Прамипексол
Сегодня поговорим про прамипексол
Прамипексол это агонист D2/3 рецепторов в мозге, вокруг которого ходит много мифов, которые строятся относительно его механизма действия. Как же звучит красиво, да? Агонист дофаминовых рецепторов... Что ожидают пользователи? Антиангедонический, антиапатический эффект, возможно даже полноценную пруху, но в этой статье я расскажу почему, мягко говоря, не все так радужно, ну что, поехали?
Начать стоит с того, что он в первую очередь СУПЕРАГОНИСТ D2S рецепторов и частичный агонист D2L с внутренней силой около 60% хотя по новым данным с википедии 99 процентов на D2l, так еще и полный агонист, что очень сомнительно ,будем опираться на старые данные, почему мне кажется что это сомнительные данные и тем более не имеющие клинической значимости для вас дофаминодефицитных? Я и мои знакомые пили 3-4мг перорально, ничего дофаминового никто из нас не ощутил, так что можете не ждать от этого эффекта
О чем все вышеописанное нам говорит?
Давайте начнем с того, что за D2S рецепторы. D2S рецепторы это пресинаптические ауторецепторы дофамина, которые регистрируют и регулируют синаптический обьем выброшенного ранее дофамина, что делает прамипексол? Вместо дофамина с дикой силой активирует эти рецепторы, чем полностью убирает 1) высвобождение дофамина и 2) его синтез [1] [ и еще статья, про снижение синтеза] 3) активность дофаминовых нейронов. [2].Стоит добавить что точно таким же образом каппа опиоидные агонисты, например динорфин/сальвинорин А вызывает дисфорию усиление транспорта дофамина и снижение его высвобождения, приводящее к снижению передачи сигналов дофамина, могут способствовать дисфорическому и продепрессивному эффекту SalA и других агонистов KOR.[11] , мне захотелось показать вам уровни дофамина при приеме прамипексола и сальвинорина А, хотя я не советую вам воспринимать это серьезно ибо это не совсем научно, и я никого не хочу дезинформировать, но посмотреть интересно
здесь мы можем видеть что максимальная доза сальвинорина взыывает 40%ное снижение дофамина
Как вы можете видеть, активность нейронов снижается очень таки дозозависимо, разница дозировок между нулевой активностью и начальной в 4-6 раз (можете 3 мг поделить на 6 например, а начальной дозировкой по идее считается 0.325мг)
Ну а в свою очередь антагонист ауторецепторов значительно увеличивает синтез дофамина и активность дофаминовых нейронов а также высвобождение [3].
И это ещё не все, мы же помним что он еще и довольно мощный агонист D3 рецепторов? И это тоже делает свой вклад, уровни транспортера дофамина увеличиваются под воздействием агонизма D3 рецепторов прамипексолом в 1.5-2.3 раза [4], но в хроническом порядке транспортер фосфорилируется и убиквитинируется, простым языком обратный захват дофамина снижается
Скажем так, D3 рецептор довольно "злой" в отношении дофамина, это один из главных рецепторов обратной связи, тоесть при активации снижает дофамин почти на уровне D2s. Стоит учесть что в отличие от D2 рецепторов, D3 расположено именно в вентральной части баз ганглий, а значит он не влияет на моторную систему, а только на ваше настроение и поведение. Я считаю важным упомянуть, что в отличие от остальных дофаминовых рецепторов, D3 рецептор ТЕРЯЕТ плотность если удалить дофаминовые нейроны. Например, это исследование говорит о том, что дофаминовая стимуляция увеличивается через 2 дня после удаления дофаминовых нейронов под воздействием амфетамина, не смотря на неизменную плотность D2 рецептора, которая на самом деле связана с уменьшением плотности D3 а значит и снижения торможения нейротрансмиссии дофамина [11]. ИВ этой статье ученые предположили что D3 антагонизм будет обладать прокогнитивными и антиангедоническими свойствами [13] наоборот было показано что агонисты D3 рецептора, например прамипексол, увеличивают плотность D3 рецептора, а из за агонизма D3 рецепторов могут развиваться симптомы дофаминовой дисрегуляции, например патологический шоппинг, игры азартные, воровство, и так далее, [7] они могут НЕ проходить в течение месяцев после отмены препарата соответственно по причине того что рецепторы D3 увеличивают свою плотность надолго. И в свою очередь антагонисты D3 рецептора в исследованиях могут снижать тягу к кокаину [9] в никотину [10] ну и так далее.
Окей, а что насчет агонизма постсинаптических D2 рецепторов? Он частичный агонист с макс внутренней силой 70%, с научной точки зрения это значительно, но с точки зрения людей кто испытывал препарат на себе, никакого удовольствия препарат в основном не дает.
Что можно вывести из всего этого? прамипексол это усилитель обратного захвата дофамина, ингибитор синтеза и высвобождения дофамина, и это не нивелируется постсинаптическим агонизмом D2L, прамипексол на ваше настроение повлияет идентично нейролептику, хотя психозы и голоса не задавит уж извините, тут все же придется ебашить галоперидол...
Какие эффекты дает прамипексол? Прамипексол дает полную ангедонию, дикую аверсивность, непробиваемую бессонницу, потливость, тошноту, некоторым повышает агрессивность, почти всем дает полную апатию, и это далеко не все, это одни из тех эффектов которые замечают почти все кто его пьют.
Зачем же его пьют? А все дело в гомеостазе. такой жёсткий агонизм рецепторов обратной связи не проходит бесследно, все вышеописанные негативные эффекты проходят в течении ~14 дней, [3] [5] ,снижается плотность D2s рецепторов, НО, что приятно, не D2l, отрицательная регуляция ослабевает -> активность нейронов увеличивается -> апатия и ангедония пропадают
Также, из за повышения уровня дофамина, активируются серотониновые нейроны, тоническая активация дофаминовых нейронов и серотониновых рецепторов становится значительно сильнее, в том числе в пфк [5], что позитивно может складываться на когнтивиных функциях
Еще один позитивный механизм, это то, что долгосрочный агонизм D3 рецепторов приводит к фосфорилированию транспортера дофамина, а значит и к снижению обратного захвата дофамина [6]
Еще из плюсов я бы отметил тот факт, что восстановление ауторецепторов происходит дольше, чем их даунрегуляция, а также мое личное наблюдение, у людей кто его пил, подьем на отмене длится всегда дольше чем время приема, а также из моих наблюдений я добавлю что чем человеку ХУЖЕ на приеме, тем ему будет лучше на отмене, и наоборот, когда человеку с прамипексола хорошо во время приеме, не исключено что на отмене его могут мучать симптомы отмены, есть еще пара интересных кейсов, например пара человек кого я знаю не ощущали никакого вообще эффекта ни с 3 ни с 6 мг, также есть люди кто пил долго, им было плохо, но на отмене состояние вернулось в полную норму, тоесть без подьемов, тоже интересный кейс, прамипексол очень может отличаться по эффектам от человека к человеку.
Что НЕ СТОИТ делать при приеме прамипексола? Из за описанного механизма с D3 агонизмом и увеличения DAT в 2 раза, ни в коем случае нельзя мешать его с релизерами дофамина, так как релизеры дофамина действуют засчет активации PKC и инверсирования транспортера, тоесть транспортер начинает высасывать дофамин из синапса, а не наоборот, а чем больше транспортера, тем больше дофамина будет высвобождено
Повышенная гиперактивность и вознаграждение, вызванные амфетамином, у мышей с повышенной экспрессией транспортера дофамина [8]
Но фанатам психоза зайдет))
Также многие статьи говорят о снижении уровня пролактина в ноль (прамик = каберголин х10), повышении гормона роста и тестостерона, но это никак не относится к нашей статье
Из собственных наблюдений ещё могу отметить, что людям с "нарушенной" дофаминовой системой, например шизофреникам, прамипексол нравится намного чаще и даже не приходится ждать недель, в первые 1-2 дня появляются эффекты, но людям с шизофренией пить прамипексол нежелательно
Прамипексол довольно интересный препарат, но, к сожалению, из за описаных выше негативных эффектах происходящих в острую фазу приема вещества у меня возникло дикое отвращение к тому, чтоб вспоминать себя под воздействием этого вещества, ты просто буквально часами смотришь в потолок и проклинаешь этот препарат и просто мечтаешь чтоб эффект кончился, так тут еще и уснуть невозможно) но, если вы готовы это все вытерпеть... Скорее всего на отмене препарата вы кайфанете, да что уж там, даже после единоразового приема МНОЮ 3мг препарата (вы так не делайте) даже на следущий день уже был эффект, так что эффективность препарата скорее всего будет увеличиваться экспоненциально а не просто дозозависимо, но это все индивидуально
Подумайте нужны ли вам эти риски и пытки со столь сильными побочными эффектами которые могут менять вашу личность малообратимо прежде чем его принимать.