Глюкокортикостероиды
Сегодня тематика публикации достаточно актуальная - некоторые вопросы применения кортикостероидов. Глюкокортикостероиды чрезвычайно широко используются клиницистами любых специальностей.
Существуют разнообразные формы глюкокортикостероидов:
- Системные: инъекционные, таблетированные.
- Топические: ингаляционные, интраназальные, дермальные, конъюнктивальные, вагинальные и другие.
Глюкокортикостероиды представляют собой мощное противовоспалительное средство, использующееся в клинической практике с 1949 года. Чтобы составить полное представление о глюкокортикостероидах, необходимо обязательно обратиться к истории.
Глюкокортикостероиды - довольно молодые препараты, история применения которых насчитает менее восьми десятков лет. Однако началось все гораздо раньше. В 1855 году Аддисон впервые описал клиническую картину надпочечниковой недостаточности, обращая особое внимание на роль именно коркового слоя надпочечников. В следующем году Браун-Секар опытным путем установил, что при удалении надпочечников животные быстро погибают "от прогрессирующей слабости, затруднения дыхания и общего паралича". Попытки применить вытяжки из надпочечников животных вызвало у животных положительный эффект, который проявлялся повышением давления, сокращением сосудов. Однако использование вытяжки из надпочечников пока еще не имело никакой научной основы. В 1891 году болезнь, названную по автору болезнью Аддисона, пытались вылечить вытяжкой из надпочечников животных, однако особых успехов в этом достигнуто не было.
Выделить непосредственно гормоны надпочечников получилось только в 20 веке. В 1901 году был выделен первый гормон - адреналин, и после этого почти на долгие 30 лет никакого заметного прогресса не наблюдалось. В 1929 году Хенч (клиника Мэйо) наблюдал ремиссию ревматоидного артрита во время желтухи, а в 1930 году точно такой же эффект Хенч отметил у женщин с артритом во время беременности. Благодаря этим наблюдениям Хенч предположил, что во время беременности и при желтухе у человека в организме вырабатывается вещество с противовоспалительным эффектом, которое было названо "субстанция Х". Впоследствии было доказано, что "субстанция Х" накапливается в организме во время желтухи, так как пораженная печень не способна вывести ее из организма.
После 1930 года было изолировано 6 адренокортикотропных веществ (они получили имена А, В, C, D, E, F). В 1948 году Кендалл и Саретт выделили из желчи 17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон, который получил название "субстанция Е". Именно эта субстанция обладала наибольшей активностью. В настоящее время "субстанция Е" известна как кортизон. Определенным стимулом для создания глюкокортикостероидов явилась Вторая Мировая война, когда возникли опасения, что летчики Люфтваффе могут подниматься на большую высоту, чем американские летчики, если перед взлетом ввести им адренокортикальные экстракты.
Ключевым моментом явился сентябрь 1948 года (послевоенное время, человека из Сомертона еще не нашли, еще не произошло сильнейшее землетрясение в Ашхабаде), когда кортизон был впервые применен для лечения 29-летней пациентки с тяжелой формой ревматоидного артрита. Введение 100 мг кортизона внутримышечно в течение 3 суток привело к выраженному улучшению состояния. За открытие биологического эффекта глюкокортикостероидов группа исследователей во главе с Хенчем и Кендаллом была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Терапия глюкокортикостероидами бывает:
Заместительная терапия используется тогда, когда надпочечники не вырабатывают глюкокортикостероиды в достаточном количестве. В организм постоянно вводят физиологические дозы глюкокортикостероидов, а при стрессовых ситуациях (травмы, операции, болезни) дозу необходимо увеличить в 3 - 5 раз. При хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикостероиды используют пожизненно.
Супрессивная терапия используется при врожденной дисфункции коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Глюкокортикостероиды используют в супрафизиологической дозе, благодаря чему подавляется секреция АКТГ гипофизом, а это в свою очередь сопровождается снижением повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Большую часть дозы глюкокортикостероидов необходимо назначать на ночь, чтобы предотвратить пик выброса АКТГ по принципу отрицательной обратной связи.
Фармакодинамическая терапия используется чаще всего - это стандартные ситуации, когда глюкокортикостероиды назначают для лечения воспалительных и аллергических болезней. Фармакодинамическая терапия бывает интенсивной (при острых жизнеугрожающих состояниях вводится большая доза глюкокортикостероидов внутривенно до 5 мг/кг/сут, сразу после купирования острого состояния глюкокортикостероиды отменяют единовременно), лимитирующей (такой субвариант используется при подострых и хронических болезнях типа СКВ, ССД, БА тяжелого течения, гемолитической анемии, острого лейкоза; при этом длительность лечения составляет несколько месяцев, а доза глюкокортикостероидов превышает физиологическую потребность в них, то есть составляет 2 - 5 мг/кг/сут), и долговременной (для лечения хронических заболеваний глюкокортикостероиды назначают обычно внутрь в виде таблеток).
Чтобы уменьшить отрицательное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, существует несколько разновидностей терапии: альтернирующая (однократно утром каждые 48 часов), интермиттирующая (короткие курсы 3 - 4 дня, затем перерыв 4 дня, далее цикл повторяется) и пульс-терапия (быстрое внутривенное введение 1000 мг глюкокортикостероидов или больше - для неотложной терапии, причем используется метилпреднизолон, поскольку он лучше проникает в воспаленные ткани и реже вызывает сайд-эффекты, которых у глюкокортикостероидов немало).
Если глюкокортикостероиды используются для лечения системных воспалительных заболеваний (чаще всего так делают в ревматологии), следует соблюдать фазовость терапии. Всего выделяют 5 фаз терапии: индукция (используют глюкокортикостероиды короткого действия - преднизолон или метилпреднизолон из расчета 1 мг/кг/сут с 8-часовым интервалом), консолидация (переход на однократный прием всей суточной дозы строго в утренние часы), снижение (постепенное уменьшение дозы в зависимости от конкретной клинической ситуации), поддержание (назначение минимально эффективной дозы), профилактика осложнений терапии (фактически начинается уже с фазы индукции).
Огромное значение имеет время назначения глюкокортикостероидов. При всех терапевтических схемах, предполагающих ежедневное применение глюкокортикостероидов, необходимо назначать препарат строго в утренние часы (между 6 - 8 часами). В том случае, если единовременный прием всей суточной дозы невозможен ввиду ее величины, необходимо 2/3 дозы принять утром, а остальную треть - максимум около полудня.
Для длительной терапии никогда не используют дексаметазон и бетаметазон, потому как именно они провоцируют самые выраженные побочные эффекты, включая угнетение лимфоидной ткани и кортикотропной функции гипофиза. Это самые мощные препараты среди глюкокортикостероидов, однако использовать их можно только для краткосрочной терапии.
Глюкокортикостероиды являются эффективными терапевтическим средством в самых различных клинических ситуациях. Но при всем этом необходимо всегда помнить о побочных эффектах, которые развиваются вследствие использования глюкокортикостероидов. Самым ярким примером такого побочного эффекта является симптомокомплекс Иценко - Кушинга, связанный с задержкой натрия и воды в организме, потерей калия, повышением артериального давления, что проявляется выраженными отеками. Внешность пациента приобретает характерный кушингоидный габитус.
Использование глюкокортикостероидов сопровождается развитием гипергликемии вплоть до сахарного диабета (так называемый стероидный диабет), нарушением регенерации тканей (это проявляется образованием трофических язв), негативным влиянием на слизистую оболочку гастроинтестинального тракта (гастродуоденальные язвы, которые могут длительное время не регенерировать).
Среди других сайд-эффектов следует отметить геморрагический панкреатит, иммунодефицитные состояния (склонность к частым ОРВИ), гиперкоагуляцию с риском тромбоэмболических осложнений, появление угревой сыпи (стероидный дерматит), ожирение, менструальную дисфункцию.
Глюкокортикостероиды изменяют картину крови, поэтому все изменения в гемограмме у пациентов, получающих терапию глюкокортикостероидами, необходимо рассматривать именно в этом контексте. Чаще всего отмечаются лимфопения, моноцитопения, эозинопения, снижение количества базофилов, нейтрофильный лейкоцитоз, эритроцитоз.
При длительном применении глюкокортикостероидов в дозе свыше 7.5 мг/сут (в эквиваленте по преднизолону) может развиться стероидзависимый остеопороз длинных трубчатых костей вследствие усиленного выведения кальция (поэтому необходимо назначать препараты кальция и витамин D). Самым грозным осложнением является асептический некроз костей, поэтому пациенты и врачи должны обращать внимание на любые болевые ощущения в области крупных суставов.
Длительное использование глюкокортикостероидов сопровождается развитием атрофии коры надпочечников, вследствие чего подавляется биосинтез гормонов. Чтобы этого избежать, совместно с глюкокортикостероидами необходимо использовать кортикотропин.
Следует также отметить, что существует ряд пациентов, которые даже в экстренных ситуациях категорично отказываются от спасительных инъекций глюкокортикостероидов. Подобное глупое поведение обусловлено медицинской безграмотностью. Однократная инъекция глюкокортикостероидов и даже пульс-терапия не способны вызвать те побочные эффекты, которые были описаны выше.
Использование глюкокортикостероидов в клинической практике - очень обширная тема. Следующая публикация будет посвящена использованию глюкокортикостероидов в качестве средства для лечения дерматологических заболеваний, многие из которых имеют непосредственное отношение и к оториноларингологической практике.