Двухфазность иммунного ответа

Наши иммунные системы защищают от SARS-CoV-2 либо путем сложной реакции на инфекцию, либо в ответ на вакцинацию. Ключевой вопрос заключается в том, как долго длится этот иммунитет? В статье в журнале Nature Тернер описывают иммунный ответ человека на инфекцию SARS-CoV-2 в течение года.

Продолжается дискуссия о том, какие аспекты иммунного ответа на SARS-CoV-2 являются отличительными признаками иммунитета (другими словами, коррелятами иммунологической защиты). Однако, вероятно, существует консенсус в отношении того, что двумя основными компонентами противовирусного ответа являются иммунные клетки, называемые цитотоксическими Т-клетками, которые могут избирательно уничтожать инфицированные клетки, и нейтрализующие антитела - тип антител, которые не позволяют вирусу инфицировать клетки и выделяются иммунными клетками, называемыми плазматическими клетками. Третьей основой эффективного иммунного ответа является выработка Т-хелперных клеток, которые специфичны для вируса и координируют иммунную реакцию. Очень важно, что эти последние клетки необходимы для формирования иммунологической памяти - в частности, для организации появления долгоживущих плазматических клеток, которые продолжают выделять противовирусные антитела даже после того, как вирус исчезнет.

Иммунологическая память - это версия немедленной иммунной реакции на конкретный вирус; скорее, это отдельный аспект иммунной системы. В фазе памяти иммунного ответа В- и Т-клетки, специфичные для вируса, находятся в состоянии покоя, но готовы начать действовать, если они снова встретят вирус или вакцину, представляющую его. Эти В- и Т-клетки памяти возникают из клеток, активированных в ходе начальной иммунной реакции. Они претерпевают изменения в своей хромосомной ДНК, называемые эпигенетическими модификациями, которые позволяют им быстро реагировать на последующие признаки инфекции и стимулировать ответные реакции, направленные на уничтожение возбудителя болезни. В-клетки играют двойную роль в иммунитете: они вырабатывают антитела, распознающие вирусные белки, и могут передавать части этих белков специфическим Т-клеткам или развиваться в плазматические клетки, выделяющие антитела в больших количествах. Около 25 лет назад стало очевидно, что плазматические клетки могут сами становиться клетками памяти и выделять антитела для длительной защиты. Плазматические клетки памяти могут сохраняться в костном мозге в течение десятилетий, если не всей жизни.
Наличие в костном мозге долгоживущих плазматических клеток памяти, выделяющих антитела, вероятно, является наилучшим предиктором длительного иммунитета. Для SARS-CoV-2 большинство исследований до сих пор анализировали острую фазу иммунного ответа, которая длится несколько месяцев после заражения, и отслеживали Т-клетки, В-клетки и секретируемые антитела. Остается неясным, образуются ли в результате такого ответа плазматические клетки с долговременной памятью, которые выделяют антитела против SARS-CoV-2.

Тернер и его коллеги взялись за выявление антителосекретирующих плазматических клеток памяти в костном мозге людей, выздоровевших от COVID-19. Плазменные клетки памяти встречаются редко, а те, которые специфичны для конкретного возбудителя болезни, очевидно, будут крайне редки. Тем не менее, Тернер и его коллеги обнаружили плазматические клетки памяти, которые выделяли антитела, специфичные для белка spike, кодируемого SARS-CoV-2, у 15 из 19 человек примерно через 7 месяцев после заражения. Примечательно, что когда авторы получили образцы ещё через 4 месяца (через 11 месяцев после заражения SARS-CoV-2), количество таких плазматических клеток оставалось стабильным у всех проанализированных людей, кроме одного. Эти плазматические клетки не пролиферировали, что классифицирует их как добросовестные плазматические клетки памяти. Их количество равнялось количеству плазматических клеток памяти, обнаруженных у людей после вакцинации против столбняка или дифтерии, которые обеспечивают длительный иммунитет к этим заболеваниям.

Когда Тернер и др. отслеживали концентрацию антител против SARS-CoV-2 в сыворотке крови людей в течение одного года, они наблюдали двухфазную картину. При остром иммунном ответе в момент первичного заражения концентрация антител была высокой. Впоследствии они снизились, как и ожидалось, поскольку большинство плазматических клеток острого иммунного ответа недолговечны. Через несколько месяцев концентрация антител выровнялась и оставалась более или менее постоянной на уровне примерно 10-20% от максимальной наблюдаемой концентрации. Это соответствует ожиданиям, что 10-20% плазматических клеток в острой иммунной реакции становятся плазматическими клетками памяти, и является четким признаком перехода от производства антител короткоживущими плазматическими клетками к производству антител плазматическими клетками памяти. Это не является неожиданным, учитывая, что иммунная память ко многим вирусам и вакцинам остается стабильной на протяжении десятилетий, если не всей жизни.

Для SARS-CoV, коронавируса, очень похожего на SARS-CoV-2, который был первоначально идентифицирован в 2003 году и вызывает тяжелый острый респираторный синдром (SARS), в 2020 году сообщалось о сохранении высоких концентраций нейтрализующих антител в сыворотке крови в течение более чем 17 лет. Эти данные позволяют предположить, что длительного иммунитета можно ожидать и в отношении SARS-CoV-2. Авторы сообщают о повторном исследовании сывороточных антител и В-клеток памяти, специфичных для SARS-CoV-2, примерно через год после заражения. Исследуемые лица ранее анализировались группой Ванга и коллег через шесть месяцев, но только сейчас, через год, стал очевиден переход от острой иммунной реакции к формированию иммунологической памяти.
Ванг и др. показали, что между 6 и 12 месяцами после заражения концентрация нейтрализующих антител остается неизменной. О том, что острая иммунная реакция продолжается и после шести месяцев, свидетельствует проведенный авторами анализ специфических для SARS-CoV-2 В-клеток памяти в крови выздоровевших людей в течение года. Эти В-клетки памяти постоянно повышают реактивность антител, специфичных к SARS-CoV-2, в результате процесса, известного как соматическая гипермутация. Авторы продемонстрировали это с помощью тестов in vitro по нейтрализации антител к широкой коллекции штаммов вариантов SARS-CoV-2.
Наконец, Ванг с коллегами показали, что иммунитет можно еще больше усилить у выздоровевших людей, если вакцинировать их через год. Это привело к образованию большего количества плазматических клеток, а также к повышению уровня антител к SARS-CoV-2, который был в 50 раз выше, чем до вакцинации. Некоторые из плазматических клеток, вероятно, будут рекрутированы и станут плазматическими клетками памяти, хотя это еще предстоит доказать формально, как и индукцию стабильной, долгосрочной памяти в результате вакцинации против SARS-CoV-2.
При оценке эффективности вакцины не следует ожидать, что высокие концентрации антител, характерные для острой иммунной реакции, будут сохраняться в фазе памяти. Это старое заблуждение, когда сторонники частых ревакцинаций утверждают, что концентрации антител во время острой иммунной реакции можно сравнить с концентрациями антител в последующем, чтобы рассчитать воображаемый "период полураспада" антитело-опосредованного иммунитета. При этом игнорируется двухфазный характер иммунного ответа.

Хорошей новостью является то, что имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что инфицирование SARS-CoV-2 вызывает длительный иммунитет у большинства людей. Это является позитивной нотой, поскольку мы ждем дальнейших данных о реакции памяти на вакцинацию.