Виды биопсии желудка

Вязовиков Андрей Александрович, врач - эндоскопист, "Клиника Эксперт" г. Пермь

Эндоскопия на сегодняшний момент является одной из самых динамично развивающихся отраслей медицины. К современным методам эндо­скопической диагностики относятся: стандартная фиброэндоскопия или видеоэндоскопия, эндоскопия с высоким разрешением (HRE – high-resolution endoscopy), хромоэндоскопия, узкоспектральная эндоскопия (NBI – narrow-band imaging, FICE – Flexible spectral Imaging Color Enhancement, i-scan, BLI), уве­личительная эндоскопия (х80–150); эндоцитоскопия (super-high-magnification video endoscope) с увеличением х450 и x1100; аутофлуоресцентная эндоскопия; эндоскопическая оптическая когерентная томография; эндоскопическая лазер – сканирующая конфокальная микроскопия (LCM)–метод оптической биопсии или виртуального гистологического исследова­ния; флуоресцентная эндоскопия с 5-аминолевулиновой кислотой (метод фотодинамической диагностики); эндосонография. Но, несмотря на это, «золотым стандартом» в диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта остается эндоскопия с выполнением биопсии.

Значение морфологического анализа трудно переоценить, поскольку на основании визуальных данных не всегда можно правильно интерпретировать эндоскопическую картину. Биопсия во время эндоскопии проводится при выявлении любых подозрительных на наличие патологических изменений участков. Обязательная морфологическая верификация необходима при:

• воспалительных заболеваниях;
• неопухолевых поражениях;
• доброкачественных опухолях;
• предопухолевых заболеваниях и состояниях;
• злокачественных опухолях.

Даже при нормальной эндоскопической картине, гистологическое ис­следование может дать полезную информацию. Кроме того, эндоскопический анализ, дополненный морфологическими исследованиями, проводится с це­лью проведения динамического контроля за течением патологического про­цесса и определения эффективности проведенной терапии. Если эндоскопи­ческая картина характерна для какой-либо определенной патологии и резуль­таты биопсии не повлияют на тактику дальнейшего лечения, необходимость в ее выполнении отсутствует.

В то же время бывают ситуации, когда при проведении цитологическо­го и/или гистологического исследования мы не получаем клинически ценной информации, что связано с различными причинами. Это те случаи, когда для подтверждения диагноза требуется повторное эндоскопическое исследова­ние, иногда неоднократное, с выполнением биопсии.

По данным многих авторов (Соколов Л.К., 1971; Мельников Р.А., 1973; Kabayachi et. al., 1970) морфологический анализ биопсийного материала поз­воляет диагностировать рак желудка в 95-100%. Однако, как было замечено P.Hermanek (1973), ошибки щипцовой биопсии достигают 8-60%. К причи­нам, обуславливающим ошибочные результаты при исследовании биопсий­ного материала, относятся: неверный выбор участка для забора материала, взятие недостаточного количества фрагментов ткани, отсутствие подробного описания мест забора материала, предполагаемого диагноза и клинических проявлений заболевания. J.Deutsch (1999) утверждал, что при биопсии, вы­полненной из одной точки «язвы» желудка, подозрительной на ее злокаче­ственный генез, вероятность постановки правильного диагноза составляет 70%, при биопсии в 8 точках эта вероятность повышается до 95 – 99%.

До сих пор остаётся не до конца решенным вопрос: «Сколько брать биоптатов?» Многочисленные практические рекомендации для эндоскопистов, преимущественно зарубежные, приводят достаточно вариабельные цифры. Причём, до последнего времени, большинство авторов придерживалось точ­ки зрения о необходимости множественной биопсии. Понятно, что большемe количеству биоптатов соответствует более достоверная информация о сути патологического процесса, но если брать условия наших клиник, где наблю­дается существенный дефицит, как патологоанатомов, так и лаборантов-гистологов, чья работа нормирована, то патологоанатомические отделения физически не смогут своевременно исследовать большой объём материала. Кроме того, современные эндоскопические методики с использованием аппаратуры экспертного класса позволяют выполнить прицельную биопсию из локально измененных и наиболее подозрительных патологических участков слизистой оболочки, что также может сопровождаться уменьшением количе­ства биоптатов.

БИОПСИЯ, ПОНЯТИЯ, ВИДЫ БИОПСИИ

БИОПСИЯ – (biopsia, био + греч Opsis – зрительное восприятие, зре­ние) – прижизненное взятие небольшого объема ткани и его морфологиче­ское исследование, необходимое для диагностики, динамического наблюде­ния и контроля лечения.

Биопсийный материал формально подразделяется на операционный и диагностический. ОПЕРАЦИОННЫМ МАТЕРИАЛОМ считают ткани и ор­ганы, удалённые при хирургической операции. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ БИОПСИЯ проводится с целью постановки диагноза.

Биопсия в зависимости от способа её получения может быть:

а) инцизионная (син. – эксцизионная) – осуществляется путём иссечения кусочка ткани;

б) пункционная – материал получают путём пункции специальной иглой;

в) аспирационная – материал получают путём всасывания содержимого полых органов или полостей организма через иглу, катетером или другими специальными инструментами;

г) трепанобиопсия – материал получают при помощи специального ин­струмента;

д) кюретажная – материал получают с помощью выскабливания кюреткой;

е) стереотаксическая – производится путем введения микроинструментов строго в заданные структуры мозга с использованием системы стереотак­сических координат, стереотаксических приборов;

ж) тотальная – биопсия всего патологически изменённого участка, осуществляется обычно при небольших, поверхностно расположенных пато­логических очагах;

з) трансуретральная – инцизионная биопсия (например, предстательной железы, стенки мочевого пузыря), проводится с помощью специальных ин­струментов (резектоскопа, оперативного цистоскопа), вводимых в мочеиспускательный канал.

Материал, полученный путем биопсии, называют биоптатом. В зави­симости от особенностей способа получения материала биопсия может также быть:

• открытой (или операционной) – инцизионная биопсия глубоко распо­ложенных органов или тканей, при которой производится предварительное рассечение поверхностно расположенных тканей;
• прицельной – биопсия производится из измененного участка под визуальным контролем.

В зависимости от срока ответа биопсия может быть плановой (ответ даётся через 4-5 дней) и срочной (ответ даётся через 20-30 минут). Срочная биопсия обычно производится в ходе хирургической операции для решения вопроса об объёме и характере оперативного вмешательства. Из-за особенно­стей гистологической обработки материала (быстрое глубокое охлаждение) она имеет свои особенности, в связи с чем в ряде случаев характер направля­емого материала остаётся неясным и только после полной (плановой) проводки биопсийного материала выносится окончательное морфологическое заключение.

БИОПСИЯ В ЭНДОСКОПИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (ЖКТ)

В гастроинтестинальной эндоскопии различают следующие виды биопсии:

Щипцовая биопсия – наиболее распространенная манипуляция при диагностическом исследовании верхних отделов ЖКТ. Процедура включает проведение биопсийных щипцов через рабочий канал эндоскопа в просвет органа, раскрытие бранш, захват кусочка ткани и отрыв его с последующим извлечением и помещением в емкость с раствором допустимого фиксатора. При таком виде биопсии рекомендуется учитывать возможное подтекание крови, возникающее из поврежденной ткани. Поэтому, если патологический очаг большой, следует начинать выполнять биопсию из тех участков, подкравливание из которых не будет мешать последующей прицельной биопсии. Множественная биопсия повышает диагностическую ценность эндо­скопического исследования. Важны и такие аспекты, как размер биоптата, место забора, ориентация, фиксация и окрашивание препаратов. Предпочтительно использование щипцов с большими браншами.

Щеточная биопсия (браш-биопсия), чаще всего применяется при выявлении плоских образований, особенно в пищеводе. Процедура заключа­ется в продвижении катетера со щеткой внутри через канал эндоскопа в просвет органа, выдвижение щетки, выполнении нескольких царапающих дви­жений. Затем щетку вновь погружают в катетер и извлекают из аппарата. По­лученный материал наносят на чистое предметное стекло. Цитологическое исследование препаратов, получаемых при щеточной биопсии, может быть полезным дополнением к щипцовой биопсии.

«Горячая» биопсия. Выполняется при высоком риске развития кро­вотечения (например, при биопсии хорошо кровоснабжаемых аденом) и представляет собой простой по технике исполнения способ деструкции мел­ких полипоидных и плоских образований, несущий в себе возможность одновременного получения материала для проведения морфологических иссле­дований. Показания к ее самостоятельному применению должны быть огра­ничены в пользу петлевой электрорезекции. Однако она может быть исполь­зована при множественных мелких новообразованиях, невозможности про­ведения электрорезекции и как дополнение к ней для удаления мелких ново­образований и дополнительной коагуляции зоны электрорезекции.

Процедура выполняется с использованием блока для электрокоагуляции специальными щипцами, покрытыми изоляционной оболочкой. Размеры и форма чашечек щипцов разнообразны. Захваченная в них ткань отсекается краями бранш и коагулируется по поверхности, причем биоптат внутри щип­цов коагуляции не подвергается.

Аспирационная игольчатая (тонкоигольная) биопсия. Выполня­ется при необходимости получения ткани из глубоко лежащих слоев. Данный метод биопсии в большинстве случаев может быть применен только в соче­тании с конвексной эндосонографией. Процедура заключается в проведении иглы через канал эндоскопа, выведении ее в просвет органа и, погружении в патологическую ткань. В дальнейшем проводится аспирация содержимого с помощью шприца или специального устройства, извлечение иглы и перенос ее содержимого на предметное стекло и/или в фиксирующий раствор с дальнейшим цитологическим и/или гистологическим исследованием. Аспираци­онная биопсия с помощью тонкой иглы под контролем эндоскопического ультразвукового исследования позволяет выполнить биопсию из подслизи­стых образований, а также образований, располагающихся за пределами по­лых органов ЖКТ (лимфоузлы, опухоли поджелудочной железы и др.).

Петлевая биопсия. Процедура выполняется диатермической петлей, которая проводится через рабочий канал эндоскопа в просвет органа, рас­крывается, после чего происходит захват кусочка ткани и отсечение его в ре­жиме коагуляции или в смешанном режиме коагуляции и резания. С внедрением в клиническую практику петлевой биопсии появилась возможность по­лучения крупных фрагментов СО и патологических образований.

ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ЩИПЦОВОЙ БИОПСИИ ПРИ ЭНДОСКОПИИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ

При выполнении биопсии необходимо соблюдать следующие правила.

Биопсия СО предпочтительно должна выполняться одноразовыми щипцами. В некоторых странах использование многоразового инструмента не допускается.

Использование щипцов большего размера предпочтительнее из-за более высокого качества морфологического анализа, и в то же время диагно­стическая информативность этого положения не доказана.

Преимущество захвата нескольких биоптатов в одни щипцы за один раз также не установлено.

Важно, чтобы биопсия была прицельной.

Захват биопсийного материала при возможности должен осуществ­ляться при перпендикулярно ориентированных щипцах к поверхности СО. Поскольку это не всегда возможно, особенно в пищеводе, достичь лучших результатов позволяет выполнение биопсии следующим образом: фиксация биопсийных щипцов непосредственно у дистального края инструментального канала эндоскопа в сочетании с аспирацией или вспомогательной работой винтами.

Ассистирование при выполнении биопсии обязательно.

Сбор биопсийного материала в контейнер должен осуществляться с помощью специальных тонких палочек (использование игл запрещено из-за риска травматизации и заражения).

Биопсийный материал доставляется в гистологическую лабораторию в специальных контейнерах с раствором допустимого фиксатора (детальные указания в разделе «гистологическое исследование»). Контейнеры должны быть сразу подписаны (снабжены этикетками) и пронумерованы.

После выполнения исследования врач-эндоскопист заполняет направление на морфологическое исследование (порядок оформления направления на цитологическое и гистологическое исследования и требова­ния, предъявляемые к ним, описаны в соответствующих разделах).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ БИОПСИИ ПРИ ЭНДОСКОПИИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ

При определении показаний и противопоказаний для эндоскопического исследования необходимо руководствоваться следующими принципами:

А) риск развития осложнений не должен превышать диагностическую и лечебную эффективность;

Б) диагностические исследования должны иметь практическую значи­мость.

Противопоказания к эндоскопическим исследованиям делятся на абсолютные и относительные.

К абсолютным противопоказаниям для плановых эндоскопических ис­следований верхних отделов ЖКТ относятся:

• агональное состояние;
• острый период инфаркта миокарда;
• острое нарушение мозгового кровообращения (в раннем периоде);
• бессознательное состояние (за исключением состояния наркоза);
• ситуации, когда исследование невозможно из-за резко выраженных анатомических изменений зоны пищевода (резко выраженная деформация шеи, зоб, аневризма аорты, стриктуры пищевода);
• легочная и сердечная недостаточность III стадии.

К относительным противопоказаниям относятся:

• гипертоническая болезнь III стадии;
• нестабильная стенокардия;
• аневризма грудного отдела аорты;
• общее тяжелое состояние больного;
• острые воспалительные заболевания носа, носоглотки, миндалин, верхних дыхательных путей;
• психические заболевания, которые могут вызвать неадекватное по­ведение пациента во время процедуры;
• заболевания крови (гемофилия и другие состояния, сопровождающиеся нарушением свертываемости крови).

Определение показаний и противопоказаний к эндоскопическому ис­следованию, особенно экстренному, находится в прямой зависимости от опыта врача-эндоскописта, оснащенности необходимым оборудованием, возможности оказания необходимого пособия пациенту. Кроме того, абсо­лютное противопоказание для эндоскопического исследования при опреде­ленных ургентных состояниях может стать относительным. Например, если у больного острым инфарктом миокарда развилось желудочно-кишечное кро­вотечение. В подобной ситуации риск от возможного оперативного вмеша­тельства, равно как и от выжидательной тактики, несоизмеримо выше по сравнению с попыткой эндоскопической диагностики, гемостаза и коррекции медикаментозной терапии. Таким образом, абсолютным противопоказанием

для экстренного эндоскопического исследования является только агональное состояние больного.

Противопоказаниями к биопсии при проведении эндоскопии верхних отделов ЖКТ являются:

• биопсия из сосудистых поражений (варикозно-расширенные вены пищевода и желудка, сосудистые мальфармации, ангиодисплазии и геман­гиомы);
• активное кровотечение из патологического очага (но биопсия мо­жет быть выполнена на расстоянии от источника кровотечения);
• подслизистые новообразования для выполнения щипцовой биоп­сии. Так как поверхностная биопсия щипцами будет в данной ситуации не­информативна, следует выполнять биопсию именно подслизистого образова­ния. Это возможно только после предварительного рассечения СО над обра­зованием и последующим глубоким захватом ткани, что сопряжено с высо­ким риском кровотечения или даже перфорации. Предпочтительнее выпол­нять эндоскопическую эндосонографию c тонкоигольной пункцией (EUS-FNA);
• биопсия из язвы при угрозе ее перфорации;
• флегмонозные, некротические, коррозионные поражения пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

Проведение расширенной биопсии (EMR, ESD) и выполнение транс-назальных эндоскопических исследований при приобретенном или медика­ментозно индуцированном нарушении свертываемости крови требует временной отмены препаратов с учетом риска тромбоэмболических нарушений.

Следует также отметить, что для эндоскопического исследования обя­зательно наличие добровольного информированного согласия на выполнение процедуры с согласием на проведение дополнительных методов исследова­ния, в том числе биопсии. Возможны ситуации, когда больные категорически отказываются от выполнения биопсии.

Для описания более понятных визуальных изменений слизистой оболочки желудка, большой акцент здесь, хочется сделать на морфологическую структуру. Потому как, - именно изменение морфологической составляющей влечет за собой изменения микрорельефа поверхности, позволяющее судить о степени и, иногда, о стадии течения процесса. В этапе формирования предраковых изменений в каскаде Корреа: каждый из этапов каскада, возможно выявлять при помощи современных эндоскопических методов.

Рисунок 1: Каскад предраковых изменений.

Стадия и степень атрофического гастрита и кишечной метаплазии (метапластической атрофии) служат индикаторами риска развития раннего рака желудка. Для того чтобы облегчить и по возможности стандартизировать определение прогноза хронического гастрита, в первую очередь, оценку риска развития рака желудка, применяется несколько методик:

1) Прогностическая система OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment) использует визуально-аналоговую шкалу Сиднейской классификации. Для определения стадии гастрита соотносят гистологическую выраженность атрофии с ее топографией: стадия 0 означает минимальный риск канцерогенеза, а стадия IV соответственно – максимальный, в 5-6 раз превышающий показатели риска рака желудка в популяции. Аналогичная по базовым принципам система OLGIM анализирует вместо атрофии кишечную метаплазию.

Рисунок 2 Прогностическая система Operative Link for Gastritis Assessment.

2) Эндоскопическая оценка распространенности атрофии слизистой оболочки желудка по Кимура-Такемото:

Рисунок 3 Классификация Кимуры-Такемото (Kimura-Takemoto classification)

либо по модифицированной шкале EGA

Рисунок 4.EGA (Endoscopic Gastric Atrophy) — это эндоскопическая классификация атрофии слизистой оболочки желудка, разработанная на основе системы Кимуры — Такемото.

3) Эндоскопическая оценка выраженности кишечной метаплазии по шкале EGGIM

Рисунок 5 Эндоскопическая оценка выраженности кишечной метаплазии.

Текущие рекомендации российские, европейские говорят о том, что мы, конечно, движемся в сторону оптической биопсии, то есть точному определению опытным врачом тех состояний изменений при эндоскопии, yо пока биопсии избежать не можем, потому что это более точная и достоверная информация, которая связывает эндоскописта, гастроэнтеролога, терапевта и морфолога.

Японские специалисты, обладающие определенным опытом, знаниями, сертифицированные для проведения оптической биопсии, потихонечку в этом направлении движутся.

Биопсия – золотой стандарт диагностики гастрита, предраковой патологии и ранних форм рака.

Поэтому протокол, объясняет то, что необходимость биопсии, в определенных точках. Это две точки в антральном отделе желудка, две точки в теле желудка, ну и как добавочную мы можем выполнить биопсии в области угла желудка, хотя это не всегда нужно. Четыре биопсии по современным стандартам (MAPS 3, ESGE 2025, КР Гастрит и дуоденит 2024) вполне достаточны для стадирования гастрита.

Рисунок 6 Биопсия из 2 отделов желудка.

Еще очень важный момент, что доктор должен выполнить биопсию из каждого видимого патологического участка подозрительного на дисплазию и раннюю форму рака.

Список литературы:

1.     Клинические рекомендации – Гастрит и дуоденит у детей – 2024-2025-2026 (11.12.2024)

https://disuria.ru/_ld/16/1682_kr24K29kMZ.pdf

2.     Management of epithelial precancerous conditions and early neoplasia of the stomach (MAPS III): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG) and European Society of Pathology (ESP) Guideline update 2025

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40112834/

3.     Gianluca Esposito, Pedro Pimentel-Nunes, Stefano Angeletti1, Rui Castro, Diogo Libânio, Gloria Galli1, Edith Lahner1, Emilio Di Giulio1, Bruno Annibale1, Mario Dinis-Ribeiro. Endoscopic grading of gastric intestinal metaplasia (EGGIM): a multicenter validation study Endoscopy 2019; 51: 515–521

https://scispace.com/pdf/endoscopic-grading-of-gastric-intestinal-metaplasia-eggim-a-2rlza5zakr.pdf

4.     Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H., Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am. J. Surg. Pathol. 1996; 20(10): 1161 – 81. doi: 10.1097/00000478-199610000-00001.

5.     Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S., Matsumura N., Yamaguchi S., Yamakido M. et al.

6.     H. pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med. 2001; 345: 784 – 9. doi: 10.1056/NEJMoa001999.

7.     Meining A., Bayerdörffer E., Müller P. et al. Gastric carcinoma risk index in patients infected with Helicobacter pylori. Virchows Arch. 1998; 432(4): 311 – 14. doi: 10.1007/s004280050171.

8.     Miehlke S., Hackelsberger A., Meining A., Hatz R., Lehn N., Malfertheiner P. et al. Severe expression of corpus gastritis is characteristic in gastric cancer patients infected with Helicobacter pylori. Br J Cancer. 1998; 78(2): 263 – 6. doi: 10.1038/bjc.1998.475.

9.     Rugge M., Meggio A., Pennelli G., Piscioli F., Giacomelli L., De Pretis G. et al. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system. Gut. 2007; 56(5): 631-636. doi: 10.1136/gut.2006.106666.

10.  Аруин Л.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения. Архив патологии. 2009; 71(4): 11-18.

11.  Capelle L.G., de Vries A.C., Haringsma J., Borg F.T., de Vries R.A., Bruno M. et al. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis. GastrointestEndosc. 2010; 71(7): 1150-1158. doi: 10.1016/j.gie.2009.12.029.

12.  Kimura K., Takemoto T. An endoscopic recognition of the atrophic border and its significance in chronic gastritis. Endoscopy. 1969; 1(3): 87-97. doi: 10.1055/s-0028-1098086.

13.  Miwata T., Quach D.T., Hiyama T., Aoki R., Le H.M., Tran P.L. et al. Interobserver and intraobserver agreement for gastric mucosa atrophy. BMC Gastroenterol. 2015; 15: 95. doi:

14.  10.1186/s12876-015-0327-x.

15.  Song J.H., Kim S.G., Jin E.H., Lim J.H., Yang S.Y. Risk Factors for Gastric Tumorigenesis in Underlying Gastric Mucosal Atrophy. Gut Liver. 2017; 11(5): 612-619. doi: 10.5009/gnl16488.

16.  Carabotti M., Lahner E., Esposito G., Sacchi M.C., Severi C., Annibale B. Upper gastrointestinal symptoms in autoimmune gastritis: A cross-sectional study. Medicine (Baltimore). 2017; 96(1): e5784. doi: 10.1097/MD.0000000000005784.

17.  Miceli E., Lenti M.V., Padula D., Luinetti O., Vattiato C., Monti C.M. et al. Common features of patients with autoimmune atrophic gastritis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Jul; 10(7): 812 – 4. doi: 10.1016/j.cgh.2012.02.018.

18.  Tenca A., Massironi S., Pugliese D., Consonni D., Mauro A., Cavalcoli F. et al. Gastro­esophageal reflux and antisecretory drugs use among patients with chronic autoimmune atrophic gastritis: a study with pH-impedance monitoring. NeurogastroenterolMotil. 2016; 28(2): 274 – 80. doi: 10.1111/nmo.12723.

19.  Лосик Е.А., Ивашкин В.Т. Гематологические проявления аутоиммунного гастрита. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2016; 26(1): 37-43. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26=1-37-43. Losik Y.A., Ivashkin V.T. Hematological manifestations of autoimmune gastritis. Rus J Gastroenterol Hepatol Coloproctol. 2016; 26(1): 37-43. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-1-37-43

20.  Ko S.W., Kim Y.-J., Chung W.C., Lee S.J. Bismuth supplements as the first-line regimen for Helicobacter pylori eradication therapy: Systemic review and meta-analysis. Helicobacter. 2019; e12565. https://doi. org/10.1111/hel.12565

21.  Nyssen O.P., Bordin D., Tepes B., Pérez-Aisa Á ., Vaira D., Caldas M., et al. European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut. 2021; 70(1): 40-54. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321372.

22.  Yang X., Wang J.X., Han S.X., Gao C.P. High dose dual therapy versus bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication treatment: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(7): e14396. doi: 10.1097/MD.0000000000014396.

23.  Guo B., Cao N.W., Zhou H.Y., Chu X.J., Li B.Z. Efficacy and safety of bismuth-containing quadruple treatment and concomitant treatment for first-line Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis. Microb Pathog. 2021; 152: 104661. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104661.