Обзор новых данных, демонстрирующих эффективность Ивермектина в профилактике и лечении COVID-19

Терапевтический Прогресс

Kory, Pierre MD1,*; Meduri, Gianfranco Umberto MD2; Varon, Joseph MD3; Iglesias, Jose DO4; Marik, Paul E. MD5

Author Information American Journal of Therapeutics: May/June 2021 - Volume 28 - Issue 3 - p e299-e318

doi: 10.1097/MJT.0000000000001377

Абстрактный


Фон:

После того, как COVID-19 появился на берегах США, поставщики начали анализировать появляющиеся фундаментальные научные, трансляционные и клинические данные, чтобы определить потенциально эффективные варианты лечения. Кроме того, множество как новых, так и перепрофилированных терапевтических агентов были использованы эмпирически и изучены в рамках клинических испытаний.


Области неопределенности:

Большинство испытанных препаратов не смогли предоставить воспроизводимых, окончательных доказательств эффективности в снижении смертности от COVID-19, за исключением кортикостероидов при умеренных и тяжелых заболеваниях. В последнее время, появились доказательства того, что пероральный противопаразитарный агент ивермектин проявляет многочисленные противовирусные и противовоспалительные механизмы, а результаты исследований свидетельствуют о значительных преимуществах. Учитывая, что некоторые из них не прошли экспертную оценку, несколько групп экспертов, включая Unitaid/World Health Organization (WHO / ВОЗ - Всемирную организацию здравоохранения), предприняли систематические глобальные усилия по установлению контактов со всеми активными исследователями судебных процессов для быстрого сбора данных, необходимых для оценки.

Выводы:

Метаанализ, основанный на 18 рандомизированных контролируемых исследованиях лечения ивермектином в COVID-19, выявил значительное, статистически значимое снижение смертности, времени до клинического выздоровления и времени до вирусного клиренса. Кроме того, результаты многочисленных контролируемых профилактических исследований свидетельствуют о значительном снижении риска заражения COVID-19 при регулярном применении ивермектина. Наконец, многочисленные примеры кампаний по распространению ивермектина, приводящих к быстрому снижению заболеваемости и смертности в масштабах всего населения, свидетельствуют о том, что был выявлен пероральный агент, эффективный на всех этапах COVID-19.

ВСТУПЛЕНИЕ

В начале 2020 года, с началом распространения пандемии, многие поставщики и учреждения начали постоянно пересматривать быстро появляющиеся фундаментальные научные, трансляционные и клинические данные для выявления потенциально эффективных вариантов лечения COVID-19. Несмотря на то, что в настоящее время существует небольшое и растущее число терапевтических средств, демонстрирующих некоторую эффективность в важных клинических исходах, главными из которых являются кортикостероиды при умеренных и тяжелых заболеваниях, мир продолжает страдать от усугубляющегося кризиса, который может вновь привести к переполнению больниц и отделений интенсивной терапии (ОИТ).

По состоянию на 21 февраля 2020 года число смертей, связанных с COVID-19, в Соединенных Штатах достигло 510 248 с более чем 9,3 миллионами активных случаев, что является самым высоким показателем на сегодняшний день. Кроме того, многие европейские страны ввели новые раунды ограничений и блокировок.

Ещё больше усугубило эти тревожные события волна, недавно опубликованных результатов терапевтических рандомизированных контролируемых исследований, проведенных на лекарствах, считающихся эффективными для COVID-19, которые обнаружили отсутствие влияния на смертность у госпитализированных пациентов с использованием ремдесивира, гидроксихлорохина, лопинавира/ритонавира, интерферона, выздоравливающей плазмы и терапии моноклональными антителами.

Аналогичным образом, наиболее тревожным является тот факт, что ни одно средство еще не доказало свою эффективность у амбулаторных пациентов для предотвращения прогрессирования заболевания и предотвращения госпитализации.

Совсем недавно, результаты испытаний ивермектина, широко используемого противопаразитарного препарата с известными противовирусными и противовоспалительными свойствами, показали преимущества в нескольких важных клинических и вирусологических исходах, включая смертность. Несмотря на то, что всё большее число исследований, подтверждающих этот вывод, прошли экспертную оценку, примерно половина оставшихся данных исследований получены из рукописей, загруженных на серверы медицинских препринтов, что в настоящее время является стандартной практикой, как для быстрого распространения, так и для внедрения новых методов лечения во время пандемии. Ниже приводится всесторонний обзор имеющихся данных об эффективности по состоянию на 12 декабря 2020 года, взятых из исследований in vitro, животных, клинических и реальных исследований, показывающих вышеуказанное воздействие ивермектина на COVID-19.

История ивермектина

В 1975 году профессор Сатоши Омура из института Китсато в Японии выделил необычную бактерию Streptomyces из почвы, возле поля для гольфа на юго-восточном побережье японского острова Хонсю. Омура вместе с Уильямом Кэмпбелл обнаружили, что бактериальная культура может вылечить мышей, инфицированных круглым червем Heligmosomoides polygyrus.

Кэмпбелл выделил активные соединения из бактериальной культуры, назвав их “авермектинами” и бактерией S. avermitilis за способность соединений очищать мышей от червей.7 Несмотря на десятилетия поисков по всему миру, японский микроорганизм остается единственным источником авермектина, когда-либо найденным. Ивермектин, производное авермектина, тогда оказался революционным. Первоначально введенный в качестве ветеринарного препарата, он вскоре оказал историческое влияние на здоровье человека, улучшив питание, общее состояние здоровья и благополучие миллиардов людей во всем мире с тех пор, как он впервые был использован для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) у людей в 1988 году.

Доклинические исследования активности ивермектина в отношении SARS-CoV-2

С 2012 года все большее число клеточных исследований показало, что ивермектин обладает противовирусными свойствами в отношении все большего числа РНК-вирусов, включая грипп, Зику, ВИЧ, лихорадку Денге и, самое главное, SARS-CoV–2.9-17

Понимание механизмов действия, с помощью которых, ивермектин препятствует проникновению и репликации SARS-CoV-2 в клетках человека, растет.

Caly et al18 впервые сообщили, что ивермектин значительно ингибирует репликацию SARS-CoV-2 в модели клеточной культуры, наблюдая почти полное отсутствие всего вирусного материала через 48 часов после воздействия ивермектина. Однако некоторые усомнились в том, что это наблюдение можно обобщить клинически, учитывая невозможность достижения аналогичных концентраций тканей, используемых в их экспериментальной модели, с использованием стандартных или даже массивных доз ивермектина.19,20 Следует отметить, что концентрации, необходимые для эффекта в моделях клеточных культур, имеют мало сходства.

Кроме того, длительная продолжительность воздействия лекарственного препарата, вероятно, потребует доли дозировки при кратковременном воздействии на клеточную модель. Кроме того, множественные сосуществующие или альтернативные механизмы действия, вероятно, объясняют наблюдаемые клинические эффекты, такие как конкурентное связывание ивермектина с областью связывания рецептора хозяина спайкового белка SARS-CoV-2, как было предложено в 6 исследованиях молекулярного моделирования.21-26

В 4-х исследованиях ивермектин был идентифицирован, как обладающий самым высоким или одним из самых высоких сродства связывания с доменами связывания спайкового белка S1 SARS-CoV-2, среди сотен молекул, совместно исследованных, причем ивермектин не был в центре внимания в 4-х из этих исследований.27

Это тот же механизм, с помощью которого вирусные антитела, в частности те, которые генерируются вакцинами Pfizer и Moderna, содержат вирус SARS-CoV-2. Высокая связывающая активность ивермектина с белком спайка SARS-CoV-2 может ограничивать связывание, либо с рецептором АПФ-2, либо с рецепторами сиаловой кислоты, соответственно, либо предотвращая проникновение вируса в клетки, либо предотвращая гемагглютинацию, недавно предложенный патологический механизм в COVID-19.21, 22, 26-28

Ивермектин также, как было показано, связывается с несколькими основными структурными и неструктурными белками, необходимыми вирусу для репликации.26,29

Наконец, ивермектин также связывается с РНК-зависимым белком SARS-CoV-2 РНК-полимеразы (RdRp), тем самым ингибируя репликацию вируса. 30

Arevalo и соавторы, исследовали на модели мышей, инфицированных РНК - коронавирусом семейства 2 типа, подобным SARS-CoV-2 (вирус гепатита мыши), реакцию на 500 мкг/кг ивермектина по сравнению с плацебо.31

Исследование включало 40 инфицированных мышей, 20 из которых получали ивермектин, 20-физиологический раствор с фосфатным буфером, а затем 16 неинфицированных контрольных мышей, которым также давали физиологический раствор с фосфатным буфером.

На 5-й день все мыши были убиты, чтобы получить ткани для исследования и оценки вирусной нагрузки. У всех 20 инфицированных мышей, не получавших ивермектин, наблюдался тяжелый гепатоцеллюлярный некроз, окруженный тяжелой лимфоплазмоцитарной воспалительной инфильтрацией, связанной с высокой вирусной нагрузкой на печень (52 158), в то время как у мышей, получавших ивермектин, была измерена гораздо более низкая вирусная нагрузка (23 192; Р < 0,05), причем только несколько печеней у мышей, получавших ивермектин, показали гистопатологические повреждения, так что различия между печенью и неинфицированными контрольными мышами не были статистически значимыми.

Dias De Melo и соавторы32, недавно опубликовали результаты исследования, проведенного ими с золотистыми хомяками, которым интраназально прививали вирус SARS-CoV-2, а во время заражения, животные также получали однократную подкожную инъекцию ивермектина в дозе 0,4 мг/кг в 1-й день. Контрольные животные получали только физиологический раствор.

Они обнаружили следующее:

среди хомяков, получавших ивермектин - резкое снижение аносмии

(33,3% против 83,3%, Р = 0,03), что также зависело от пола, поскольку у хомяков-самцов наблюдалось снижение клинического балла, в то время как у хомяков-самок не было никаких признаков аносмии. Они также обнаружили значительное снижение концентрации цитокинов в носовых раковинах и лёгких обработанных животных, несмотря на отсутствие явных различий в титрах вирусов.

Несмотря на растущее понимание существующих и потенциальных механизмов действия ивермектина, как профилактического, так и лечебного средства, следует подчеркнуть, что сохраняются значительные пробелы в исследованиях и, что необходимо провести множество дальнейших исследований in vitro и на животных, чтобы лучше определить не только эти механизмы, но и дополнительно поддержать роль ивермектина в качестве профилактического средства, особенно в оптимальной дозе и требуемой частоте.

Доклинические исследования противовоспалительных свойств ивермектина

Учитывая, что на более поздних фазах COVID-19 происходит незначительная репликация вируса, и вирус не может быть культивирован, и только в меньшинстве аутопсий могут быть обнаружены вирусные цитопатические изменения, 33-35 наиболее вероятным патофизиологическим механизмом является механизм, идентифицированный Li et al36, где они показали, что нежизнеспособные фрагменты РНК SARS-CoV-2 приводят к высокой смертности и заболеваемости COVID-19 в результате провокации подавляющей и вредной воспалительной реакции. Основываясь на этих выводах и клинических преимуществах ивермектина в поздней фазе заболевания, которые будут рассмотрены ниже, представляется, что все более хорошо описанные in vitro свойства ивермектина как ингибитора воспаления гораздо более клинически эффективны, чем признавалось ранее.

Растущий список исследований, демонстрирующих противовоспалительные свойства ивермектина, включает его способность ингибировать выработку цитокинов после воздействия липополисахаридов, снижать транскрипцию NF-kB и ограничивать выработку как оксида азота, так и простагландина Е2.37-39

Исследования по профилактике воздействия ивермектина на способность предотвращать передачу COVID-19

В настоящее время также имеются данные, показывающие значительное и статистически значимое снижение передачи COVID-19 среди людей, основанные на данных 3-х рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и

5 наблюдательных контролируемых исследований (ОКТ),

причем 4 из 8-ми (2 из них РКИ) опубликованы в рецензируемых журналах.40-46

Эльгаззар (Elgazzar) и его коллеги 45 из Университета Бенха в Египте, рандомизировали 200 медицинских и бытовых контактов пациентов с COVID-19, где группа вмешательства состояла из 100 пациентов, получавших высокую дозу 0,4 мг/кг в 1-й день и вторую дозу на 7-й день, в дополнение к ношению средств индивидуальной защиты, в то время как контрольная группа из 100 контактов носила только средства индивидуальной защиты. Они сообщили о значительном и статистически значимом снижении числа контактов, положительных с помощью Обратной транскриптазной полимеразной цепной реакции (ПЦР) при лечении ивермектином по сравнению с контролем, на 2% против 10%, Р < 0,05.

Шоуман (Shouman) провел РКИ в Университете Zagazig в Египте, в том числе 340 (228 пролеченных и 112 контрольных) членов семей пациентов, положительных на SARS-CoV-2 с помощью ПЦР.44 Ивермектин (приблизительно 0,25 мг/кг) вводили дважды, в день положительного теста и 72 часа спустя. После двухнедельного наблюдения было обнаружено значительное и статистически значимое снижение симптомов COVID-19 среди членов семьи, получавших ивермектин,-7,4% против 58,4%, Р < 0,001.

Недавно Alam с соавторами из Бангладеш, провели проспективное наблюдательное исследование 118 пациентов, которые были равномерно разделены на тех, кто добровольно согласился либо на лечение, либо на контрольное оружие, описанное как убедительный подход.

Хотя этот метод, наряду с тем, что исследование не было привязано, вероятно, привел к путанице, разница между 2 группами была настолько велика

(6,7% против 73,3%, Р <0,001) и аналогична другим результатам профилактических исследований, что одни только путаницы вряд ли объясняют такой результат.47

Карвалло и другие, также провели проспективное наблюдательное исследование, в котором они ежедневно давали здоровым добровольцам ивермектин и каррагинан в течение 28 дней и сопоставляли их с аналогичными здоровыми контрольными группами, которые не принимали лекарства.40

Из 229 испытуемых 131 получали 0,2 мг капель ивермектина, принимаемых внутрь 5 раз в день. Через 28 дней ни у одного из пациентов, получавших ивермектин в группе профилактики, не было положительного результата теста на SARS-COV-2 по сравнению с 11,2% пациентов в контрольной группе (Р < 0,001).

В гораздо более крупном последующем проспективном наблюдательном контролируемом исследовании, проведенном той же группой, в которую входили 1195 медицинских работников, они обнаружили, что в течение 3-месячного периода не было зарегистрировано никаких инфекций среди 788 работников, которые еженедельно принимали профилактику ивермектином, в то время как 58% из 407 контрольных пациентов заболели COVID-19.

Это исследование демонстрирует, что замечательная защита от передачи инфекции может быть достигнута, среди медицинских работников высокого риска, принимая 12 мг один раз в неделю.40 Протокол Carvallo IVERCAR также был отдельно протестирован в проспективном РКИ Министерством здравоохранения Tucuman, Аргентина, где они обнаружили, что среди 234 медицинских работников, группа вмешательства, которая принимала 12 мг один раз в неделю, только 3,4% заразились COVID-19 по сравнению с 21,4% контрольной группы, Р < .0001.46

Необходимость еженедельного дозирования в исследовании Carvallo, в течение 4 - месячного периода, возможно, не была необходимой, учитывая, что в недавнем РКИ из Дакки, Бангладеш, группа вмешательства (n = 58) принимала

12 мг один раз в месяц в течение аналогичного 4-месячного периода, а также сообщила о значительном и статистически значимом снижении числа инфекций по сравнению с контролем, 6,9% против 73,3%, Р < 0,05,47

Затем, в большом ретроспективном наблюдательном исследовании случай – контроль из Индии, Behera и соавторы41 сообщили, что среди 186 пар случай – контроль (n = 372) медицинских работников, они выявили 169 участников, которые принимали ту или иную форму профилактики, и 115 участников, которые принимали ивермектин. После анализа совпадающих пар, они сообщили, что у работников, которые принимали профилактику ивермектином в 2 дозах, отношение шансов на заражение COVID-19 было заметно снижено

(0,27, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,15–0,51).

Примечательно, что в этом исследовании не было обнаружено, что профилактика одной дозой является защитной. Основываясь, как на результатах их исследования, так и на египетском исследовании профилактики, Всеиндийский институт медицинских наук разработал протокол профилактики для своих медицинских работников, в котором они теперь принимают две дозы ивермектина в дозе 0,3 мг/кг с интервалом 72 часа и повторяют дозу ежемесячно.

Данные, которые дополнительно освещают потенциальную защитную роль ивермектина против COVID-19, получены в результате исследования жителей домов престарелых во Франции, в котором сообщалось, что в учреждении, пострадавшем от вспышки чесотки, где все 69 жителей и 52 сотрудника лечились ивермектином, 41 они обнаружили, что в период, предшествовавший этому событию, 7 из 69 жителей заболели COVID-19 (10,1%). В этой группе со средним возрастом 90 лет только один житель нуждался в кислородной поддержке, и ни один житель не умер. В сопоставимой контрольной группе жителей близлежащих объектов они обнаружили, что 22,6% жителей заболели и 4,9% умерли.

Дополнительные доказательства, подтверждающие эффективность ивермектина в качестве профилактического средства, были недавно опубликованы в Международном журнале противомикробных средств, где группа исследователей проанализировала данные с использованием банка данных профилактической химиотерапии, управляемого ВОЗ, а также количество случаев заболевания, полученных Worldometers, общедоступным сайтом агрегирования данных, используемым, в частности, Университетом Джона Хопкинса.42

Когда они сравнили данные из стран с активными программами массового введения ивермектина для профилактики паразитарных инфекций, они обнаружили, что количество случаев заболевания COVID-19 было значительно ниже в странах с недавно активными программами, с высокой степенью статистической значимости, Р < 0,001.

Figure 1 представлен метаанализ, проведенный авторами исследования контролируемых исследований по профилактике ивермектина при COVID-19.

FIGURE 1.: Метаанализ исследований по профилактике ивермектина в COVID-19. OBS, обсервационное исследование; РКИ, рандомизированное контролируемое исследование. Символы: Квадраты: Указывают на лечебный эффект отдельного исследования. Большой бриллиант: Отразите краткое изложение дизайна исследования непосредственно выше. Размер каждого символа коррелирует с размером доверительного интервала вокруг точечной оценки эффекта лечения, при этом большие размеры указывают на более точный доверительный интервал.

Дополнительные данные, подтверждающие роль ивермектина в снижении скорости передачи, можно найти в странах Южной Америки, где оглядываясь назад, по-видимому, имели место крупные “естественные эксперименты”. Например, начиная с мая различные региональные министерства здравоохранения и правительственные органы в Перу, Бразилии и Парагвае начали кампании по распространению ивермектина среди своих граждан.48

В одном из таких примеров из Бразилии города Итажаи, Макапа и Натал распределили огромное количество доз ивермектина среди населения своего города, где в случае Натала было распределено 1 миллион доз. Кампания по распространению Итаджая началась в середине июля, в Натале она началась 30 июня, а в Макапе, столице Амапы и других близлежащих городах, они включили ивермектин в свои протоколы лечения в конце мая после того, как они особенно сильно пострадали в апреле. Данные, приведенные в таблице 1, были получены с официального сайта правительства Бразилии и национального консорциума прессы и показывают значительное снижение количества случаев в 3 городах вскоре после начала распространения по сравнению с их соседними городами без таких кампаний.

Table 1. - Comparison of case count decreases among Brazilian cities with and without ivermectin distribution campaigns.

Снижение числа случаев заболевания в 3-х бразильских городах, приведенное в таблице 1, также было связано со снижением уровня смертности, как показано в Таблице 2.

Клинические исследования эффективности ивермектина при лечении амбулаторных пациентов с легкой степенью тяжести

В настоящее время завершено 7 исследований, в которых приняли участие в общей сложности более 3000 пациентов с легкими амбулаторными заболеваниями, набор из 7 РКИ и 4 серий случаев.49-60

Самое крупное, двойное слепое РКИ, проведенное Mahmud49, было проведено в Дакке, Бангладеш, и было нацелено на 400 пациентов с 363 пациентами, завершившими исследование. В этом исследовании, как и во многих других клинических исследованиях, которые будут рассмотрены, в качестве части лечения был включен либо тетрациклин (доксициклин), либо макролидный антибиотик (азитромицин). Важность включения антибиотиков, таких как доксициклин или азитромицин, неясна; однако как тетрациклиновые, так и макролидные антибиотики обладают признанными противовоспалительными, иммуномодулирующими и даже противовирусными эффектами (58-61). Хотя опубликованные данные этого исследования не уточняют количество амбулаторных пациентов с легкими заболеваниями по сравнению с госпитализированными пациентами, получавшими лечение, важные клинические исходы были серьезно затронуты, с увеличением показателей раннего улучшения (60,7% против 44,4%, Р < 0,03) и снижением показателей клинического ухудшения (8,7% против 17,8%, Р < 0,02). Учитывая, что амбулаторные пациенты с легкой степенью тяжести в основном составляли исследуемую когорту, наблюдалось только 2 случая смерти (оба в контрольной группе).

Ravikirti провел двойное слепое РКИ у 115 пациентов, и хотя первичный результат положительной ПЦР на 6-й день не отличался, вторичный результат смертности составил 0% против 6,9%, Р = .019.60

Babalola в Нигерии также провел двойное слепое РКИ у 62 пациентов, и, в отличие от Ravikirti, они обнаружили значительную разницу в вирусном клиренсе между группами лечения низкими и высокими дозами и контролем в зависимости от дозы, Р = .006.59

Еще один РКИ, проведенный Хашимом и соавторами в Багдаде, Ирак, включал 140 пациентов, разделенных поровну; контрольная группа получала стандартную помощь, а группа лечения включала комбинацию как амбулаторных, так и госпитализированных пациентов. У 96 пациентов с амбулаторным заболеванием легкой и средней степени тяжести они лечили 48 пациентов комбинацией ивермектина/доксициклина и стандартом лечения и сравнивали результаты с 48 пациентами, получавшими только стандарт лечения. Стандарт лечения в этом исследовании включал такие лекарства, как дексаметазон 6 мг/сут или метилпреднизолон 40 мг два раза в день, если это необходимо, витамин С 1000 мг два раза в день, цинк 75-125 мг/сут, витамин D3 5000 МЕ/сут, азитромицин 250 мг/сут в течение 5 дней и ацетаминофен 500 мг по мере необходимости. Хотя ни один пациент в обеих группах не прогрессировал и не умер, время до выздоровления было значительно короче в группе, получавшей ивермектин (6,3 дня против 13,7 дней, Р < 0,0001).

Chaccour et al провели небольшое двойное слепое РКИ в Испании, где они рандомизировали 24 пациента на ивермектин по сравнению с плацебо, и хотя они не обнаружили различий в положительности ПЦР на 7-й день, они обнаружили статистически значимое снижение вирусной нагрузки, дней аносмии у пациентов (76 против 158, Р < 0,05) и дней кашля у пациентов (68 против 98, Р < 0,05)57.

Еще один РКИ лечения ивермектином у 116 амбулаторных пациентов был проведен Чоудхури и соавт.в Бангладеш, где они сравнили группу из 60 пациентов, получавших комбинацию ивермектин/доксициклин, с группой из 60 пациентов, получавших гидроксихлорохин/доксициклин, с первичным исходом времени до отрицательной ПЦР. 54 Хотя они не обнаружили различий в этом исходе, в группе лечения время до симптоматического выздоровления приблизилось к статистической значимости (5,9 дня против 7,0 дня, Р = 0,07). В другом меньшем РКИ из 62 пациентов, проведенном Podder et al, они также обнаружили более короткое время до симптоматического выздоровления, которое приблизилось к статистической значимости (10,1 дня против 11,5 дней, Р > 0,05, 95% ДИ 0,86–3,67)55.

Медицинская группа в Доминиканской Республике сообщила о серии случаев из 2688 последовательных амбулаторных пациентов с симптомами, обратившихся за лечением в отделение неотложной помощи, большинство из которых были диагностированы с использованием клинического алгоритма. Пациенты получали высокую дозу ивермектина в дозе 0,4 мг/кг в течение одной дозы наряду с 5-дневным приемом азитромицина. Примечательно, что только 16 из 2688 пациентов (0,59%) нуждались в последующей госпитализации, и только одна смерть была зарегистрирована 61.

В другой серии случаев из 100 пациентов в Бангладеш, получавших комбинацию ивермектина в дозе 0,2 мг/кг и доксициклина, они обнаружили, что ни один пациент не нуждался в госпитализации и не умер, и симптомы всех пациентов улучшились в течение 72 часов 62.

В серии случаев из Аргентины сообщалось о комбинированном протоколе, в котором использовались ивермектин, аспирин, дексаметазон и эноксапарин. Из 135 пациентов с легкими заболеваниями все выжили.50 Аналогично, в серии случаев из Мексики, состоящей из 28 пациентов, последовательно получавших ивермектин, сообщалось, что все они выздоровели со средним временем до полного выздоровления всего 3,6 дня.58

Клинические исследования эффективности ивермектина у госпитализированных пациентов

Исследования ивермектина среди более тяжелобольных госпитализированных пациентов включают 6 РКИ, 5 ОКТ и исследование анализа базы данных.45,51–53,63–70

Крупнейшее РКИ у госпитализированных пациентов было проведено одновременно с профилактическим исследованием, рассмотренным выше Elgazzar et al.45

Четыреста пациентов были рандомизированы среди 4-х групп лечения по 100 пациентов в каждой. Группы 1 и 2 включали только пациентов с легкой/умеренной болезнью, причем 1-я группа получала одну дозу 0,4 мг/кг ивермектина плюс стандарт ухода (SOC), а 2-я группа получала гидроксихлорохин по 400 мг дважды в 1-й день, а затем по 200 мг дважды в день в течение 5 дней плюс стандарт ухода. В группе, получавшей ивермектин, наблюдалась статистически значимо более низкая скорость прогрессирования (1% по сравнению с группой, получавшей ивермектин). 22%, Р < 0,001), без смертельных случаев и 4 смертельных случая соответственно. Группы 3 и 4 включали только тяжелобольных пациентов, причем группа 3 снова получала однократную дозу 0,4 мг/кг плюс SOC, в то время как группа 4 получала гидроксихлорохин плюс SOC. В этой тяжелобольной подгруппе различия в исходах были еще больше, с более низкими показателями прогрессирования 4% против 30% и смертности 2% против 20% (Р < 0,001).

Одно, в основном амбулаторное РКИ, проведенное Хашимом, рассмотренное выше, также включало 22 госпитализированных пациента в каждой группе.

В группе, получавшей ивермектин/доксициклин, было 11 тяжелобольных пациентов и 11 пациентов в критическом состоянии, в то время как в группу стандартного лечения были включены только тяжелобольные пациенты (n = 22) из-за их этических соображений о включении тяжелобольных пациентов в контрольную группу (45). Это решение привело к заметному дисбалансу в тяжести заболевания между этими группами госпитализированных пациентов. Однако, несмотря на несоответствие тяжести заболевания между группами и небольшое число включенных пациентов, наблюдались положительные различия в исходах, но не все они достигли статистической значимости. Например, наблюдалось значительное снижение скорости прогрессирования заболевания (9% против 31,8%, Р = 0,15) и, что наиболее важно, наблюдалась большая разница в смертности среди тяжелобольных групп, которая достигла пограничной статистической значимости (0% против 27,3%, Р =0,052).

Ещё одним важным открытием стал относительно низкий уровень смертности в 18% среди подгруппы тяжелобольных пациентов, все из которых получали лечение ивермектином.

Недавнее РКИ из Ирана показало резкое снижение смертности при использовании ивермектина.65 Среди нескольких групп лечения ивермектином (в интервенционных группах использовались различные стратегии дозирования ивермектина) средняя смертность составила 3,3%, в то время как средняя смертность в рамках стандартной терапии и плацебо–терапии составила 18,8%, с коэффициентом шансов (ОР) 0,18 (95% ДИ 0,06-0,55, Р < 0,05).

Spoorthi64 и Sastanak провели проспективное исследование на 100 госпитализированных пациентах, в ходе которого они лечили 50 ивермектином и доксициклином, в то время как 50 контрольных пациентов получали плацебо, состоящее из витамина В6. Хотя ни в одной из групп не было зарегистрировано смертельных исходов, в группе, получавшей ивермектин, продолжительность пребывания в больнице была статистически значимо короче-3,7 дня против 4,7 дня, Р = 0,03, и меньше времени до полного устранения симптомов-6,7 дня против 7,9 дня, Р = 0,01.

Самая большая ОКТ (n = 280) у госпитализированных пациентов была проведена Rajter et al в медицинских больницах Броварда, во Флориде и, недавно была опубликована в крупном медицинском журнале Chest (43). Они провели ретроспективную ОКТ с использованием сопоставимого по склонности дизайна на 280 последовательных пациентах, получавших лечение ивермектином, и сравнили тех, кто получал лечение ивермектином, с теми, кто его не получал. Сто семьдесят три пациента получали лечение ивермектином (160 получили однократную дозу и 13 получили вторую дозу на 7-й день), в то время как 107-нет.63

Как в несравненных, так и в сопоставимых по склонности когортных сравнениях аналогичная, большая и статистически значимая более низкая смертность была обнаружена среди пациентов, получавших ивермектин (15,0% против 25,2%, Р =0,03). Кроме того, в подгруппе пациентов с тяжелым поражением легких смертность была значительно снижена при лечении ивермектином

(38,8% против 80,7%, Р =0,001).

Еще одна крупная ОКТ в Бангладеш сравнила 115 пациентов, получавших ивермектин, со стандартной когортой, состоящей из 133 пациентов.51 Несмотря на значительно более высокую долю пациентов в группе ивермектина, являющихся мужчинами (т. Е. с хорошо описанными более низкими показателями выживаемости при COVID), в остальном группы были хорошо сопоставимы, однако снижение смертности было статистически значимым (0,9% против 6,8%, Р < 0,05). Самым крупным ОКТ является исследование из Бразилии, опубликованное в виде письма редактору и включающее почти 1500 пациентов.66 Хотя первичные данные не были представлены, они сообщили, что у 704 госпитализированных пациентов, получавших однократную дозу ивермектина 0,15 мг/кг, по сравнению с 704 контрольными группами, общая смертность была снижена (1,4% против 8,5%, ОР 0,2, 95% ДИ 0,12–0,37, Р < 0,0001).

Аналогичным образом, у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, смертность также была снижена (1,3% против 7,3%). Небольшое исследование, проведенное в Багдаде, Ирак, сравнило 16 пациентов, получавших ивермектин, с 71 контрольной группой.52

В этом исследовании также сообщалось о значительном сокращении продолжительности пребывания в больнице

(7,6 дня против 13,2 дня, Р < 0,001) в группе ивермектина.

В исследовании, посвященном первым 1000 пациентам, получавшим лечение в больнице в Индии, они обнаружили, что у 34 пациентов, получавших только ивермектин, все выздоровели и были выписаны, в то время как у более чем 900 пациентов, получавших другие препараты, общая смертность составила 11,1% .70

Метаанализ вышеуказанных контролируемых исследований лечения был проведен авторами исследования, сосредоточенными на 2 важных клинических исходах: время до клинического выздоровления и смертность (рисунки 2 и 3). Последовательные и воспроизводимые сигналы, приводящие к большим общим статистически значимым преимуществам в рамках обоих проектов исследований, замечательны, особенно учитывая, что в некоторых исследованиях лечение было начато на поздних стадиях течения заболевания.

DB-RCT, двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование; HCQ, гидроксихлорохин; IVM, ивермектин; LOS, продолжительность пребывания; NS, нестатистически значимое, Р > 0,05; OCT, наблюдательное контролируемое исследование; OL, открытая метка; ПЦР, полимеразная цепная реакция; RCT, рандомизированное контролируемое исследование; SB-RCT, одиночное слепое рандомизированное контролируемое исследование.

Ивермектин при синдроме пост-КОВИД-19

Поступало все больше сообщений о стойких, неприятных и даже инвалидизирующих симптомах после выздоровления от острого COVID-19, и многие называли это состояние “Длительным COVID”, а пациентов -

“дальнобойщики”, что, по оценкам, встречается примерно в 10-30% случаев.71-73

Обычно рассматривается как поствирусный синдром, состоящий из хронической и, иногда, инвалидизирующей совокупности симптомов, которые включают, в частности, усталость, одышку, боли в суставах и боль в груди. Многие пациенты описывают свой самый инвалидизирующий симптом, как нарушение памяти и концентрации внимания, часто с крайней усталостью, описываемой как

“мозговой туман”, и это очень наводит на мысль о состоянии миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости, состояние, которое, как хорошо известно, начинается после вирусных инфекций, в частности, с вирусом Эпштейна–Барр.

Хотя никаких специфических методов лечения длительного COVID не было выявлено, в недавней рукописи Агирре-Чанга и др. из Национального университета Сан-Маркос в Перу, сообщалось об их опыте применения ивермектина у таких пациентов.74

Они лечили 33 пациента, которые находились в возрасте от 4 до 12 недель от появления симптомов, увеличивающимися дозами ивермектина; 0,2 мг/кг в течение 2 дней, если симптомы были лёгкими, и 0,4 мг/кг в течение 2 дней,

если умеренные, с увеличенными дозами, если симптомы сохранялись.

Они обнаружили, что у 87,9% пациентов разрешение всех симптомов наблюдалось после 2 доз, а еще 7% сообщили о полном разрешении после дополнительных доз. Их опыт свидетельствует о необходимости проведения контролируемых исследований, чтобы лучше проверить эффективность при этом досадном синдроме.

Эпидемиологические данные, показывающие влияние широкого применения ивермектина на количество случаев заболевания и летальность среди населения

Подобно отдельным городам Бразилии, в которых, вскоре после распространения ивермектина, было зафиксировано значительное снижение числа случаев заболевания по сравнению с соседними городами без таких кампаний, в Перу правительство одобрило использование ивермектина указом от 8 мая 2020 года, исключительно на основе исследования in vitro, проведенного Caly et al из Австралии.48

Вскоре, после этого несколько министерств здравоохранения штатов, инициировали кампании по распространению ивермектина, в попытке снизить уровень заболеваемости и смертности от COVID-19, который в то время был одним из самых высоких в мире.

Хуан Чами,48-летний аналитик данных и член Альянса FLCCC, недавно опубликовал статью, основанную на 2 критических наборах данных, которые он собрал и сравнил;

во-первых, он определил сроки и масштабы вмешательства ивермектина в каждом регионе, с помощью обзора официальных сообщений, пресс-релизов и базы данных Перуанского ситуационного центра для подтверждения дат эффективной доставки, а во-вторых, он извлек данные об общем количестве смертей от всех причин в регионе, а также о количестве случаев заболевания COVID-19 в отдельных возрастных группах, с течением времени, из реестра Национальной компьютерной системы смертей (SINADEF) и из Национального института статистики и информатики.

Следует отметить, что он ограничил свои анализы только гражданами старше 60 лет, чтобы избежать путаницы с увеличением числа инфицированных молодых пациентов. С помощью этих данных, он затем, смог сравнить сроки значительного сокращения в этой возрастной группе как общего числа случаев заболевания COVID-19, так и общего числа избыточных смертей на 1000 000 человек в 8-ми штатах Перу, с датами начала их соответствующих кампаний по распространению ивермектина, как показано на рисунке 4.

Другой пример можно увидеть из данных, собранных в Парагвае, опять же Чами, который отметил, что правительство штата Альто-Парана, начало кампанию по распространению ивермектина в начале сентября. Хотя кампания была официально описана, как программа “дегельминтизации”, это было истолковано как прикрытие губернатором регионов, чтобы избежать выговора или конфликта с Национальным министерством здравоохранения, которое рекомендовало не использовать ивермектин для лечения COVID-19 в Парагвае. Программа началась с распределения 30 000 коробок ивермектина, а к 15 октября, губернатор заявил, что в штате осталось очень мало случаев заболевания, как видно из рисунка 7.

The evidence base for ivermectin against COVID-19

To date, the efficacy of ivermectin in COVID-19 has been supported by the following:

  1. Since 2012, multiple in vitro studies have demonstrated that Ivermectin inhibits the replication of many viruses, including influenza, Zika, Dengue, and others.9–17
  2. Ivermectin inhibits SARS-CoV-2 replication and binding to host tissue through several observed and proposed mechanisms.18
  3. Ivermectin has potent anti-inflammatory properties with in vitro data demonstrating profound inhibition of both cytokine production and transcription of nuclear factor-κB (NF-κB), the most potent mediator of inflammation.37–39
  4. Ivermectin significantly diminishes viral load and protects against organ damage in multiple animal models when infected with SARS-CoV-2 or similar coronaviruses.31,32
  5. Ivermectin prevents transmission and development of COVID-19 disease in those exposed to infected patients.40–45
  6. Ivermectin hastens recovery and prevents deterioration in patients with mild to moderate disease treated early after symptoms.45,49–52,61,62
  7. Ivermectin hastens recovery and avoidance of ICU admission and death in hospitalized patients.45,51,53,63–66
  8. Ivermectin reduces mortality in critically ill patients with COVID-19.45,53,63
  9. Ivermectin leads to temporally associated reductions in case fatality rates in regions after ivermectin distribution campaigns.48
  10. The safety, availability, and cost of ivermectin are nearly unparalleled given its low incidence of important drug interactions along with only mild and rare side effects observed in almost 40 years of use and billions of doses administered.75
  11. The World Health Organization has long included ivermectin on its “List of Essential Medicines.”

A summary of the statistically significant results from the above controlled trials are as follows:

Controlled trials in the prophylaxis of COVID-19 (8 studies)

  1. All 8 available controlled trial results show statistically significant reductions in transmission.
  2. Three RCTs with large statistically significant reductions in transmission rates, N = 774 patients.44–46
  3. Five OCTs with large statistically significant reductions in transmission rates, N = 2052 patients.40–43,47

Controlled trials in the treatment of COVID-19 (19 studies)

  1. Five RCTs with statistically significant impacts in time to recovery or hospital length of stay.45,49,53,64,65
  2. One RCT with a near statistically significant decrease in time to recovery, P = 0.07, N = 130.54
  3. One RCT with a large, statistically significant reduction in the rate of deterioration or hospitalization, N = 363.49
  4. Two RCTs with a statistically significant decrease in viral load, days of anosmia, and cough, N = 85.57,60
  5. Three RCTs with large, statistically significant reductions in mortality (N = 695).45,60,65
  6. One RCT with a near statistically significant reduction in mortality, P = 0.052 (N = 140).53
  7. Three OCTs with large, statistically significant reductions in mortality (N = 1688).51,63,66

Безопасность ивермектина

Многочисленные исследования сообщают о низкой частоте нежелательных явлений, большинство из которых являются легкими, преходящими и в значительной степени связаны с воспалительной реакцией организма на смерть паразитов и включают зуд, сыпь, опухшие лимфатические узлы, боли в суставах, лихорадку и головную боль.75

В исследовании, которое объединило результаты исследований, включавших более 50 000 пациентов, серьезные события произошли менее чем у 1% и в значительной степени связаны с введением Лоа-лоа.76

Кроме того, в соответствии с фармацевтическим справочным стандартом Lexicomp, единственными препаратами, противопоказанными для применения с ивермектином, являются одновременное введение противотуберкулезных и холерных вакцин, в то время как антикоагулянт варфарин потребует контроля дозы. Ещё одно особое предостережение заключается в том, что пациенты с подавленным иммунитетом или трансплантацией органов, которые принимают ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус или циклоспорин, или иммунодепрессант сиролимус, должны тщательно контролировать уровень препарата при приеме ивермектина, учитывая, что существуют взаимодействия, которые могут повлиять на эти уровни.

Более длинный список лекарственных взаимодействий можно найти на drugs.com база данных, причём, почти все взаимодействия приводят к возможности повышения или снижения уровня ивермектина в крови. Учитывая исследования, показывающие толерантность и отсутствие побочных эффектов у людей с учетом увеличения высоких доз ивермектина, токсичность маловероятна, хотя снижение эффективности из-за снижения уровней может вызывать озабоченность.77

Опасения по поводу безопасности при заболеваниях печени необоснованны, учитывая, что, насколько нам известно, только 2 случая повреждения печени когда-либо были зарегистрированы в связи с ивермектином, причем оба случая быстро разрешились без необходимости лечения.78,79 Кроме того, у пациентов с заболеваниями печени не требуется коррекция дозы. Некоторые описывали ивермектин, как потенциально нейротоксичный, однако в одном исследовании был проведен поиск в глобальной фармацевтической базе данных и было обнаружено только 28 случаев из почти 4 миллиардов доз с серьезными неврологическими побочными явлениями, такими как атаксия, изменение сознания, судороги или тремор.80 Потенциальные объяснения включали эффекты одновременного введения препаратов, которые увеличивают абсорбцию через гематоэнцефалический барьер или полиморфизмы в гене mdr-1.

Однако общее число зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что такие случаи чрезвычайно редки. Наконец, ивермектин был безопасно использован у беременных женщин, детей и младенцев.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время, по состоянию на 14 декабря 2020 года, накапливаются данные, демонстрирующие как безопасность, так и эффективность ивермектина в профилактике и лечении COVID-19. Крупномасштабные эпидемиологические анализы подтверждают результаты исследований in vitro, на животных, профилактических и клинических исследований.

Эпидемиологические данные из регионов мира с широким использованием ивермектина продемонстрировали временное снижение числа случаев заболевания, госпитализаций и смертности.

В контексте давней истории безопасности ивермектина, низкой стоимости и широкой доступности наряду с последовательным, воспроизводимым, большим количеством данных о частоте передачи инфекции, необходимости госпитализации и смертности было предложено широкое применение как в профилактике, так и в лечении. Хотя подмножество исследований носит наблюдательный характер, следует признать, что в случае ивермектина (1) половина исследований использовала рандомизированный контролируемый дизайн исследования (12 из 24 рассмотренных выше) и (2) наблюдательные и рандомизированные проекты исследований в среднем достигают эквивалентных выводов, как сообщалось в большом Кокрейновском обзоре этой темы от 2014.81 В частности, ОКТ, которые используют методы сопоставления склонностей (как в исследовании Райтера из Флориды), находят почти идентичные выводы для более поздних РКИ во многих различных состояниях заболевания, включая коронарные синдромы, критические заболевания, и хирургия.

Аналогичным образом, как показано в мета-анализах исследований по профилактике (рис. 1) и лечению (рис. 2 и 3), а также в сводной таблице исследований (Таблица 3), совокупность преимуществ, обнаруженных как в ОКТ, так и в РКИ, согласуется как по направлению, так и по величине пользы. Такая последовательность преимуществ среди многочисленных испытаний различных размеров конструкций из разных стран и центров по всему миру уникальна и обеспечивает сильную дополнительную поддержку.

Сохраняющиеся проблемы, с которыми сталкиваются поставщики медицинских услуг, при принятии решений о соответствующих терапевтических вмешательствах у пациентов с COVID-19, были бы значительно облегчены, если бы от ведущих государственных учреждений здравоохранения поступило более обновленное и соразмерное руководство, основанное на фактических данных.

В настоящее время в Соединенных Штатах рекомендации по лечению COVID-19 издаются Национальными институтами здравоохранения. Их последняя рекомендация по применению ивермектина у пациентов с COVID-19 была в последний раз обновлена 11 февраля 2021 года, где они обнаружили, что “не было достаточных доказательств для рекомендации в пользу или против ивермектина при COVID-19.” Для того чтобы крупнейшие ведущие учреждения общественного здравоохранения (PHA) выпустили более окончательную рекомендацию, очевидно, что необходимо еще больше данных как о качестве, так и о количестве исследований, даже во время чрезвычайной ситуации в области глобального здравоохранения, а также с учётом безопасного, перорального, недорогостоящего, широко доступного и развертываемого вмешательства, такого как ивермектин.

К счастью, большие команды, спонсируемые 2 различными организациями, приступили к этой работе. Одна команда, спонсируемая программой Unitaid/ВОЗ ACT Accelerator и возглавляемая старшим научным сотрудником Ливерпульского университета доктором Эндрю Хиллом, проводит систематический обзор и метаанализ, ориентированный исключительно на РКИ по лечению ивермектином при COVID-19. Хотя предварительный мета-анализ 17 РКИ был размещен на сервере препринтов в феврале, ожидается, что к 19 марта 2021 года результаты примерно 27-29 РКИ, включая почти 4500 пациентов, будут представлены Комитету по руководящим принципам ВОЗ и что эпидемиологические исследования, рассмотренные выше Чами и др., уже были представлены комитету в начале марта (личное общение с доктором Эндрю Хиллом). Важно отметить, что 5 февраля Комитет ВОЗ по руководящим принципам объявил, что они начали обзор накопленных данных по ивермектину и, как ожидается, в течение 4-6 недель подготовят свои собственные официальные рекомендации по лечению. Если вышеуказанные преимущества в клинических исходах будут по-прежнему сообщаться в оставшихся исследованиях, есть надежда, что это почти удвоение текущей подтверждающей доказательной базы будет заслуживать рекомендации для использования ВОЗ, NIH и другими PHA.

Из-за срочности пандемии и в ответ на удивительное упорное бездействие ведущих PHA, Британская группа по разработке рекомендаций по ивермектину, недавно координировалась компанией "Консультационная компания по доказательной медицине" для более быстрой разработки руководства по лечению ивермектином, с использованием стандартного процесса разработки рекомендаций, за которым следует ВОЗ. Состоящие из давних консультантов по исследованиям многочисленных национальных и международных организаций общественного здравоохранения, включая ВОЗ, они созвали, как руководящий комитет, так и техническую рабочую группу, которая затем провела систематический обзор и метаанализ.

12 февраля 2021 года состоялась встреча, в которой принял участие международный консорциум из 75 практикующих врачей, исследователей, специалистов и представителей пациентов, представляющих 16 стран и большинство регионов мира. Эта Группа по разработке рекомендаций представила результаты мета-анализа 18 РКИ по лечению и 3 РКИ по профилактике, включая более 2500 пациентов, а также резюме наблюдательных исследований и эпидемиологических анализов, связанных с региональным использованием ивермектина. После периода обсуждения было проведено голосование по нескольким аспектам данных об ивермектине, в соответствии со стандартными процессами разработки руководящих принципов ВОЗ.

Группа пришла к выводу, что достоверность доказательств влияния ивермектина на выживаемость является сильной, и они рекомендовали безоговорочное принятие для использования в профилактике и лечении COVID-19.

Таким образом, основываясь на совокупности исследований и эпидемиологических данных, представленных в настоящем обзоре, а также на предварительных выводах мета-анализа РКИ Unitaid/WHO/ВОЗ по лечению и рекомендации Международной BIRD conference, ивермектин следует глобально

и систематически применять в профилактике и лечении COVID-19.

REFERENCES

1. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181:32–40.

2. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181:24–31.

3. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ. 2020;371:m3939.

4. Consortium WST. Repurposed antiviral drugs for covid-19— interim WHO solidarity trial results. New Engl J Med. 2020;384:497–511.

5. World Health Organization. Corticosteroids for COVID-19: living guidance. World Health Organization, September 2, 2020. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/334125.

6. Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19-preliminary report. New Engl J Med. 2020;384:693–704.

7. Crump A, Omura S. Ivermectin,‘wonder drug’from Japan: the human use perspective. Proc Jpn Acad Ser B. 2011;87:13–28.

8. Tambo E, Khater EI, Chen JH, et al. Nobel prize for the artemisinin and ivermectin discoveries: a great boost towards elimination of the global infectious diseases of poverty. Infect Dis Poverty. 2015;4:58.

9. Atkinson SC, Audsley MD, Lieu KG, et al. Recognition by host nuclear transport proteins drives disorder-to-order transition in Hendra virus V. Sci Rep. 2018;8:358.

10. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antivir Res. 2020;177:104760.

11. Götz V, Magar L, Dornfeld D, et al. Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear vRNP import. Sci Rep. 2016;6:23138.

12. Lv C, Liu W, Wang B, et al. Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo. Antivir Res. 2018;159:55–62.

13. Mastrangelo E, Pezzullo M, De Burghgraeve T, et al. Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. J Antimicrob Chemother. 2012;67:1884–1894.

14. Tay MYF, Fraser JE, Chan WKK, et al. Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1–4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antiviral Res. 2013;99:301–306.

15. Varghese FS, Kaukinen P, Gläsker S, et al. Discovery of berberine, abamectin and ivermectin as antivirals against chikungunya and other alphaviruses. Antivir Res. 2016;126:117–124.

16. Wagstaff Kylie M, Sivakumaran H, Heaton Steven M, et al. Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem J. 2012;443:851–856.

17. King CR, Tessier TM, Dodge MJ, et al. Inhibition of human adenovirus replication by the importin α/β1 nuclear import inhibitor ivermectin. J Virol. 2020;94:94.

18. Caly L, Druce JD, Catton MG, et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antivir Res. 2020;178:104787.

19. Bray M, Rayner C, Noël F, et al. Ivermectin and COVID-19: a report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors' responses. Antiviral Res. 2020;178:104805.

20. Schmith VD, Zhou J, Lohmer LR. The approved dose of ivermectin alone is not the ideal dose for the treatment of COVID‐19. Clin Pharmacol Ther. 2020;103:214–216.

21. Dayer M.R. Coronavirus (2019-nCoV) deactivation via spike glycoprotein shielding by old drugs, bioinformatic study. Preprints. 2020. doi: 10.20944/preprints202005.0020.v1.

22. Maurya DK. A combination of ivermectin and doxycycline possibly blocks the viral entry and modulate the innate immune response in COVID-19 patients. ChemRxiv. 2020. doi: 10.26434/chemrxiv.12630539.v1.

23. Hussien MA, Abdelaziz AEM. Molecular docking suggests repurposing of brincidofovir as a potential drug targeting SARS-CoV-2 ACE2 receptor and main protease. Netw Model Anal Health Inform Bioinform. 2020;9:56–18.

24. Suravajhala R, Parashar A, Malik B, et al. Comparative docking studies on curcumin with COVID-19 proteins. Preprints. 2020. doi: 10.20944/preprints202005.0439.v1.

25. Nallusamy S, Mannu J, Ravikumar C, et al. Shortlisting phytochemicals exhibiting inhibitory activity against major proteins of SARS-CoV-2 through virtual screening. Res Square. 2020. Doi: 10.21203/rs.3.rs-31834/v1.

26. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin docks to the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain attached to ACE2. Vivo. 2020;34:3023–3026.

27. Scheim D. From cold to killer: how SARS-CoV-2 evolved without hemagglutinin esterase to agglutinate, then clot blood cells in pulmonary and systemic microvasculature. SSRN. 2020. Doi: 10.2139/ssrn.3706347.

28. Dasgupta J, Sen U, Bakshi A, et al. Nsp7 and spike glycoprotein of SARS-CoV-2 are envisaged as potential targets of vitamin D and ivermectin. Preprints. 2020. doi: 10.20944/preprints202005.0084.v1.

29. Sen Gupta PS, Biswal S, Panda SK, et al. Binding mechanism and structural insights into the identified protein target of COVID-19 and importin-alpha with in-vitro effective drug ivermectin. J Biomol Struct Dyn. 2020:1–10.

30. Swargiary A. Ivermectin as a Promising RNA-dependent RNA Polymerase Inhibitor and a Therapeutic Drug against SARS-CoV2: Evidence from in Silico Studies. Res Square. 2020. Doi: 10.21203/rs.3.rs-73308/v1.

31. Arevalo AP, Pagotto R, Porfido J, et al. Ivermectin reduces coronavirus infection in vivo: a mouse experimental model. bioRxiv. 2020. doi:10.1101/2020.11.

32. de Melo GD, Lazarini F, Larrous F, et al. Anti-COVID-19 efficacy of ivermectin in the golden hamster. bioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.11.21.392639.

33. Perera RA, Tso E, Tsang OT, et al. SARS-CoV-2 virus culture from the upper respiratory tract: correlation with viral load, subgenomic viral RNA and duration of illness. MedRXiv. 2020. doi: 10.1101/2020.07.08.20148783.

34. Polak SB, Van Gool IC, Cohen D, et al. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression. Mod Pathol. 2020;33:2128–2138.

35. Young BE, Ong SW, Ng LF, et al. Viral dynamics and immune correlates of COVID-19 disease severity. Clin Infect Dis. 2020. Available at: https://bookcafe.yuntsg.com/ueditor/jsp/upload/file/20200921/1600658531176084970.pdf.

36. Li Y, Chen M, Cao H, et al. Extraordinary GU-rich single-strand RNA identified from SARS coronavirus contributes an excessive innate immune response. Microbes Infect. 2013;15:88–95.

37. Zhang X, Song Y, Xiong H, et al. Inhibitory effects of ivermectin on nitric oxide and prostaglandin E2 production in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. Int Immunopharmacol. 2009;9:354–359.

38. Ci X, Li H, Yu Q, et al. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundam Clin Pharmacol. 2009;23:449–455.

39. Zhang X, Song Y, Ci X, et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res. 2008;57:524–529.

40. Héctor C, Roberto H, Psaltis A, et al. Study of the efficacy and safety of topical ivermectin+ iota-carrageenan in the prophylaxis against COVID-19 in health personnel. J Biomed Res Clin Investig. 2020;2.

41. Behera P, Patro BK, Singh AK, et al. Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection among healthcare workers in India: a matched case-control study. medRxiv. 2020.

42. Hellwig MD, Maia A. A COVID-19 Prophylaxis? Lower incidence associated with prophylactic administration of Ivermectin. Int J Antimicrob Agents. 2021;57:106248.

43. Bernigaud C, Guillemot D, Ahmed-Belkacem A. et al. Bénéfice de l'ivermectine: de la gale à la COVID-19, un exemple de sérendipité,. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. 2020;147:A194.

44. Shouman WM, Hegazy AA, Nafae RM, et al. Use of Ivermectin as a Potential Chemoprophylaxis for COVID-19 in Egypt: A Randomized Clinical Trial. J Clin Diagn Res. 2021;15.

45. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, Hafez M, Moussa H, eltaweel A. Efficacy and safety of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. Res Square. 2020. Doi: 10.21203/rs.3.rs-100956/v3.

46. Prophylaxis Chala. Covid-19 in healthcare agents by intensive treatment with ivermectin and iota-carrageenan (Ivercar-Tuc). ClinicalTrials.gov. 2020:NCT04701710.

47. Alam M, RM, PFG, et al. Ivermectin as pre-exposure prophylaxis for COVID 19 among healthcare providers in a selected tertiary hospital in Dhaka an observational study. Eur J Med Health Sci. 2020;2:1–5.

48. Chamie J. Real-world evidence: the case of Peru. In: Causality between Ivermectin and COVID-19 Infection Fatality Rate; 2020.

49. Mahmud R. A Randomized, Double-Blind Placebo Controlled Clinical Trial of Ivermectin Plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection ClinicalTrials.gov. 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831.

50. Carvallo HE, Hirsch RR, Farinella ME. Safety and Efficacy of the combined use of ivermectin, dexamethasone, enoxaparin and aspirin against COVID-19. medRxiv. 2020. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.20191619v1.

51. Khan MSI, Khan MSI, Debnath CR, et al. Ivermectin treatment may improve the prognosis of patients with COVID-19. Archivos de Bronconeumología. 2020;56:828–830.

52. Gorial FI, Mashhadani S, Sayaly HM, et al. Effectiveness of ivermectin as add-on therapy in COVID-19 management (pilot trial). medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.07.07.20145979.

53. Hashim HA, Maulood MF, Rasheed AM, et al. Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.10.26.20219345.

54. Chowdhury AT, Shahbaz M, Karim MR, et al. A randomized trial of ivermectin-doxycycline and hydroxychloroquine-azithromycin therapy on COVID19 patients. Res Square. 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-38896/v1.

55. Podder CS, Chowdhury N, Sina MI, et al. Outcome of ivermectin treated mild to moderate COVID-19 cases: a single-centre, open-label, randomised controlled study. IMC J Med Sci. 2020;14:1–8.

56. Cadegiani FA, Goren A, Wambier CG, et al. Early COVID-19 therapy with azithromycin plus nitazoxanide, ivermectin or hydroxychloroquine in outpatient settings significantly reduced symptoms compared to known outcomes in untreated patients. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.10.31.20223883.

57. Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2021;32:100720.

58. Espitia-Hernandez G, Munguia L, Diaz-Chiguer D, et al. Effects of Ivermectin-Azithromycin-Cholecalciferol Combined Therapy on COVID-19 Infected Patients: A Proof of Concept Study; 2020.

59. Babalola OE, Bode CO, Ajayi AA, et al. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate Covid19 disease: a randomised controlled double blind dose response study in Lagos. medRxiv. 2021;hcab035. doi: 10.1093/qjmed/hcab035.

60. Ravikirti, Roy R, Pattadar C, et al. Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19 – a double blind randomized placebo-controlled trial. medRxiv. 2021. doi: 10.1101/2021.01.05.21249310.

61. Morgenstern J, Redondo JN, De Leon A, et al. The use of compassionate Ivermectin in the management of symptomatic outpatients and hospitalized patients with clinical diagnosis of COVID-19 at the Medical Center Bournigal and the Medical Center Punta Cana, Rescue Group, Dominican Republic, from may 1 to august 10, 2020. medRxiv. 2020. Doi: 10.1101/2020.10.29.20222505.

62. Robin RC, Alam RF, Saber S, et al. A case series of 100 COVID-19 positive patients treated with combination of ivermectin and doxycycline. J Bangladesh Coll Physicians Surgeons. 2020;38:10–15. doi: 10.3329/jbcps.v38i0.47512.[published Online First: Epub Date]|.

63. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, et al. Use of ivermectin is associated with lower mortality in hospitalized patients with COVID-19 (ICON study). Chest. 2021;159:85–92.

64. Spoorthi VSS. Utility of ivermectin and doxycycline combination for the treatment of SARS-CoV2. Int Arch Integrated Med. 2020;7:177–182.

65. Niaee MS, Gheibi N, Namdar P, et al. Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients: A randomized multi-center clinical trial. Res Square. 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-109670/v1.

66. Portmann-Baracco A, Bryce-Alberti M, Accinelli RA. Antiviral and anti-inflammatory properties of ivermectin and its potential use in covid-19. Arch Bronconeumol. 2020;56:831.

67. Ahmed S, Karim MM, Ross AG, et al. A five day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. Int J Infect Dis. 2021;103:214–216.

68. Chachar AZK, Khan KA, Asif M, et al. Effectiveness of ivermectin in SARS-CoV-2/COVID-19 patients. Int J Sci. 2020;9:31–35.

69. Soto-Becerra P, Culquichicón C, Hurtado-Roca Y, et al. Real-world effectiveness of hydroxychloroquine, azithromycin, and ivermectin among hospitalized COVID-19 patients: results of a target trial emulation using observational data from a nationwide healthcare system in Peru. SSRN. 2020. Available at: https://ssrn.com/abstract=3710623..

70. Budhiraja S, Soni A, Jha V, et al. Clinical Profile of First 1000 COVID-19 cases admitted at tertiary care hospitals and the correlates of their mortality: an Indian experience. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.11.16.20232223.

71. Rubin R. As their numbers grow, COVID-19 “long haulers” stump experts. JAMA. 2020;324:1381–1383.

72. Callard F, Perego E. How and why patients made Long Covid. Soc Sci Med. 2021;268:113426.

73. Siegelman JN. Reflections of a COVID-19 long hauler. JAMA. 2020;324:2031–2032.

74. Aguirre-Chang G. Post-Acute or prolonged COVID-19: treatment with ivermectin for patietns with persistent, or post-acute symptoms ResearchGate. 2020. Available at: https://www.researchgate.net/publication/344318845_POST-ACUTE_OR_PROLONGED_COVID-19_IVERMECTIN_TREATMENT_FOR_PATIENTS_WITH_PERSISTENT_SYMPTOMS_OR_POST-ACUTE.

75. Kircik LH, Del Rosso JQ, Layton AM, et al. Over 25 Years of clinical experience with ivermectin: an overview of safety for an increasing number of indications. J Drugs Dermatol. 2016;15:325–332.

76. Gardon J, Gardon-Wendel N, Demanga N, et al. Serious reactions after mass treatment of onchocerciasis with ivermectin in an area endemic for Loa loa infection. Lancet. 1997;350:18–22.

77. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42:1122–1133.

78. Veit O, Beck B, Steuerwald M, et al. First case of ivermectin-induced severe hepatitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006;100:795–797.

79. Sparsa A, Bonnetblanc JM, Peyrot I, et al. Systemic adverse reactions with ivermectin treatment of scabies. Annales de Dermatologie et de Venereologie. 2006;133:784–787.

80. Chandler RE. Serious neurological adverse events after ivermectin—do they occur beyond the indication of onchocerciasis?. Am J Trop Med Hyg. 2018;98:382–388.

81. Anglemyer A, Horvath HT, Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials. Cochrane Database Syst Rev. 2014:MR000034.

82. Dahabreh IJ, Sheldrick RC, Paulus JK, et al. Do observational studies using propensity score methods agree with randomized trials? A systematic comparison of studies on acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2012;33:1893–1901.

83. Kitsios GD, Dahabreh IJ, Callahan S, et al. Can we trust observational studies using propensity scores in the critical care literature? A systematic comparison with randomized clinical trials. Crit Care Med. 2015;43:1870–1879.

84. Lonjon G, Boutron I, Trinquart L, et al. Comparison of treatment effect estimates from prospective nonrandomized studies with propensity score analysis and randomized controlled trials of surgical procedures. Ann Surg. 2014;259:18–25.

Keywords:

ivermectin; COVID-19; infectious disease; pulmonary infection; respiratory failure

Copyright © 2021 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc.

Другие обзоры, инфориацию, новости, исследования:

Телеграм канал COVID-19 NOTE https://t.me/covidnotes