Фармакотерапия РАС: почему все так плохо

Автор пишет, что убедительных доказательств эффективности фармакотерапии основных симптомов РАС - то есть нарушений коммуникации и стереотипного поведения - нет. Но буквально тут же начинают обсуждать препараты, которые якобы улучшают коммуникацию, уменьшают стереотипии, а в будущем, возможно, вообще будут включены в рекомендации уже для лечения «основных проявлений» аутизма. То есть автор с первой страницы не может определиться, что он вообще делает: лечит коморбидности, тяжелое проблемное поведение или все-таки пытается лечить «ядро» аутизма таблетками. А если сам автор не понимает, что он лечит, это уже плохое начало.

И эта теоретическая путаница превращается в очень опасную практическую размытость. Потому что показания к лекарствам здесь описаны слишком широко: раздражительность, агрессия, поведенческие нарушения, тревога, нарушения сна, обсессивно-компульсивное расстройство и так далее. Но при этом почти не объясняется, когда именно надо начинать медикаментозное лечение, какой тяжести должны быть симптомы, что считать достаточной неэффективностью немедикаментозных мер и как отличать тяжелое состояние от обычного поведенческого кризиса. То есть врачу оставляют очень широкое поле для произвольных назначений без каких-либо ориентиров.

Главный стыд и срам всего этого проекта: луразидон.

Авторы сами пишут, что в исследовании луразидон не был эффективнее плацебо при раздражительности у детей с РАС. И после этого рекомендуют его именно для коррекции раздражительности и агрессивности. Это нельзя объяснить неверной интерпретацией, это логический коллапс в соседних предложениях: препарат не работает по нужной мишени, поэтому мы будем назначать его по этой же мишени. Если бы мне нужно было одной цитатой показать качество всего лекарственного раздела, я бы показал именно это место. И оно тем сильнее, что авторы сами все написали за своих критиков.

Тем интереснее подумать, как это вообще появилось. Просматривая лекции Иващенко, я обнаружил в нескольких его вебинарах одинаковые слайды про луразидон (торговое наименование Латуда). Как вы можете увидеть, на них есть аж целых две «плашки» - название фармкомпании слева внизу и бренд препарата справа вверху. Это, а также то, что эти слайды одинаковы, тонко намекает нам на то, что эта часть доклада спонсорская – то есть врач показывает их в своем выступлении, а взамен получает финансовое или иное вознаграждение от фармкомпании.

И это называется конфликт интересов. Правда, в проекте клинических рекомендаций указано, что никакого конфликта интересов у авторов нет. И в таком случае это превращается в откровенную ложь и коррупцию.

Я не вижу ничего плохого в том, чтобы брать гонорар у фармкомпаний – особенно если препарат толковый, а луразидон действительно неплох для конкретных показаний (биполярное расстройство и шизофрения). Рекламировать луразидон не стыдно. Стыдно взять деньги, «пропихнуть» препарат без какой-либо логики и утаить факт вознаграждения. Раздел про конфликт интересов существует не ради красоты, в серьезных исследованиях он обычно достаточно подробно описывает всю возможную мотивацию авторов. А здесь – ничего. Только ложь и коррупция.

Следующий препарат – рисперидон. Действительно эффективный и рабочий препарат, который часто применяется для снижения агрессии при РАС. Но в проекте детям с пяти лет предлагают дозировку до 15 мг в сутки. При том, что обычный диапазон дозировок составляет 1.5-3 мг. Уже одного этого достаточно, чтобы остановить автора и спросить, что он вообще творит. Но никто его не остановил.

И дальше становится еще абсурднее. Сам же документ в приложении А3 приводит для ряда препаратов другие диапазоны дозировок. Возможно, это опечатка, и должно быть не 15 мг, а 1.5 мг, но, если автор допускает ТАКИЕ опечатки, это никак не улучшает ситуацию.

С арипипразолом отдельная прелесть.
В тексте детям предлагают стартовать с 1,25 мг, а в реальности это сразу упирается в банальный вопрос: авторы вообще понимают, как это технически должно быть реализовано? Как разделить малюсенькую таблетку на восемь (!) частей?

И вот это очень важный нюанс: рекомендации должны быть не только «теоретически красивыми», но и физически выполнимыми в обычной клинической практике. Если врач читает схему и не понимает, как дать ребенку такую дозу в реальном мире, это не клиническая рекомендация, а плод фантазии, написанный без контакта с реальностью.

То же самое потом следует в рекомендации флуоксетина, который автор предлагает начинать с 5 мг. Минимальная доступная дозировка флуоксетина в РФ – 20 мг. В капсуле. Он предлагает организовать свою мини-лабораторию, высыпать гранулы из капсул, делить их на дорожки и засыпать обратно в капсулу? Это звучит как задача для Хайзенберга, а не для мама аутичного ребенка.

Дальше — галоперидол.
Авторы сами пишут, что предпочтение следует отдавать антипсихотикам второго поколения, потому что у них лучше профиль безопасности. Абсолютно разумно. И тут же включают галоперидол.

То есть сначала они декларируют современный принцип, а потом сами же его нарушают. Более того, складывается впечатление, что побочные эффекты они пересказывают подозрительно мягко. Но даже если не уходить в разбор первоисточников, уже из самого текста видно главное: документ противоречит сам себе. Он говорит «лучше второе поколение», а потом тянет в рекомендации первое.

По самому галоперидолу говорить особо нечего – никто в цивилизованном мире не рекомендует его для детей с РАС. Слишком стар, слишком высок риск побочных эффектов без каких-либо преимуществ по сравнению с другими препаратами. А тут – вон – от двух лет, пожалуйста. Еще и дозировки до 4 мг, что очень даже весомо.

Кломипрамин – еще один позор. Авторы приводят мета-анализ, в котором пишут, что кломипрамин показан у детей с РАС от 6 лет в дозировках до 250 мг (а это очень много). Но если мы почитаем этот мета-анализ, то окажется, что там всего 3 исследования, из которых одно не про детей, а другое вообще не про кломипрамин. В самом же исследовании пишется, что мета-анализ провести не удалось, а результаты исследований не могут быть основанием для назначения кломипрамина у детей с РАС. Так еще и треть детей «выпали» из исследования, потому что не смогли принимать препарат необходимые 2 месяца.

Неужели было так сложно просто прочитать то, на что ссылаешься? Ты же доктор медицинских наук, ты всю жизнь работаешь с бумагами, с исследованиями, с литературой. Как можно проявлять такую халатность в важных вопросах, которые затрагивают сотни тысяч людей?

Оланзапин, палиперидон, амисульпирид – даже сил нет это комментировать. Исследования с выборкой 12, 11, 9 человек не могут быть основанием для назначения препаратов. Это пилотные исследования, они нужны для обоснования дальнейших испытаний, нельзя просто сказать «а, ну раз троим помогло, то давайте всем детям с РАС назначим».

Еще один очень плохой фрагмент — коррекция экстрапирамидных нарушений.
Автор прямо признает, что исследований антихолинергических препаратов у детей с аутизмом, принимающих антипсихотики, фактически нет. И после этого все равно рекомендуют тригексифенидил и бипериден. То есть логика снова одна и та же: данных нет, но практический совет мы все равно дадим. Вместо нормального раздела про профилактику, мониторинг, снижение дозы, смену антипсихотика и тактику при ЭПС врач получает простую «затычку». Это никоим образом не похоже на современный раздел про безопасность терапии. Это попытка закрыть дыру формальным советом.

Причем проблема раздела вообще шире, чем отдельные препараты. Он очень охотно перечисляет, что можно назначить, и заметно хуже объясняет, как это безопасно сопровождать. Авторы пишут, что эффективность терапии оценивается по редукции клинических проявлений, положительной динамике поведения, коммуникации, эмоционального реагирования и даже по результатам экспериментально-психологического исследования в динамике. Но при этом нет внятных критериев частичного ответа, нет правил пересмотра терапии, нет четких критериев отмены, нет нормального алгоритма действий при недостаточном эффекте, и даже оценка результата снова отчасти уезжает в их любимую патопсихологическую оптику. То есть назначать они готовы, а вести терапию как современный клиницист — уже намного хуже.

И вот здесь всплывает, пожалуй, один из самых неприятных новых моментов.

В критериях качества медицинской помощи у них прямо стоит пункт: «проведена психофармакотерапия детям с РАС при обострении психопатологической симптоматики». Это очень плохая формулировка, потому что лекарственная терапия должна быть опцией по показаниям, а не маркером того, что помощь оказана «качественно». Когда сам факт назначения психофармакотерапии «вшивается» в критерии качества, документ начинает не просто разрешать спорные назначения, а почти официально нормализует их как признак правильной помощи.

С антидепрессантами ситуация тоже очень показательная.

Сначала нам пишут, что нет убедительных доказательств улучшения стереотипного поведения на фоне антидепрессантов. А в следующем же предложении пишут, что стереотипии в рамках обсессивно-компульсивного синдрома при антидепрессантах улучшаются. То есть антидепрессанты одновременно и помогают, и не помогают при стереотипиях. А заодно авторы начинают путать стереотипии с обсессиями и компульсиями. Уж в чем-чем, а в общей психопатологии российские врачи начинают разбираться еще со школьной скамьи, поэтому очень странно видеть такие банальные логические ошибки.

Итог:

Весь раздел оставляет ощущение «и так сойдет». Назначьте что-нибудь как-нибудь для чего-нибудь, а дальше как-нибудь разберемся. Но клинические рекомендации должны быть не такими, они нужны, чтобы дать четкий план, алгоритм действий, варианты решения проблем. Тут нет ни-че-го.

Иващенко пишет, что «нужно что-то, если не сработали ни рисперидон, ни арипипразол». В тех ситуациях, когда не помогают ни они, ни поведенческая терапия, и дело только в психофармакологии, у нас есть множество опций: сертралин, флувоксамин, дулоксетин, литий, вальпроат, бензодиазепины, какой-нибудь налтрексон в конце концов. На антипсихотиках свет клином не сошелся.

Мне очень стыдно за то, что доктор медицинских наук Дмитрий Иващенко создал такое чудовище. В своей стране я ожидаю видеть качественные рекомендации для врачей, которые помогут семьям получить необходимую им помощь. А этот раздел по психофармакологии хочется упрятать куда-нибудь на дальнюю полку и никому его не показывать.