoo, A., Shehata, A. M., Flythe, J. E., Rashidi, A., Schenck, E. J., Goyal, N., Hedayati, S. S., Dy, R., Bansal, A., Athavale, A., Nguyen, H. B., Vijayan, A., Charytan, D. M., Schulze, C. E., Joo, M. J., Friedman, A. N., Zhang, J., Sosa, M. A., Judd, E., Velez, J. C. Q., Mallappallil, M., Redfern, R. E., Bansal, A. D., Neyra, J. A., Liu, K. D., Renaghan, A. D., Christov, M., Molnar, M. Z., Sharma, S., Kamal, O., Boateng, J. O., Short, S. A. P., Admon, A. J., Sise, M. E., Wang, W., Parikh, C. R. and Leaf, D. E. (2020a) AKI Treated with Renal Replacement Therapy in Critically Ill Patients with COVID-19. Journal of the American Society of Nephrology.
Gupta, S., Hayek, S. S., Wang, W., Chan, L., Mathews, K. S., Melamed, M. L., Brenner, S. K., Leonberg-Yoo, A., Schenck, E. J., Radbel, J., Reiser, J., Bansal, A., Srivastava, A., Zhou, Y., Sutherland, A., Green, A., Shehata, A. M., Goyal, N., Vijayan, A., Velez, J. C. Q., Shaefi, S., Parikh, C. R., Arunthamakun, J., Athavale, A. M., Friedman, A. N., Short, S. A. P., Kibbelaar, Z. A., Abu Omar, S., Admon, A. J., Donnelly, J. P., Gershengorn, H. B., Hernán, M. A., Semler, M. W. and Leaf, D. E. (2020b) Factors Associated With Death in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019 in the US. JAMA Internal Medicine180, 1-12.
Han, H., Ma, Q., Li, C., Liu, R., Zhao, L., Wang, W., Zhang, P., Liu, X., Gao, G., Liu, F., Jiang, Y., Cheng, X., Zhu, C. and Xia, Y. (2020) Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerging Microbes & Infections9, 1123-1130.
Heidary, F. and Gharebaghi, R. (2020) Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. The Journal of Antibiotics 73, 593-602.
Hong, K. S., Jang, J. G., Hur, J., Lee, J. H., Kim, H. N., Lee, W. and Ahn, J. H. (2020) Early Hydroxychloroquine Administration for Rapid Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Eradication. Journal of Infection and Chemotherapy52, 396-402.
Horby, P., Lim, W. S., Emberson, J. R., Mafham, M., Bell, J. L., Linsell, L., Staplin, N., Brightling, C., Ustianowski, A., Elmahi, E., Prudon, B., Green, C., Felton, T., Chadwick, D., Rege, K., Fegan, C., Chappell, L. C., Faust, S. N., Jaki, T., Jeffery, K., Montgomery, A., Rowan, K., Juszczak, E., Baillie, J. K., Haynes, R. and Landray, M. J. (2020) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. New England Journal of Medicine.
Hsiang, S., Allen, D., Annan-Phan, S., Bell, K., Bolliger, I., Chong, T., Druckenmiller, H., Huang, L. Y., Hultgren, A., Krasovich, E., Lau, P., Lee, J., Rolf, E., Tseng, J. and Wu, T. (2020) The effect of large-scale anti-contagion policies on the COVID-19 pandemic. Nature584, 262-267.
Huang, H. D., Jneid, H., Aziz, M., Ravi, V., Sharma, P. S., Larsen, T., Chatterjee, N., Saour, B., Aziz, Z., Nayak, H., Trohman, R. G. and Krishnan, K. (2020) Safety and Effectiveness of Hydroxychloroquine and Azithromycin Combination Therapy for Treatment of Hospitalized Patients with COVID-19: A Propensity-Matched Study. Cardiology and Therapy9, 523-534.
Huaxia. Senegal Roundup: Senegal to continue to treat COVID-19 patients with anti-malaria drugs: expert. XINHUANET. Available at: http://www.xinhuanet.com/english/2020-06/07/c_139119593.htm.
Isaac K. Ghana, Kenya approve the use of Chloroquine to treat COVID-19 patients. Taylor and Francis group. 2020. Available at: https://africafeeds.com/2020/04/01/ghana-kenya-approve-use-of-chloroquine-to-treat-covid-19-patients/ (Accessed: 10 November, 2020).
Ivashchenko, A. A., Dmitriev, K. A., Vostokova, N. V., Azarova, V. N., Blinow, A. A., Egorova, A. N., Gordeev, I. G., Ilin, A. P., Karapetian, R. N., Kravchenko, D. V., Lomakin, N. V., Merkulova, E. A., Papazova, N. A., Pavlikova, E. P., Savchuk, N. P., Simakina, E. N., Sitdekov, T. A., Smolyarchuk, E. A., Tikhomolova, E. G., Yakubova, E. V. and Ivachtchenko, A. V. (2020) AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases.
Izzedine, H., Jhaveri, K. D. and Perazella, M. A. (2020) COVID-19 therapeutic options for patients with kidney disease. Kidney International97, 1297-1298.
Jefferson, T., Spencer, E. A., Brassey, J. and Heneghan, C. (2020) SARS-CoV-2 and the Role of Orofecal Transmission: Evidence Brief. In: Analysis of the Transmission Dynamics of COVID-19: An Open Evidence Review. The Centre for Evidence-Based Medicine. Available at: https://www.cebm.net/covid-19/sars-cov-2-orofecal-transmission/.
Katharine C. EXCLUSIVE: SA to roll out chloroquine to tackle coronavirus. South African Broadcasting Corporation. 2020. Available from https://www.businesslive.co.za/fm/features/2020-03-27-sa-to-roll-out-chloroquine-to-tackle-coronavirus/ (Accessed: 19 August, 2020).
Khan, M. S. I., Khan, M. S. I., Debnath, C. R., Nath, P. N., Mahtab, M. A., Nabeka, H., Matsuda, S. and Akbar, S. M. F. (2020) Ivermectin Treatment May Improve the Prognosis of Patients With COVID-19. Archivos de Bronconeumología56, 828-830.
Kolilekas, L., Loverdos, K., Giannakaki, S., Vlassi, L., Levounets, A., Zervas, E. and Gaga, M. (2020) Can steroids reverse the severe COVID-19 induced “cytokine storm”? Journal of Medical Virology92, 2866-2869.
Lagier, J. C., Million, M., Gautret, P., Colson, P., Cortaredona, S., Giraud-Gatineau, A., Honoré, S., Gaubert, J. Y., Fournier, P. E., Tissot-Dupont, H., Chabrière, E., Stein, A., Deharo, J. C., Fenollar, F., Rolain, J. M., Obadia, Y., Jacquier, A., La Scola, B., Brouqui, P., Drancourt, M., Parola, P. and Raoult, D. (2020) Outcomes of 3,737 COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine/azithromycin and other regimens in Marseille, France: A retrospective analysis. Travel Medicine and Infectious Disease36, 101791.
Li, J., Zhang, C., Wu, Z., Wang, G. and Zhao, H. (2020) The Mechanism and Clinical Outcome of patients with Corona Virus Disease 2019 Whose Nucleic Acid Test has changed from negative to positive, and the therapeutic efficacy of Favipiravir: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials21, 488.
Liu, F., Zhu, Y., Zhang, J., Li, Y. and Peng, Z. (2020) Intravenous high-dose vitamin C for the treatment of severe COVID-19: study protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open10, e039519.
Malek, A. E., Granwehr, B. P. and Kontoyiannis, D. P. (2020) Doxycycline as a potential partner of COVID-19 therapies. IDCases21, e00864.
Masiá, M., Fernández-González, M., García, J. A., Padilla, S. and Gutiérrez, F. (2020) Lack of detrimental effect of corticosteroids on antibody responses to SARS-CoV-2 and viral clearance in patients hospitalized with COVID-19. Journal of Infection.
McCullough, P. A., Eidt, J., Rangaswami, J., Lerma, E., Tumlin, J., Wheelan, K., Katz, N., Lepor, N. E., Vijay, K., Soman, S., Singh, B., McCullough, S. P., McCullough, H. B., Palazzuoli, A., Ruocco, G. M. and Ronco, C. (2020a) Urgent need for individual mobile phone and institutional reporting of at home, hospitalized, and intensive care unit cases of SARS-CoV-2 (COVID-19) infection. Reviews in Cardiovascular Medicine 21, 1-7.
McCullough, P. A., Kelly, R. J., Ruocco, G., Lerma, E., Tumlin, J., Wheelan, K. R., Katz, N., Lepor, N. E., Vijay, K., Carter, H., Singh, B., McCullough, S. P., Bhambi, B. K., Palazzuoli, A., De Ferrari, G. M., Milligan, G. P., Safder, T., Tecson, K. M., Wang, D. D., McKinnon, J. E., O’Neill, W. W., Zervos, M. and Risch, H. A. (2020b) Pathophysiological Basis and Rationale for Early Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection. The American Journal of Medicine134, 16-22.
McFadyen, J. D., Stevens, H. and Peter, K. (2020) The Emerging Threat of (Micro)Thrombosis in COVID-19 and Its Therapeutic Implications. Circulation Research127, 571-587.
Mega, E. R. (2020) Latin America’s embrace of an unproven COVID treatment is hindering drug trials. Nature586, 481-482.
Melikov, A. K., Ai, Z. T. and Markov, D. G. (2020) Intermittent occupancy combined with ventilation: An efficient strategy for the reduction of airborne transmission indoors. Science of the Total Environment 744, 140908.
Meltzer, D. O., Best, T. J., Zhang, H., Vokes, T., Arora, V. and Solway, J. (2020) Association of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results. JAMA Network Open3, e2019722.
Mestre-Gómez, B., Lorente-Ramos, R. M., Rogado, J., Franco-Moreno, A., Obispo, B., Salazar-Chiriboga, D., Saez-Vaquero, T., Torres-Macho, J., Abad-Motos, A., Cortina-Camarero, C., Such-Diaz, A., Ruiz-Velasco, E., Churruca-Sarasqueta, J. and Muñoz-Rivas, N. (2020) Incidence of pulmonary embolism in non-critically ill COVID-19 patients. Predicting factors for a challenging diagnosis. Journal of Thrombosis and Thrombolysis , 1-7.
Mikami, T., Miyashita, H., Yamada, T., Harrington, M., Steinberg, D., Dunn, A. and Siau, E. (2020) Risk Factors for Mortality in Patients with COVID-19 in New York City. Journal of General Internal Medicine, 1-10.
Million, M., Lagier, J. C., Gautret, P., Colson, P., Fournier, P. E., Amrane, S., Hocquart, M., Mailhe, M., Esteves-Vieira, V., Doudier, B., Aubry, C., Correard, F., Giraud-Gatineau, A., Roussel, Y., Berenger, C., Cassir, N., Seng, P., Zandotti, C., Dhiver, C., Ravaux, I., Tomei, C., Eldin, C., Tissot-Dupont, H., Honoré, S., Stein, A., Jacquier, A., Deharo, J. C., Chabrière, E., Levasseur, A., Fenollar, F., Rolain, J. M., Obadia, Y., Brouqui, P., Drancourt, M., La Scola, B., Parola, P. and Raoult, D. (2020) Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Medicine and Infectious Disease35, 101738.
Ministério da Saúde. Acesse o Plano Nacional de Operacionalização da Vacina contra a Covid-19. Available at: https://www.gov.br/saude/pt-br (Cited: 11 November, 2020).
Mohhamad, D. (2020) Mohhamad D Egypt uses chloroquine in treating COVID-19 patients: minister. Egypt Today staff. Available at:https://www.egypttoday.com/Article/1/83104/Egypt-uses-chloroquine-in-treating-COVID-19-patients-Minister (Accessed: 11 November, 2020).
Moores, L. K., Tritschler, T., Brosnahan, S., Carrier, M., Collen, J. F., Doerschug, K., Holley, A. B., Jimenez, D., Le Gal, G., Rali, P. and Wells, P. (2020) Prevention, Diagnosis, and Treatment of VTE in Patients With Coronavirus Disease 2019: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest158, 1143-1163.
Mussa, K. (2020) Morocco continues the use of Chloroquine despite controversy. The North Africa Post. Available at: https://northafricapost.com/41247-morocco-continues-use-of-chloroquine-despite-controversy.html (Accessed: 11 November, 2020).
National Institutes of Health. (2020a) NIH begins clinical trial of hydroxychloroquine and azithromycin to treat COVID-19. National Institutes of Health, Available at: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-begins-clinical-trial-hydroxychloroquine-azithromycin-treat-covid-19 (Accessed: 03 July, 2020).
National Institutes of Health. (2020b) BULLETIN-NIH Clinical trial evaluating hydroxychloroquine and azithromycin for COVID-19 closes early. National Institutes of Health, Available at: https://www.niaid.nih.gov/news-events/bulletin-nih-clinical-trial-evaluating-hydroxychloroquine-and-azithromycin-covid-19 (Accessed: 03 July, 2020).
Nunez, A. C., Gutierrez, T., Cervantes, J. M. L. and Juarez, M. (2020). Therapeutic Efficacy of Ivermectin as an Adjuvant in the Treatment of Patients with COVID-19. International Journal of Innovative Science and Research Technology, 5(7), 211-215.
Nussbaumer-Streit, B., Mayr, V., Dobrescu, A. I., Chapman, A., Persad, E., Klerings, I., Wagner, G., Siebert, U., Christof, C., Zachariah, C. and Gartlehner, G. (2020) Quarantine alone or in combination with other public health measures to control COVID-19: a rapid review. Cochrane Database of Systematic Reviews4, Cd013574.
Pacheco, G. (2020) Estos son los medicamentos que se prueban para combatir el covid-19. Available at: https://www.milenio.com/ciencia-y-salud/medicamentos-para-coronavirus-a-prueba-contra-el-covid-19 (Acessed: 11 November, 2020).
Palazzuoli, A., Ruberto, F., De Ferrari, G. M., Forleo, G., Secco, G. G., Ruocco, G. M., D’Ascenzo, F., Mojoli, F., Monticone, S., Paggi, A., Vicenzi, M., Corcione, S., Palazzo, A. G., Landolina, M., Taravelli, E., Tavazzi, G., Blasi, F., Mancone, M., Birtolo, L. I., Alessandri, F., Infusino, F., Pugliese, F., Fedele, F., De Rosa, F. G., Emmett, M., Schussler, J. M., McCullough, P. A. and Tecson, K. M. (2020) Inpatient Mortality According to Level of Respiratory Support Received for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (Coronavirus Disease 2019) Infection: A Prospective Multicenter Study. Critical Care Explorations 2, e0220.
Pani, A., Lauriola, M., Romandini, A. and Scaglione, F. (2020) Macrolides and viral infections: focus on azithromycin in COVID-19 pathology. International Journal of Antimicrobial Agents56, 106053.
Pereira, M., Dantas Damascena, A., Galvão Azevedo, L. M., de Almeida Oliveira, T. and da Mota Santana, J. (2020) Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 1-9.
Pilkington, V., Pepperrell, T. and Hill, A. (2020) A review of the safety of favipiravir - a potential treatment in the COVID-19 pandemic? Journal of Virus Eradication6, 45-51.
Pormohammad, A., Monych, N. K. and Turner, R. J. (2020) Zinc and SARS‑CoV‑2: A molecular modeling study of Zn interactions with RNA‑dependent RNA‑polymerase and 3C‑like proteinase enzymes. International Journal of Molecular Medicine.
Price-Haywood, E. G., Burton, J., Fort, D. and Seoane, L. (2020) Hospitalization and Mortality among Black Patients and White Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine 382, 2534-2543.
Prodromos, C. and Rumschlag, T. (2020) Hydroxychloroquine is effective, and consistently so when provided early, for COVID-19: a systematic review. New Microbes and New Infections38, 100776.
Prodromos, C. C., Rumschlag, T. and Perchyk, T. (2020) Hydroxychloroquine is protective to the heart, not harmful: a systematic review. New Microbes and New Infections37, 100747.
Rahman, M. A., Iqbal, S., Islam, M. A., Niaz, M. K., Hussain, T. and Siddiquee, T. (2020) Comparison of viral clearance between ivermectin with doxycycline and hydroxychloroquine with azithromycin in COVID-19 patients. Journal of Bangladesh College of Physicians and Surgeons 38, 5-9.
Rahman, M. T. and Idid, S. Z. (2020) Can Zn Be a Critical Element in COVID-19 Treatment? Biological Trace Element Research, 1-9.
Rajter, J. C., Sherman, M. S., Fatteh, N., Vogel, F., Sacks, J. and Rajter, J. J. (2020) Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The ICON Study. Chest.
Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (eua) of casirivimab and imdevimab. In: Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Available at: https://www.fda.gov/media/143892/download.
Rhodes, A., Evans, L. E., Alhazzani, W., Levy, M. M., Antonelli, M., Ferrer, R., Kumar, A., Sevransky, J. E., Sprung, C. L., Nunnally, M. E., Rochwerg, B., Rubenfeld, G. D., Angus, D. C., Annane, D., Beale, R. J., Bellinghan, G. J., Bernard, G. R., Chiche, J. D., Coopersmith, C., De Backer, D. P., French, C. J., Fujishima, S., Gerlach, H., Hidalgo, J. L., Hollenberg, S. M., Jones, A. E., Karnad, D. R., Kleinpell, R. M., Koh, Y., Lisboa, T. C., Machado, F. R., Marini, J. J., Marshall, J. C., Mazuski, J. E., McIntyre, L. A., McLean, A. S., Mehta, S., Moreno, R. P., Myburgh, J., Navalesi, P., Nishida, O., Osborn, T. M., Perner, A., Plunkett, C. M., Ranieri, M., Schorr, C. A., Seckel, M. A., Seymour, C. W., Shieh, L., Shukri, K. A., Simpson, S. Q., Singer, M., Thompson, B. T., Townsend, S. R., Van der Poll, T., Vincent, J. L., Wiersinga, W. J., Zimmerman, J. L. and Dellinger, R. P. (2017) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Medicine43, 304-377.
Risch, H. A. (2020) Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk COVID-19 Patients That Should Be Ramped Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis. American Journal of Epidemiology 189, 1218-1226.
Rosenberg, E. S., Dufort, E. M., Udo, T., Wilberschied, L. A., Kumar, J., Tesoriero, J., Weinberg, P., Kirkwood, J., Muse, A., DeHovitz, J., Blog, D. S., Hutton, B., Holtgrave, D. R. and Zucker, H. A. (2020) Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. Journal of the American Medical Association323, 2493-2502.
Ruocco, G., McCullough, P. A., Tecson, K. M., Mancone, M., De Ferrari, G. M., D’Ascenzo, F., De Rosa, F. G., Paggi, A., Forleo, G., Secco, G. G., Pistis, G., Monticone, S., Vicenzi, M., Rota, I., Blasi, F., Pugliese, F., Fedele, F. and Palazzuoli, A. (2020) Mortality Risk Assessment Using CHA(2)DS(2)-VASc Scores in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 Infection. The American Journal of Cardiology 137, 111-117.
Santos-Sánchez, N. F. and Salas-Coronado, R. (2020) Origin, structural characteristics, prevention measures, diagnosis and potential drugs to prevent and COVID-19. Medwave20, e8037.
Schrezenmeier, E. and Dörner, T. (2020) Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature Reviews Rheumatology16, 155-166.
Schmith, V. D., Zhou, J. J. and Lohmer, L. R. L. (2020) The approved dose of ivermectin alone is not the ideal dose for the treatment of COVID-19. Clinical Pharmacology & Therapeutics108, 762-765.
Sharma, P., Reddy, P. K. and Kumar, B. (2020) Trace Element Zinc, a Nature’s Gift to Fight Unprecedented Global Pandemic COVID-19. Biol Trace Elem Res, 1-9.
Sheng, W. H. (2020) Interim Guidelines for Clinical Management of SARS-CoV-2 Infection (5th edition). Available at: https://fightcovid.edu.tw/cdc-guidelines/clinical-management (Acessede: 11 November, 2020).
Shojaei, A. and Salari, P. (2020) COVID-19 and off label use of drugs: an ethical viewpoint. Daru28, 789-793.
Singh, A. K., Majumdar, S., Singh, R. and Misra, A. (2020) Role of corticosteroid in the management of COVID-19: A systemic review and a Clinician’s perspective. Diabetes and Metabolic Syndrome14, 971-978.
Singhania, N., Bansal, S., Nimmatoori, D. P., Ejaz, A. A., McCullough, P. A. and Singhania, G. (2020) Current Overview on Hypercoagulability in COVID-19. American Journal of Cardiovascular Drugs 20, 393-403.
Sodhi, M. and Etminan, M. (2020) Therapeutic Potential for Tetracyclines in the Treatment of COVID-19. Pharmacotherapy40, 487-488.
Sterne, J. A. C., Murthy, S., Diaz, J. V., Slutsky, A. S., Villar, J., Angus, D. C., Annane, D., Azevedo, L. C. P., Berwanger, O., Cavalcanti, A. B., Dequin, P. F., Du, B., Emberson, J., Fisher, D., Giraudeau, B., Gordon, A. C., Granholm, A., Green, C., Haynes, R., Heming, N., Higgins, J. P. T., Horby, P., Jüni, P., Landray, M. J., Le Gouge, A., Leclerc, M., Lim, W. S., Machado, F. R., McArthur, C., Meziani, F., Møller, M. H., Perner, A., Petersen, M. W., Savovic, J., Tomazini, B., Veiga, V. C., Webb, S. and Marshall, J. C. (2020) Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. Journal of the American Medical Association 324, 1330-1341.
Szente Fonseca, S. N., de Queiroz Sousa, A., Wolkoff, A. G., Moreira, M. S., Pinto, B. C., Valente Takeda, C. F., Rebouças, E., Vasconcellos Abdon, A. P., Nascimento, A. L. A. and Risch, H. A. (2020) Risk of hospitalization for Covid-19 outpatients treated with various drug regimens in Brazil: Comparative analysis. Travel Medicine and Infectious Disease38, 101906.
Tang, N., Bai, H., Chen, X., Gong, J., Li, D. and Sun, Z. (2020) Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis18, 1094-1099.
te Velthuis, A. J., van den Worm, S. H., Sims, A. C., Baric, R. S., Snijder, E. J. and van Hemert, M. J. (2010) Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathogens6, e1001176.
The Independent. (2020) Museveni P Uganda records good results in treating COVID with hydroxychloroquine, chloroquine. Available at https://www.independent.co.ug/uganda-records-good-results-treating-COVID-with-hydroxychloroquine-chloroquine/ (Accessed: 19 August, 2020).
Trial Site News. Ivermectin usage accelerates while the need for data is real: how about an ivermectin registry? Trial Site News. Available at: https://www.trialsitenews.com/ivermectin-usage-accelerates-while-the-need-for-data-is-real-how-about-an-ivermectin-registry/ (Cited: 11 November, 2020).
Turshudzhyan, A. (2020) Anticoagulation Options for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)-Induced Coagulopathy. Cureus12, e8150.
Vaduganathan, M., van Meijgaard, J., Mehra, M. R., Joseph, J., O’Donnell, C. J. and Warraich, H. J. (2020) Prescription Fill Patterns for Commonly Used Drugs During the COVID-19 Pandemic in the United States. Journal of the American Medical Association323, 2524-2526.
Vahidy, F. S., Drews, A. L., Masud, F. N., Schwartz, R. L., Askary, B. B., Boom, M. L. and Phillips, R. A. (2020) Characteristics and Outcomes of COVID-19 Patients During Initial Peak and Resurgence in the Houston Metropolitan Area. Journal of the American Medical Association324, 998-1000.
Vora, A., Arora, V. K., Behera, D. and Tripathy, S. K. (2020) White paper on Ivermectin as a potential therapy for COVID-19. Indian J Tuberc67, 448-451.
Westafer, L. M., Elia, T., Medarametla, V. and Lagu, T. (2020) A Transdisciplinary COVID-19 Early Respiratory Intervention Protocol: An Implementation Story. Journal of Hospital Medicine 15, 372-374.
World Health Organisation (WHO). (2020) COVID-19 Studies from the World Health Organization Database. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table.
World Health Organization. (2020) R&D blueprint and COVID-19. Available at: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/ (Accessed: 25 March, 2020).
Xiao, J., Shiu, E. Y. C., Gao, H., Wong, J. Y., Fong, M. W., Ryu, S. and Cowling, B. J. (2020) Nonpharmaceutical Measures for Pandemic Influenza in Nonhealthcare Settings-Personal Protective and Environmental Measures. Emerging Infectious Diseases26, 967-975.
Xu, X. K., Liu, X. F., Wu, Y., Ali, S. T., Du, Z., Bosetti, P., Lau, E. H. Y., Cowling, B. J. and Wang, L. (2020) Reconstruction of Transmission Pairs for novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in mainland China: Estimation of Super-spreading Events, Serial Interval, and Hazard of Infection. Clinical Infectious Diseases.
Yamakawa, M., Kuno, T., Mikami, T., Takagi, H. and Gronseth, G. (2020) Clinical Characteristics of Stroke with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases29, 105288.
Yang, B. Y., Barnard, L. M., Emert, J. M., Drucker, C., Schwarcz, L., Counts, C. R., Murphy, D. L., Guan, S., Kume, K., Rodriquez, K., Jacinto, T., May, S., Sayre, M. R., Seattle Fire Department, Seattle, Washington and Rea, T. (2020) Clinical characteristics of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) receiving emergency medical services in King County, Washington. Jama Network Open 3, e2014549.
Zhang, J., McCullough, P. A. and Tecson, K. M. (2020a) Vitamin D deficiency in association with endothelial dysfunction: Implications for patients with COVID-19. Reviews in Cardiovascular Medicine 21, 339-344.
Zhang, J., Tecson, K. M. and McCullough, P. A. (2020b) Endothelial dysfunction contributes to COVID-19-associated vascular inflammation and coagulopathy. Reviews in Cardiovascular Medicine21, 315-319.