Мегадоза тиамина

Мегадоза тиамина: помимо устранения «дефицита»

В течение последних нескольких лет я все чаще прописывал тиамин людям с различными заболеваниями. Я был свидетелем значительного улучшения симптомов у некоторых людей, которые не проявляли ни одного из ключевых факторов риска дефицита тиамина, и много раз соблюдали режимы чистой цельной диеты с уровнями, превышающими рекомендованную суточную норму. Я тогда начал задавать себе следующий вопрос:

«Почему устойчиво высокие дозы тиамина так хорошо помогают при таком большом количестве заболеваний? Это просто устранение недостатка или здесь что-то еще происходит? ”

С тех пор я пришел к выводу, что не обязательно иметь дефицит (в смысле питания), чтобы получить пользу от этого типа терапии, потому что высокие дозы тиамина не просто работают, корректируя дефицит питания.

Скорее, тиамин действует как метаболический стимулятор для восстановления метаболизма окислительной энергии в клетках, который был подавлен факторами, не связанными с состоянием питания.

Подавляющая токсичность и хронический окислительный стресс способны инактивировать тиаминзависимые ферменты, участвующие в генерации клеточной энергии, вызывая биохимические изменения, похожие на клинический дефицит тиамина. В принципе, это можно назвать «функциональным» дефицитом тиамина.

При функциональном дефиците потребление тиамина с пищей в некоторой степени не имеет значения, потому что концентрации, полученные с помощью диеты, просто недостаточны для преодоления ферментативной инактивации.

Вместо этого часто необходимы чрезвычайно высокие концентрации тиамина, чтобы преодолеть «метаболический блок» и вернуть нарушенный метаболизм в норму. Доктор Деррик Лонсдейл неоднократно обсуждал эту концепцию и излагал теорию в своих различных трудах.

В этой статье я объясню причины терапии высокими дозами тиамина как средства обхода этих метаболических блоков и рассмотрю, как это может быть полезным лечением хронических заболеваний.

Основы ферментов

Чтобы оценить потенциальную пользу тиамина в мегадозах, мы должны сначала взглянуть на самые основные функции ферментов. Ферменты - это тип белка, который организм использует в качестве катализатора для облегчения или «ускорения» биохимических реакций.

Ферменты отвечают за запуск реакций, задействованных практически во всех известных функциях человеческого тела, включая создание, разрушение, модификацию или изменение молекул и преобразование одной молекулы в другую. Витамины и минералы действуют как необходимые кофакторы или «помощники» для того, чтобы определенные ферменты работали должным образом.

На приведенной ниже гипотетической диаграмме фермент, ответственный за превращение субстрата «А» в продукт «В», может выполнять свою задачу только после того, как он связал свой кофактор / кофермент.

Способность фермента связываться с соответствующим кофактором называется сродством кофермента (km). Простой способ представить это - представить фермент как магнит.

Ферменты с высоким сродством к их коферменту / кофактору обладают сильным «магнитным» притяжением и могут очень легко связываться со своим коферментом. При высоком сродстве кофермента и большем связывании активность фермента увеличивается, а скорость реакции (A-> ~ увеличивается.

Напротив, ферменты с низким сродством кофермента проявляют гораздо более слабое «магнитное» притяжение, что означает, что они менее способны связываться с кофактором / коферментом. Меньшее связывание кофактора означает, что скорость реакции снижается.

Разнообразные наследственные генетические состояния характеризуются производством дефектных ферментов с низким сродством к кофактору. Для этих несчастных людей уровень питательных веществ, содержащихся в пище, просто недостаточен, чтобы преодолеть генетически обусловленное отсутствие аффинности.

Однако успешной стратегией, используемой в этих условиях, является введение фармакологических / мегадоз кофактора питательного вещества.

Насыщая клетку, вы можете обойти низкое сродство и восстановить функцию фермента до нормального состояния. Для достижения этого эффекта часто требуются очень высокие дозы, и эту терапию необходимо поддерживать на протяжении всей жизни.

Примеры генетических состояний, чувствительных к питательным веществам, включают:

Болезнь мочи кленового сиропа, чувствительная к тиамину: генетический дефект фермента дегидрогеназы кетокислоты с разветвленной цепью приводит к чрезвычайно низкому сродству к его коферменту TPP. Для восстановления функции этого ферментного комплекса необходимы постоянные высокие дозы.

Болезнь Ли, чувствительная к тиамину: наследственная мутация в гене, кодирующем пируватдегидрогеназу, со сниженным сродством к ее кофактору TPP. Обработка фармакологическими дозами тиамина для стимуляции дефектной активности ферментов

B12 - чувствительная метилмалоновая ацидемия: генетический дефект, кодирующий фермент мутазы метилмалонил-КоА, вызывающий низкое сродство к кофактору аденозилкобаламина и патологическое накопление метилмалоновой кислоты. Это состояние можно вылечить мегадозами B12.

Дефицит биотин-чувствительной синтетазы холокарбоксилазы: генетическая мутация делает биотин - чувствительные ферменты карбоксилазы гораздо менее способными связываться с кофактором биотина из-за заметно сниженного сродства. Супрафизиологические дозы могут восстановить нормальную функцию ферментов.

B6-чувствительная гомоцистеинурия: редкий дефект фермента цистатионин - B - синтазы снижает сродство к его коферменту пиридоксаль-5-фосфату. Это приводит к токсическому накоплению гомоцистеина.

Мегадозы витамина B6 могут вернуть ферментативную активность в норму.

Здесь стоит отметить, что эти настоящие генетические дефекты чрезвычайно редки и неприменимы к подавляющему большинству людей. Однако аналогичные принципы также могут применяться, когда фермент был инактивирован другими факторами.

Не только генетика

Активность различных ферментов строго регулируется в зависимости от метаболических требований, потребления энергии и множества других условий внутри клетки. Проще говоря, если клеткам нужно что-то сломать, создать что-то, замедлить процесс, ускорить процесс (и т. Д.), Активность ферментов, участвующих в этих путях, будет отражать это. Активация / ингибирование ферментов - необходимая часть нормальной физиологии клетки.

Однако на активность определенных ферментов также могут влиять другие факторы, включая токсины. Некоторые ферменты, участвующие в энергетическом обмене, особенно чувствительны к инактивации свободными радикалами и окислительному повреждению. В краткосрочной перспективе это, скорее всего, выгодно. Но в условиях хронического окислительного стресса, например, при хронических заболеваниях, инактивация ферментов может стать патологической.

Ключевой фермент, участвующий в метаболизме энергии митохондрий, называется альфа-кетоглутаратдегидрогеназа (KGDH). Некоторые питательные вещества служат кофакторами этого ферментного комплекса, в первую очередь тиамин. KGDH является этапом, ограничивающим скорость в цикле TCA, а это означает, что, когда этот фермент замедляется, все остальные последующие этапы также замедляются.
Хотя дефицит любого из необходимых кофакторов снижает активность этого фермента, он также чрезвычайно чувствителен к окислительному стрессу.

KGDH, по-видимому, более чувствителен к нарушенным гомеостатическим факторам, чем другие ферменты, играя роль метаболического окислительно-восстановительного сенсора, способного включать или выключать окислительное фосфорилирование в зависимости от окислительно-восстановительного состояния клетки и потребности в энергии. Активные формы кислорода выборочно инактивируют комплекс KGDH и замедляют метаболизм окислительной энергии. Это ингибирование является функционально выгодным для клеток в краткосрочной перспективе как попытка избежать энергетической перегрузки и окисления.

KGDH не только является мишенью окислительной инактивации, но также является важным генератором окислительных свободных радикалов. Здесь он играет регулирующую роль, которая явно выполняет важные функции в поддержании гомеостаза клетки.

Однако в условиях длительного окислительного стресса хроническое ингибирование KGDH считается движущим фактором, лежащим в основе многих нейродегенеративных заболеваний. При синдроме хронической усталости недавний метаболомный анализ показал, что одним из немногих метаболитов (из 800+), повышенных со статистической значимостью, был альфа-кетоглутарат, что, возможно, также согласуется с хроническим ингибированием KGDH.

Также было показано, что некоторые токсические и воспалительные факторы ингибируют KGDH.

Иммунные клетки в головном мозге, называемые микроглией, участвуют в нейровоспалении и могут быть активированы различными стрессовыми факторами, включая токсины, травмы и инфекционное поражение (например, Лайм или ЛПС, исходящий от дырявого ГЭБ). Микроглия производит миелопероксидазу и другие продукты, включая хлорноватистую кислоту и моно-N-хлорамин - все они являются мощными ингибиторами KGDH. Тяжелые металлы, включая алюминий и мышьяк, а также грибковые микотоксины ингибируют тиаминзависимые ферменты, включая KGDH и пируватдегидрогеназу (PDHC).

Активированная микроглия, вызванная воспалением в головном мозге, генерирует избыточное количество оксида азота и его свободного радикала пероксинитрита, которые дополнительно инактивируют KGDH. Полиненасыщенные жиры, выстилающие нейрональные мембраны, являются основными мишенями для окислительного повреждения мозга, в результате чего образуется токсичный побочный продукт, называемый гидроксиноненалом (HNE). Ещё раз было показано, что HNE инактивирует как KGDH, так и PDHC, тогда как другие митохондриальные ферменты не были затронуты.

Эндогенные нейротоксины, такие как MPP + и производные изохинолона (продукты распада нейротрансмиттеров катехоламинов), связаны с болезнью Паркинсона, а также инактивируют KGDH. Эти метаболиты включают окисленные производные дофамина и норэпинефрина. Другие ингибиторы KDHC и PDHC включают продукты распада галогенированных токсичных химикатов, таких как тетрафторэтилен (TFEC).

Окислительный стресс и хроническое воспаление являются отличительными чертами хронического заболевания - будь то из-за хронической инфекции, токсичности, воздействия биотоксина или чего-то еще - и оба фактора, по-видимому, ингибируют / инактивируют KGDH.

Как стадия, ограничивающая скорость окислительного фосфорилирования, хроническое ингибирование этого фермента может иметь разрушительные последствия для оборота клеточной энергии. Человек может получать большое количество тиамина с пищей, но лежащее в основе ингибирование этих ферментов приведет к тем же результатам, что и диетический «дефицит». Другими словами, эти изменения вызовут функциональную недостаточность.

На помощь приходят мегадозы тиамина

Когда ингибирование ферментов становится патологическим, мы можем применить аналогичные принципы, изложенные выше, к генетическим условиям, чувствительным к питательным веществам. Мы можем использовать высокие дозы, чтобы обойти или преодолеть метаболические блоки, вызванные ингибированием ферментов, путем насыщения ферментов сверхвысокими дозами.

Эта концепция была прекрасно проиллюстрирована в исследовании под названием: «Тиамин сохраняет функцию митохондрий в модели черепно-мозговой травмы на крысах, предотвращая инактивацию комплекса 2 - оксоглутаратдегидрогеназы».

В этом исследовании на нескольких группах крыс, у которых не было дефицита тиамина, исследователи исследовали влияние черепно-мозговой травмы (ЧМТ) на энергетический метаболизм мозга. Они показали, что окислительный стресс, связанный с TBI, инактивировал фермент KGDH, вызывая значительное снижение синтеза энергии, что сопровождалось повреждением мозга.

Однако введение больших доз тиамина крысам до TBI позволило полностью защитить фермент KGDH. Группа, получавшая тиамин, поддерживала нормальную активность KGDH, митохондриального дыхания и АТФ, несмотря на воздействие травмы. Кроме того, восстановление / защита KGDH могло также обеспечить некоторую степень цитопротекции за счет борьбы с воспалением, что было продемонстрировано снижением экспрессии воспалительных генов через 3 дня после ЧМТ.

Это продемонстрировало, что очень высокие дозы кофактора могут обеспечить защиту от инсульта, не связанного с дефицитом! Фактически, аналогичные результаты были показаны в нескольких других исследованиях:

Введение тиамина защищало нейроны от вызванных воспалением нарушений нейрогенеза, вызванных воздействием радиации как in vitro, так и in vivo. Лечение тиамином также значительно увеличило продолжительность жизни. Считается, что ослабление этих воспалительных эффектов происходит из-за повышенной стимуляции активности KGDH.

В более недавнем исследовании также изучалась черепно-мозговая травма (ЧМТ) с акцентом на нейроэксайтотоксичность глутамата. Они показали, что избыток оксида азота и пероксинитрита, обнаруженный при нейровоспалении, приводит к инактивации KGDH. Ингибирование KGDH снижает поглощение глутамата в цикле Кребса, вызывая эксайтотоксичность глутамата и гибель нейрональных клеток. Еще раз, дополнительные уровни тиамина решают эту проблему, стимулируя KGDH, увеличивая клиренс глутамата и защищая клетки от повреждений.

Авторы пришли к выводу:
«Таким образом, нарушение OGDHC [KGDH] играет ключевую роль в нейротоксичности, опосредованной глутаматом, в нейронах во время ЧМТ; Таким образом, фармакологическая активация OGDHC может иметь нейропротекторный потенциал. "

Интересный подбор слов, а? По сути, они говорят нам, что фармакологическое использование тиамина может быть полезным в условиях, когда KGDH инактивирован, а ферментативная стимуляция может защитить от нейроэкситоксичности глутамата.

Для справки читателей, вот краткий список состояний, которые, как считается, включают нейроэксайтотоксичность как часть процесса болезни:

ME / синдром хронической усталости

Нейродегенеративные заболевания: БАС, болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера.

Депрессия, аутизм и шизофрения

Болезнь Паркинсона и рассеянный склероз

Синдром электромагнитной гиперчувствительности

Множественная химическая чувствительность

Нейробореллиоз (Лайм)

Повреждение спинного мозга приводит к значительному нейровоспалению, аналогичному таковому при ЧМТ, с избыточной выработкой оксида азота и дефицитом глутатиона в головном мозге (внутриклеточный антиоксидант). Тиамин в высоких дозах уменьшал избыточный уровень оксида азота и поддерживал уровень глутатиона в мозге. Авторы предположили, что это связано с изменениями доступности аминокислот-предшественников.

Однако это, вероятно, также связано со стимуляцией активности транскетолазы (тиаминзависимого фермента, участвующего в восполнении восстановленного глутатиона). В условиях окислительной нагрузки и повышенной потребности в рециркуляции глутатиона существует потребность в повышенной активности транскетолазы и тиамина.

Высокие дозы тиамина будут стимулировать фермент транскетолазу для поддержания уровня глутатиона. Это было показано в другом исследовании с использованием метаболомного анализа сердечной ишемии, который выявил повышенные уровни рибулозо-5-фосфата, указывающие на повышение активности TKT. Действительно, как тиамин, так и бенфотиамин, как было обнаружено, увеличивают генетическую экспрессию и активность фермента транскетолазы для противодействия окислительному повреждению и повреждению клеток при диабетической дисфункции эндотелия сосудов.

Высокие дозы тиамина также могут восстанавливать активность ферментного комплекса пируватдегидрогеназы в условиях инактивации. Было показано, что остановка сердца заметно снижает активность PDHC за счет инактивации. У крыс высокие дозы тиамина после остановки сердца восстанавливали активность пируватдегидрогеназы в головном мозге, митохондриальное дыхание, улучшали неврологические функции, уменьшали травмы головного мозга и улучшали выживаемость через 10 дней. Количество фермента не изменилось, показывая, что тиамин действует, стимулируя активность PDHC в высоких дозах, тем самым предотвращая инактивацию этого ферментного комплекса, вызванную повреждением. Предварительная обработка тиаминпирофосфатом защищает от ишемии сердца за счет поддержания функции митохондрий, концентрации АТФ и ингибирования деления митохондрий.

Кроме того, было показано, что токсичность меди инактивирует PDHC, вызывает митохондриальную дисфункцию и неврологические повреждения у крыс. Высокие дозы тиамина защищают от ингибирования пируватдегидрогеназы, заметно увеличивают продолжительность жизни и защищают от гибели нейронов.

Человеческое свидетельство

Покойный итальянский невролог А. Константини опубликовал несколько тематических исследований по использованию мегадоз тиамина для различных состояний и увидел впечатляющие результаты.

В одном из сообщений о фибромиалгии у двух пациентов наблюдалось резкое и немедленное улучшение, только когда они достигли 1800 мг в день. При более низких дозах улучшения были незначительными.

Высокие дозы тиамина вызвали заметное снижение утомляемости у 15 пациентов с рассеянным склерозом. Аналогичным образом было показано, что высокие дозы вызывают заметное и быстрое улучшение неврологического состояния эссенциального тремора. Тяжелая хроническая усталость у пациентов с ВЗК с нормальными лабораторными тестами на тиамин исчезла у большинства пациентов с мегадозами.

Инъекции тиамина полностью изменили нарушения походки и двигательную недостаточность у двух пациентов с атаксией Фрейдрика.

Важно отметить, что Константини и его коллеги пришли к выводу:

«Из этого клинического наблюдения разумно сделать вывод, что дефицит тиамина из-за ферментативных аномалий может вызвать избирательное повреждение нейронов в центрах, которые обычно поражаются этим заболеванием».

Кроме того, в описании случая двух пациентов дистония была обратной при введении тиамина. Я также видел, как это происходило у нескольких детей с аутизмом и / или отклонениями в развитии нервной системы. В другом клиническом случае подробно описывались инъекции высоких доз тиамина пациентам с болезнью Паркинсона, у всех из которых был «нормальный» уровень тиамина в плазме (что означает, что у них не было классического диагноза дефицита). У пациентов наблюдалось улучшение координации движений на 30-77%. Из проведенных выше исследований мы видели, что нейротоксические метаболиты, которые, как считается, вызывают болезнь Паркинсона, также обладают сильной способностью подавлять тиаминзависимые ферменты. Поэтому неудивительно, почему тиамин может оказывать такое огромное влияние на это состояние.

Два года спустя он и его коллеги завершили более крупное исследование с участием 50 пациентов и обнаружили, что инъекции тиамина 100 мг два раза в неделю вызывали значительное улучшение как моторных, так и немоторных симптомов, при этом у некоторых пациентов наблюдалась полная клиническая ремиссия.

Эти результаты просто устраняют недостаток или здесь происходит что-то еще?

Рекомендуемая дневная доза тиамина составляет всего 1–1,5 мг в день. Конечно, если бы преимущества были просто за счет восполнения запасов питательных веществ, мы бы увидели преимущества на том же уровне или даже в 10 раз больше? За исключением того, что мы этого не делаем.

Скорее, большинству людей требуется употреблять в сто или тысячу раз больше рекомендуемой дневной нормы, чтобы увидеть восстановление метаболизма и улучшение симптомов. Это то, что я часто наблюдаю в клинической практике, и это также было продемонстрировано в литературе по конкретным случаям.

Огромное количество питательного вещества, необходимое для клинического улучшения, несовместимо с простым устранением дефицита. Восполнение запасов пищи ни в коем случае не является адекватным объяснением такой величины эффекта. Однако это согласуется со стимуляцией активности ферментов для преодоления инактивации.

Константини попал в точку, приведя цитату из другой газеты:

«Мы можем предположить, что симптомы уменьшаются, когда энергетический метаболизм и другие тиаминзависимые процессы возвращаются к физиологическим уровням. Наша цель состояла не в том, чтобы исправить системный дефицит тиамина, а, скорее, в повышении активности ферментов, участвующих в выработке энергии клетками в отдельных областях мозга;

В самом деле, Константини понимал, что тиамин можно использовать для улучшения метаболизма, чтобы стимулировать ферменты, участвующие в энергетическом обмене, который в противном случае подавлялся бы другими факторами. Здесь мы имеем дело с «функциональным дефицитом», который может быть устранен только с помощью супрафизиологических концентраций для насыщения клетки для улучшения биоэнергетики.

Как я уже упоминал ранее, доктор Деррик Лонсдейл неоднократно подчеркивал, насколько эффективен тиамин благодаря его фармакологическому действию, а не восполнению питательных веществ.

Вместо того, чтобы оставаться чрезмерно сосредоточенными на устранении дефицита, мы можем использовать эту молекулу для улучшения биоэнергетики независимо от статуса питательных веществ. Это означает, что кому-то не обязательно иметь дефицит питания, чтобы получить пользу от добавок тиамина в высоких дозах.

Здесь стоит отметить, что есть еще несколько переменных, которые я до сих пор не обсуждал. Вне контекста подлинных наследственных генетических дефектов существует множество полиморфизмов в генах, связанных с транспортом и метаболизмом тиамина. Эти полиморфизмы могут влиять на активность фермента, хотя и в меньшей степени, и могут предрасполагать к развитию дефицита. Тем не менее, это не меняет основополагающих принципов, изложенных в этой статье.

Также важно понимать, что продемонстрированные клинические улучшения связаны не только с ролью тиамина как кофактора, приводящего в действие биохимические реакции до их завершения.

Скорее, это питательное вещество выполняет многочисленные некоферментные функции, включая аллостерическую регуляцию других ферментов в энергетическом обмене, прямое антиоксидантное и противовоспалительное действие. Было показано, что он влияет на транскрипцию генов, участвующих в модуляции и смягчении воспаления и окислительного стресса выше по течению.

Добавки тиамина и бенфотиамина проявляют «антистрессовые» свойства в мозге, защищая от вызванного стрессом подавления нейрогенеза гиппокампа. Эти эффекты связаны с ролью антиоксиданта, а не кофермента.

Вот список некоторых некоферментных целей Бенфотиамина в высоких дозах:

Некоторые другие роли, не относящиеся к кофактору, включают:

Пирофосфат тиамина защищал печень крыс от токсичности цисплатина, в то время как тиамин был так же эффективен, как и NAC, в защите печени от токсичности парацетамола.

Было показано, что тиамин защищает клетки от генетических изменений и повреждений, вызванных радиацией.

Тиамин и бенфотиамин противодействуют агрессии, вызванной ультразвуком, нормализуют экспрессию рецепторов AMPA и маркеры пластичности, а также снижают окислительный стресс у мышей.

Высокие дозы тиамина снимают биомаркеры, связанные с окислительным стрессом и воспалением, при токсичности свинца в исследованиях на животных.

Тиаминпирофосфат предотвращает бесплодие, вызванное ишемией у крыс

Предварительная обработка высокими дозами тиамина также защищала сердечные миоциты от индуцированного гипоксией апоптоза и фрагментации ДНК за счет увеличения белка теплового шока 70.

Тиамин улучшает маркеры метаболической дисфункции и метаболизма глюкозы.
и оказывает эффект против утомления, ослабляя снижение содержания АТФ в утомленных скелетных мышцах, вызванное рабочей нагрузкой.

На этом этапе я надеюсь, что читатель сможет оценить некоторые потенциально полезные применения терапии тиамином в высоких дозах. Поскольку это питательное вещество обладает чрезвычайно низкой токсичностью, относительно дешево и легко доступно, я считаю, что его следует рассматривать как терапию первой линии (в сочетании с другими вмешательствами) при любых нарушениях, связанных с дисфункцией митохондрий и хроническим окислительным стрессом. Это особенно относится к неврологическим заболеваниям, но также, вероятно, применимо и при большинстве других состояний.

И хотя многие люди не нуждаются в фармакологических дозах, многие действительно получают от этого пользу. Я видел это много раз, и я уверен, что буду продолжать это делать и в будущем. В настоящее время терапевтический потенциал этого питательного вещества не используется.

https://t.me/covidnotes

Перевод: Ольга Виноградная