Хлорид рубидия. "Антилитий"?

Введение

В 1861 году немецкие учёные Роберт Бунзен и Густав Кирхгоф, изучая с помощью спектрального анализа природные алюмосиликаты, обнаружили в них новый элемент, впоследствии названный рубидием по цвету наиболее сильных линий спектра. Название, которое происходит от латинского слова rubidus, что означает «насыщенно красный». Рубидий является одним из элементов первой подгруппы щелочных металлов, наряду с литием, натрием, калием, цезием и францием. В далеком 1888 году, наш ученый Боткин, студент Павлова, исследовал рубидий в кардиологии, сифилисе и эпилепсии, но не в контексте психических заболеваний. Было замечено что рубидий заменяет собой ионы калия внутри клеток, и способствует брадикардии и гипертензии. Но, что интересно, помимо влияния на пульс и давление, также было замечено, что ментальное состояние пациентов с приемом рубидия в дозировках 1.6-3 грамма в сутки становилось намного лучше, они чувствовали себя счастливее. На этом исследования рубидия затухли. Благодаря его проэйфорическому амфетаминоподобному действию на людях, а также обезьянах которые становились активнее и агрессивнее, исследования были восстановлены в 1960х годах, большинство исследований было проведено HL Meltzer а также RR Fieve. Именно эти ребята открыли его антидепрессивную роль и провели довольно много исследований рубидия, в целом без них вряд ли я бы смог написать эту статью. Было замечено, что рубидий хорошо переносится(по крайней мере лучше чем ТЦА), имеет эффективность сравнимой или даже лучше чем у трициклических антидепрессантов, таких как имипрамин, хлоримипрамин, амитриптилин. Улучшения наблюдались в дозировках 180-1080 мг в сутки, частота ремиссий достигала 70%. Причем скорость наступления эффекта варьировалась от 7 до 10-15 дней, а максимальный эффект был отмечен к 40 дню, что быстрее чем у классических антидепрессантов.

Биологическая роль рубидия, фармакокинетика.

В организме человека содержится около 120-140 граммов калия, или же ~3200 mEq, а также 0.36г рубидия, или же 4.2 mEq. И калий и рубидий выводятся почками, причем калий выводится со скоростью 60 mEq в сутки, или же около 3000мг. Т1/2 для калия составляет 30-40 дней, в то время как для рубидия 40-50 дней (доверительный интервал 32-70 дней, но чаще всего именно 50)

С пищей в человека в день поступает примерно 4мг рубидия исходя из нескольких исследований, ну и конечно должно поступать 3г калия воизбежание электролитного дефицита, что может сказываться как на ССС, так и на мышечной силе, с дефицитом калия судороги мышц очень частая проблема.Было показано что рубидий увеличивает вывод калия с мочой. Литий же наоборот усиливает вывод самого рубидия. Биологическая роль рубидия в человеке на данный момент неизвестна, его дефициты не вызывают серьезных проблем, хотя приводят к увеличению уровня калия.

После приема рубидия, максимальный уровень в плазме достигается в течении 60-90 минут, всасывание в клетки происходит в течении 2-3 дней. В некоторых исследованиях было отмечено что необходимо достичь 0.2-0.3 mEq/l для достижения терапевтического эффекта, хотя не везде была отмечена зависимость уровень:сила эффекта.

Токсичность рубидия

Как я понимаю токсичность рубидия именно та тема которая волнует всех больше всего, давайте же начнем с нее. Как известно, рубидий заменяет собой ионы калия в клетках, что может опосредовать его токсичность. Было замечено, что замена более 30% вызывает токсичность, а замена более 50% вызывает смерть у МЫШЕЙ. А почему не у людей? А дело в том, что, не смотря на то, что рубидий принимало более пяти тысяч человек, не было зафиксировано ниодного смертельного исхода, а также никаких тяжелых или необратимых последствий. Рубидий ни в одном исследовании не повлиял на функцию почек или печени, как и других органов. Процент замещения считается миллиэквимолярно, т.е мы должны разделить уровень рубидия в организме в mEq на уровень калия в mEq (3200 mEq). Ни разу не было зафиксировано замещения более 12%, а ведь это 50г хлорида рубидия (400 mEq). возможно придется выпить около 200 граммов хлорида рубидия за раз что бы умереть. Подведя итоги можно сказать что рубидий очень малотоксичное вещество, вряд ли кто либо из вас собирался его пить в дозировках 25-50г , как это было в исследованиях (например 1080мг на протяжении 56 дней или же 8 недель). Ах да, некоторые могут опасаться радиоактивности рубидия, 18мг рубидия эквивалентен одному банану по радиоактивности (banan equivalence dose = BED).

Фармакологическое действие

Самое сладенькое это конечно же его фармакологическое действие. Во многом системы задействованные рубидием являются аналогичными литию НО рубидий действует в них ровно наоборот. По сути своей рубидий является антилитием, что вы можете наблюдать на картинке

Итак давайте по подробнее

В моноаминовой системе рубидий НЕ влияет на серотонин, гистамин, ацетилхолин, гамк. Основное действие рубидия заключается в усилении синтеза и высвобождения норадреналина (что является противоположным действию лития, который усиливает обратный захват норадреналина). Предполалагется влияние рубидия на оборот дофамина, в частности усиливается активность дофамин чувствительной аденилатциклазы которая выделяется при активации D1 подобных рецепторов, а также увеличению концентрации метаболитов дофамина в моче. Но также было замечено что рубидий не оказывал заметного влияния на уровни пролактина ни у одного из субьектов, что может ставить под сомнение что дофаминовая система является целью рубидия. Закономерно рубидий увеличивает и норадреналин-чувствительную аденилатциклазу в ответ на активацию рецепторов, хотя на тонический уровень аденилатциклаз он никак не влияет, в отличие от лития, который тонически снижает дофаминовой, норадреналиновой аденилатциклаз. Кстати стоит добавить что литий также снижает еще и аденилатциклазу которая высвобождается при активации ТТГ рецепторов, за счет чего литий может вызывать гипотиреоз, хотя и обратимый. Но да ладно, вернемся к рубидию. Рубидий никак не влияет на активность ферментативных систем МАО и КОМТ, но он усиливает активность TH, что как показано увеличивает синтез катехоламинов. На табличке мы можем видеть что рубидий направляет метаболизм катехоламинов в сторону О-метилирования, тоесть с помощью КОМТ, в отличие от лития который направляет метаболизм в сторону деаминирования, тоесть разрушения моноаминоксидазой (МАО), что это означает? Это нам показывает тот факт, что рубидий повышает норадреналин, который в избытке начинает метаболизироваться КОМТ в норметанефрин, в то время как литий снижает дофамин и норадреналин и снижает предпочтительность КОМТ, в целом нам это вообще ничего не дает, в плане мы можем понять эффект но никак использовать это не можем.

В системе инозитола было показано, что уровни фосфоинозитола снижены у людей в депрессии, и повышены у людей в гипо/мании. Также было замечено что уровни фосфоинозитола повышаются в ответ на ТМС, тоесть транскраниальную магнитную стимуляцию. В соответствии с этими данными была предложена антидепрессивная роль инозитола. Исследования показали что инозитол повышает плотность альфа1 рецепторов (главные во влиянии норадреналина на настроение), дофаминовых D1 а также серотониновых 5-HT2a/c рецепторов. Стоит указать что в цикле превращений инозитола в другие формы инозитола, этих самых форм довольно много, поэтому вместо них я буду использовать слово инозитол или фосфоинозитол. Инозитол также увеличивает высвобождение кальция, что увеличивает активность нейронов. Также было показано что инозитол повышает активность протеинкиназы с (PKC), а также активность фермента тирозин гидроксилазы (TH). Последние два пункта свидетельствуют о том, что инозитол может способствовать 1) высвобождению норадреналина и дофамина, и 2) увеличение синтеза дофамина и соответственно норадреналина. На систему инозитола как ни странно влияет рубидий (и литий). Было высказано предположение что литий ингибируя некоторые ферменты нарушает синтез инозитола, тем самым его истощает и ослабляет эти эффекты которые могут способствовать мании. Уже угадали что делает рубидий? В экспериментах было показано что рубидий в терапевтических дозировках (а именно по уровню в плазме) увеличивает оборот инозитола, превращение его в другие формы инозитола и как следствие увеличение всех эффектов инозитола описанных выше.

Побочные эффекты

Побочные эффекты рубидия конечно немаловажным будет упомянуть. В исследованиях было замечено что частота побочных эффектов у рубидия ниже чем у трициклических антидепрессантов. Самыми частыми из них являлись тошнота/рвота. диарея(поносопердин), сухость во рту, бессонница. Также нередиким событием была брадикардия. Возбуждение, инверсия в манию, головные боли также сопровождались приемом рубидия.

Зачем его пить?

Зачем его пить? было показано что рубидий может помочь при эндогенных, апатических и анергических депрессиях, которые насколько мне известно самые трудноизлечимые и рецидивирующие. Было показано что рубидий ОСЛАБЛЯЕТ колебания настроения в маниях и гипоманиях делая его стабильно хорошим, также рубидий удлиняет мании и укорачивает депрессии, делает их менее тяжелыми. В целом рубидий интересный препарат, думаю исследовать его перестали как раз из за его "антилитических" свойств, никому не нужно это, кроме конечно самих пациентов.