Ивермектин как потенциальное средство от COVID-19?

Пандемия COVID-19 затрагивает более 164 миллионов человек во всем мире, из них 14% тяжелые и 5% критические, с 3,4 миллионами (зарегистрированных) глобальных смертей (https://coronavirus.jhu.edu). Лечение тяжелых / критических форм COVID-19 было значительно улучшено с использованием кортикостероидов и антикоагулянтов на основе рандомизированных клинических испытаний (РКИ), метаанализа (МА) и наблюдательных исследований [ 1 , 2 ]. Нетяжелые формы COVID-19 по-прежнему не контролируются, что вызывает двойную проблему: i . е ., потенциальное развитие до серьезной опасной для жизни стадии и передача контактным лицам инфицированного индексного случая. Хотя вакцина BNT162b2 может снизить вирусную нагрузку SARS-CoV2 после инокуляции [ 3], на сегодняшний день, как только пациент инфицирован, в настоящее время не существует научно обоснованного лечения, направленного на эти проблемы [ 4 ], и, следовательно, любое лекарство-кандидат должно быть должным образом оценено, что позволит сделать надежные выводы для их ежедневного применения в лечебных учреждениях. уровень населения. Поскольку изначально предполагалось, что пероральный ивермектин (ИВМ) может иметь активность против SARS-CoV-2 in vitro [ 5 ], было проведено рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали ВВМ и плацебо при легкой форме COVID-19, и результаты были опубликованы в недавнем выпуске JAMA [ 6]. РКИ проводилось с 15 июля по 21 декабря 2020 г. в едином педиатрическом центре в Кали, Колумбия. Подходящие для отбора SARS-CoV-2 ОТ-ПЦР или Ag-положительные взрослые пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для получения 0,6% раствора для перорального внутривенного введения в дозе 300 мкг / кг массы тела в течение 5 дней или того же объема. плацебо. Первичным результатом было время от рандомизации до полного исчезновения симптомов в течение 21-дневного периода наблюдения с использованием порядковой шкалы из 8 категорий. В подразделе статьи, посвященном статистическому анализу, авторы отметили 2 проблемы РКИ: i) они изменили первичную конечную точку на время от рандомизации до полного исчезновения симптомов в течение 21-дневного периода наблюдения и ii) ошибка маркировки произошла в период с 29 сентября по 15 октября 2020 г., в результате чего протокол в этот период был открыт.
Семьдесят пять пациентов были рандомизированы в течение неслепого периода и исключены из популяции первичного анализа.
Из 476 пациентов, прошедших рандомизацию, 238 были назначены на внутривенное вливание и 238 пациентов - плацебо. Средний возраст составлял 37 лет (межквартильный размах (IQR), 29–48), 231 (58%) составляли женщины). Время до исчезновения симптомов у пациентов существенно не различалось (медиана, 10 дней по сравнению с 12 днями; разница, -2 дня [IQR, от -4 до 2]. Доля пациентов, которым требовалось усиление помощи, была меньше в группе IVM, чем в PBO, но разница не была значимой, в том числе в ретроспективном анализе (2% с ивермектином, 5% с плацебо; разница, -3,05 [95% ДИ, от -6,67 до 0,56]; OR, 0,38 [95% ДИ, 0. С 12 по 1,24]). Авторы пришли к выводу, что полезность IVM для лечения COVID-19 легкой степени не была продемонстрирована. Мы думаем, что это РКИ нуждается в нескольких разъяснениях, которые не позволяют делать однозначные выводы. Во-первых, у нас есть опасения относительно фармацевтических / фармакокинетических (PK) свойств используемого перорального раствора для внутривенного вливания и, следовательно, его биодоступности: i) ВВМ обычно вводят людям перорально в виде таблеток. Жидкий пероральный состав (для детей), заявленный в 2020 г., все еще ожидается [ 7 ]; действительно, солюбилизация IVM имеет задокументированные ограничения из-за его плохой растворимости в воде (колеблется от 0,04 до 0,005 мг / мл), единственный пероральный раствор IVM, который существует во всем мире, предназначен для ветеринарии, и FDA недавно напомнило, что этот пероральный раствор не должны давать людям (https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholder-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans ). Наконец, пероральный раствор, использованный для РКИ, заслуживает дополнительных фармацевтических подробностей, предоставленных авторами, таких как стабильность, вспомогательные вещества и точная доза IVM (как это было выполнено в новой рецептуре твердой самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства) [ 8 ]) . ii) IVM вводили натощак, хотя некоторые данные PK предполагали его использование во время еды у пациентов, чтобы увеличить биодоступность и оптимизировать потенциальную эффективность [ 9 , 10 ]. Во-вторых, методы РКИ также требуют комментариев: i) Плацебо не учитывал "слепоту" по вкусу и запаху в подгруппе пациентов, которая составляет около одной трети пациентов, отнесенных к группе IVM. Даже если в каждую семью был включен только 1 пациент, нельзя исключить систематическую ошибку, особенно потому, что результат не является объективным; ii) включенные пациенты имели COVID-19 легкой степени и, в связи с естественным течением заболевания, первоначально определенную первичную конечную точку, i . е . время от рандомизации до ухудшения на 2 балла по 8-значной порядковой шкале было изменено. Хотя мы признаем, что авторы выполнили Отчетный процесс, т. е., изменение в начале испытания с согласия комиссии по мониторингу безопасности данных и новый расчет размера выборки, который был выполнен с большей прозрачностью, чем в других исследованиях COVID-19 [ 11] - такое изменение остается проблемой. Это может служить иллюстрацией того, что за пределами этого испытания результаты, использованные во многих РКИ COVID-19, могут быть не совсем подходящими, возможно, потому, что эти испытания были запланированы, хотя на момент начала испытаний у одного из них было недостаточно знаний о заболевании. Что касается результатов, мы также можем задаться вопросом, почему влияние на аносмию, характерное и специфическое проявление COVID-19, легко оцениваемое в клинической практике, не было измерено (см. Ниже), хотя переменная присутствовала на исходном уровне. Наконец, рандомизированное контролируемое исследование было моноцентрическим, что ограничивало его внешнюю валидность, и включало довольно молодую популяцию, которая, как ожидается, не будет подвергаться особо высокому риску тяжелой формы COVID-19 и, как ожидается, быстро выздоровеет. Первичный результат (см. выше). Следовательно,чтобы понять влияние ивермектина на другие клинически значимые исходы, могут потребоваться более крупные испытания» (см. ниже). Действительно, некоторые данные свидетельствуют о том, что IVM остается хорошим кандидатом на лекарство от COVID-19. Во-первых, существуют обнадеживающие данные наблюдений [ 12]. Вкратце: 66-летняя женщина (резидент 1) из учреждения длительного ухода (LTCF-A) с обильной чесоткой и многочисленными сопутствующими заболеваниями была включена в РКИ по чесотке, получая внутривенное вливание 400 или 200 мкг/кг (точная доза двойным слепым методом, NCT02841215) на 0, 7 и 14 дни. Из-за вспышки чесотки другие пациенты СДУ-А (68 резидентов и 52 сотрудника) получили стандартную дозу IVM (200 мкг / кг). Параллельно с этим у 11 человек (7 резидентов и 4 штатных сотрудника) имелся подтвержденный / подозреваемый COVID-19 (у резидента 1 был положительный результат ПЦР на SARS-Cov2); не было зарегистрировано ни одной госпитализации и ни одной смерти по сравнению со средним показателем в 22,6% (95% ДИ, от 16,3 до 28,9) заразившихся заявленных инфекций COVID-19, с летальностью 4,9% (95% ДИ, от 3,2 до 6,5) в 45 сопоставимых (возраст, пол, размер сборов и размер СДУ) на уровне округа (данные с https://www.iledefrance.ars.sante.fr). Во-вторых, в модели золотого хомяка для COVID-19 однократная подкожная инъекция IVM в дозе 400 мкг / кг значительно снизила тяжесть клинических признаков, включая гипосмию / аносмию. Этот эффект IVM в SARS-коронавирус-2-привитых хомяков коррелирует с демпфирующей воспалительной реакцией в легких (ИЛ-6 у женщин) [13]. Интересно, что небольшое РКИ (n = 12 для каждой группы), сравнивающее раннее лечение с помощью IVM (однократная пероральная доза 400 мкг / кг) и плацебо, показало, что пациенты, получавшие IVM, раньше выздоравливали от аносмии / гипосмии (76 против 158 пациенто-дней, р <0,001) [ 14]. В-третьих, MA 13 РКИ показало, что IVM снижает риск смерти по сравнению с отсутствием лечения IVM (средний коэффициент риска 0,32 (95% ДИ, 0,14–0,72; доказательства с низкой или средней степенью достоверности). в среднем 86% [ 15 ]. Возможный механизм действия IVM до сих пор неясен. Предполагаемый противовирусный эффект IVM на клетки почек обезьяны (VeroE6), инфицированные SARS-CoV-2, показано ранее (5,12) , не был подтвержден на клетках Calu-3 (Хаким Ахмед-Белкасем и Слим Фурати, личное сообщение). Результаты, полученные на модели золотого хомяка, предполагают, что IVM оказывает противовоспалительный эффект во время экспериментального COVID-19. IVM является положительным аллостерическим эффектор нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 и, следовательно, может действовать через этот рецептор [16]. Поскольку лекарств, активных при COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, по-прежнему остро не хватает, особенно у пациентов с высоким риском развития тяжелой формы, а эффективность вакцин может быть поставлена под угрозу из-за появления ускользающих мутантов SARS-CoV-2, тестирование ивермектина срочно необходимо, в хорошо спланированных мультицентрических РКИ. Органы здравоохранения по всему миру могут облегчить выполнение нашего запроса о включении пациентов в такие РКИ. (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/ , https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-against-use-ivermectin-prevention-treatment- covid-19-вне рандомизированных клинических испытаний , https://ansm.sante.fr/actualites/lansm-publie-sa-decision-sur-la-demande-de-rtu-pour-livermectine-dans-la- Prize-en-charge-de-la-maladie-covid-19 , https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-advises-that-ivermectin-only-be-used- лечить covid-19 в рамках клинических испытаний). Следует отметить, что моксидектин, еще один макроциклический лактон с более длительным периодом полураспада, одобренный FDA для лечения онхоцеркоза и в настоящее время исследуемый при чесотке (NCT 03905265), также должен быть идеально изучен.
Цитирование: Chosidow O, Bernigaud C, Guillemot D, Giraudeau B, Lespine A, Changeux JP, et al. (2021) Ивермектин как потенциальное средство от COVID-19? PLoS Negl Trop Dis 15 (6): e0009446. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0009446 Редактор: Пол Дж. Бриндли, Школа медицины и медицинских наук Университета Джорджа Вашингтона, США Поступила: 26 апреля 2021 г. Принята в печать: 4 мая 2021 года; Опубликовано: 1 июня 2021 г. Авторское право: © 2021 Chosidow et al. Эта статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License , которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Финансирование: Авторы не получали специального финансирования на эту работу. Конкурирующие интересы: я ознакомился с политикой журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: д-р Чосидоу и Берниго сообщили, что они выступали в качестве неоплачиваемого научного консультанта по разработке лекарственных средств для глобального здравоохранения, д-р Чосидоу был главным исследователем РКИ «Доза- открытие исследования моксидектина для лечения чесотки» (NCT03905265). Д-р Чосидов является научным руководителем Gale SCRATCH (NCT02407782) и Gale CRUSTED (NCT02841215), обоих РКИ при поддержке Министерства здравоохранения Франции в рамках программы Hospitalier de Recherche Clinique. Другие авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Olivier Chosidow, Charlotte Bernigaud, Didier Guillemot, Bruno Giraudeau, Anne Lespine, Jean-Pierre Changeux, [...view 2 more...], Zahir Amoura

Источник