Каковы доказательства взаимодействия между нулевыми мутациями филаггрина и воздействием окружающей среды в этиологии атопического дерматита? Систематический обзор

Атопический дерматит (АД), также известный как экзема или атопическая экзема, является сложным, многофакторным и часто изнурительным заболеванием. Распространенность АД быстро возросла, что позволяет предположить, что факторы окружающей среды могут быть ответственны за такие изменения. По оценкам, до 20% детей и 3% взрослых в странах с высоким уровнем доходов страдают от атопического дерматита. Чтобы найти способы уменьшить бремя для здоровья человека и общества, необходимо лучше понять этиологию АД.

Значительная фенотипическая гетерогенность, доказательства множественных генетических механизмов риска и неполная пенетрантность привели к сложностям в понимании генетической основы АД. На сегодняшний день идентифицирован 31 фактор риска АД. Мутации с потерей функции в гене, кодирующем филаггрин ( FLG ), являются наиболее сильными и наиболее тесно связанными генетическими вариантами АД.  

Профилаггрин — это нерастворимый белок, находящийся во внешнем эпидермисе; мономерный филаггрин выполняет несколько функций, включая агрегацию кератиновых волокон. FLG необходим для нормальной функции и формирования эпидермального барьера, способствует водоудерживающей способности кожи и балансу pH. Две наиболее распространенные мутации потери функции в FLG среди белого европейского населения - это R510X и 2282del4, которые присутствуют примерно у 9% здоровых людей в североевропейского этноса. Эти мутации тесно связаны с риском АД, особенно с ранним началом и тяжелым заболеванием. Были идентифицированы другие, менее распространенные мутации потери функции в FLG . Несмотря на возросшее понимание важности генетических факторов, рост распространенности АД был слишком значительным и быстрым, чтобы его можно было объяснить исключительно генетическими факторами. Факторы окружающей среды были приурочены к росту распространенности АД; Воздействие таких факторов в утробе или в более позднем возрасте может играть роль в этиологии АД.  

Генно -средное взаимодействие можно охарактеризовать как происходящее, когда люди с разными генотипами по-разному реагируют на воздействие окружающей среды; это взаимодействие вносит вклад во многие общие фенотипы и сложные генетические признаки. Имеются данные о том, что генно -средное взаимодействие играет роль в развитии атопических заболеваний, таких как астма, при которых генотип взаимодействует с факторами окружающей среды, включая курение матери и пылевых клещей. Недавний обзор аллергических заболеваний показал, что существует несколько исследований, посвященных изучению генно-средное взаимодействие при АД, но результаты не были обобщены (например, в систематическом обзоре). Наша цель состояла в том, чтобы провести систематический обзор фактических данных о генно-средном взаимодействии при АД, сосредоточив внимание на взаимодействии с нулевым генотипом FLG, поскольку это самый сильный и наиболее широко реплицируемый генетический фактор риска АД, а также потому, что роль филаггрина в функции кожного барьера обеспечивает априорную поддержку гипотетического эффекта генно-средного взаимодействия.

Методы

С момента создания до сентября 2018 года проводился систематический поиск в Embase, MEDLINE и BIOSIS. Поисковые запросы включали все синонимы АД и филаггрин / FLG. Были включены все генетические или эпидемиологические исследования с использованием всех статистических методов. Была завершена оценка качества с использованием критериев, модифицированных из руководства (ROBINS‐I и Human Genome Epidemiology Network) для неслучайных и генетических исследований, включая рассмотрение значимости. Неоднородность вида исследования и анализа не позволила использовать метаанализ.

Полученные результаты

Из 1817 идентифицированных работ 12 исследований соответствовали требуемым критериям включения и прошли формальное тестирование взаимодействия. В шести исследованиях были некоторые доказательства взаимодействия FLG с окружающей средой (значение P для взаимодействия ≤ 0,05), наличие кошки на раннем этапе жизни владельца , старших братьев и сестер, жесткость воды, воздействие фталата, более высокие уровни метаболитов фталата в моче (ковсе из них повышают риск АД в дополнение к нулевому генотипу FLG ) и продолжительное грудное вскармливание (что снизило риск АД в контексте нулевого генотипа FLG ). Основными ограничениями опубликованных исследований было небольшое количество людей (от 5 до 94) с АД и FLG. мутации с потерей функции и воздействие определенных факторов окружающей среды, а также различия в определениях воздействия.

Выводы

Доказательства взаимодействия FLG с окружающей средой при этиологии АД ограничены. Однако во многих исследованиях не хватало достаточно больших размеров выборки, чтобы полностью оценить эти взаимодействия. Необходимы дальнейшие исследования с более крупными выборками и четко определенной оценкой воздействия.

MAT-39625

Ссылка на статьюhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.18778